Precedenti gravidanze e malattie genetiche Corso sul Counseling Preconcezionale Pacchetto formativo completo Diapositive rivedute e corrette il 15 Settembre 2010 International Centre on Birth Defects www.icbd.org 1

Precedenti gravidanze Corso sul Counseling Preconcezionale Pacchetto formativo completo Raccomandazione Valutare la storia riproduttiva della donna Se la donna ha avuto 3 o più aborti spontanei, oppure un parto prematuro, un neonato con restrizione della crescita fetale, un nato morto, o un parto cesareo: prendere adeguati provvedimenti per identificare la possibile causa e individuare l’eventuale trattamento fornire indicazioni sul rischio di ricorrenza dell’evento Perché Alcune cause di precedenti esiti avversi della riproduzione possono essere affrontate con adeguati trattamenti, cambiamenti dello stile di vita o suggerire la necessità di una consulenza genetica International Centre on Birth Defects www.icbd.org 2

Malattie genetiche Raccomandazione Corso sul Counseling Preconcezionale Pacchetto formativo completo Raccomandazione Identificare attraverso l’anamnesi personale e familiare i fattori di rischio per malattie genetiche Raccomandare una consulenza con uno specialista in genetica medica, se necessario o in caso di dubbio Prescrivere lo screening per emoglobinopatie in presenza di indici anormali all’emocromo Informare anticipatamente la coppia sugli screening prenatali per la sindrome di Down e per le malformazioni Informare sullo screening per la fibrosi cistica Commento Si consiglia di visitare questo sito, ove si trovano varie risorse http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/medicine/genecounseling.shtml Riferimenti bibliografici João Monteiro de Pina-Neto Genetic Counseling J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Suppl):S20-26. Disponibile su richiesta Barlow-Stewart K, Gaff C, Emery J, Metcalfe SA. Family genetics. Aust Fam Physician. 2007 Oct;36(10):802-5.Review. Free full text Rich EC, Burke W, Heaton CJ, Haga S, Pinsky L, Short MP, Acheson L. Reconsidering the family history in primary care. J Gen Intern Med. 2004 Mar;19(3):273-80. Review. Free full text Dolan SM, Moore C. Linking family history in obstetric and pediatric care: assessing risk for genetic disease and birth defects. Pediatrics. 2007 Sep;120 Suppl 2:S66-70. Review. Free full text Trotter TL, Martin HM. Family history in pediatric primary care. Pediatrics. 2007 Sep;120 Suppl 2:S60-5. Review. Free full text Aggiornamento: 6 Dicembre 2009 International Centre on Birth Defects www.icbd.org 3 3

Malattie genetiche Perché Corso sul Counseling Preconcezionale Pacchetto formativo completo Perché Alcuni accertamenti, guidati dall’anamnesi familiare, possono definire la probabilità di una malattia genetica nella futura prole in modo accurato e consentire ai futuri genitori se risultano positivi, di affrontare con maggiore consapevolezza una gravidanza se risultano negativi, di essere tranquillizzati su paure inesistenti La coppia informata correttamente prima della gravidanza sulle moderne tecniche di screening e di diagnosi prenatale può prendere decisioni sul proprio futuro riproduttivo in maggiore autonomia, maggiore responsabilità e minore ansietà. International Centre on Birth Defects www.icbd.org 4 4

Come sospettare nella coppia un rischio più elevato di avere un bambino con una malattia genetica Domande mirate sull’anamnesi personale, riproduttiva e familiare (albero genealogico) permettono di identificare situazioni di rischio Uno o entrambi i partner Presenta una malattia genetica clinicamente evidente, diagnosticata o no Presenta un’alterazione a specifici esami di laboratorio La futura madre ha un’età riproduttiva avanzata Commento In questa diapositiva vengono elencate le tre strategie principali per sospettare che una coppia possa avere un rischio più elevato di quello della popolazione in generale di avere un figlio con una qualche malattia genetica. Nelle prossime diapositive verranno sviluppate e chiarite queste tre strategie. 5

Valutazione dell’anamnesi personale e familiare Anamnesi personale di entrambi i partner, tra cui: Segnali di malattie genetiche o congenite nell’anamnesi personale Gruppo etnico di appartenenza dei futuri genitori Consanguineità tra i futuri genitori Due o più aborti precedenti o sterilità non spiegata Presenza o sospetto di malattia genetica nelle precedenti gravidanze Anamnesi familiare, di entrambi i partner: Presenza o sospetto di malattia genetica nei familiari Commento La valutazione del rischio di malattie genetiche inizia classicamente con la raccolta dell’anamnesi personale dei futuri genitori. E’ infatti utile chiedere se in uno o ambedue i genitori è mai stata diagnosticata nel passato una malattia genetica o un difetto congenito. Quindi è necessario indagare sul gruppo etnico di appartenenza di ambedue i futuri genitori (Dove siete nati ? Dove sono nati i vostri genitori ? ) e se sono consanguinei (Esiste tra di voi un legame di parentela, anche alla lontana ?). Tali domande sono particolarmente importanti nella popolazione degli immigrati. Infine si indagherà sulle precedenti gravidanze della coppia (comprese quelle eventualmente verificatesi con altri partners), in particolare valutando il numero di aborti spontanei precedenti (se 2 o più è utile una formale consulenza con il genetista medico) e gli anni di sterilità della coppia (se più di due è è utile una formale consulenza con il genetista medico). E’ ovviamente molto importante indagare su precedenti gravidanze esitate in IVG dopo diagnosi prenatale e sui figli avuti, anche quelli eventualmente deceduti. Ogni sospetto di malattia genetica o congenita va approfondito con gli specialisti più adatti. Infine, è indispensabile completare questa prima fase anamnestica, con l’anamnesi familiare e possibilmente con la costruzione di un albero genealogico formale. Nella prossima diapositiva viene approfondito il tema della valutazione anamnestica delle precedenti gravidanze e dei familiari. Vedi ACOG e Family genetics Faustina : oltre agli aborti è importante segnalare anche sterilità oltre 5 anni di n.d.d. Aggiornamento: 6 Dicembre 2009 6

Quando sospettare una condizione genetica o a componente genetica in precedenti gravidanze o in famiglia Presenza nella donna o suo partner, loro familiari stretti, precedenti gravidanze di : Malattie diagnosticate o sospettate di origine genetica (es.: talassemia, emofilia, fibrosi cistica, distrofia muscolare, malattie metaboliche) Malformazioni, dismorfismi, statura molto bassa Ritardo mentale Cecità o sordità da causa sconosciuta Nati morti o deceduti nei primi mesi/anni di vita da causa sconosciuta Aborto ricorrente (entrambi i componenti della coppia) Malattie progressive e invalidanti, con senza ricoveri prolungati Commento Queste categorie di eventi sono quelle generali che fanno sospettare una condizione genetica o congenita nelle precedenti gravidanze o nei familiari. E’ tuttavia opportuno formulare anche domande più specifiche come : ci sono stati casi di sindrome di Down nella sua famiglia ? Oppure di malformazioni congenite ? Nessuno dei suoi familiari soffre di una malattia muscolare ? Talora, domande ancor più generiche possono portare alla identificazione del problema. Ad esempio: qualcuno dei familiari più stretti è mai stato ricoverato in ospedale più volte o ha bisogno di una terapia o di una riabilitazione continuativa nel tempo ? Qui di seguito vengono indicate le condizioni, in modo più dettagliato che vanno indagate nelle precedenti gravidanze e nei familiari Malformazioni (labbro leporino, difetti cardiaci, spina bifida, piedi torti, idrocefalia ecc)Ritardo mentale (disabilità ) Sordità o cecità alla nascita o progressive Macchie cutanee scure o chiare Bassa statura evidente o sproporzioni scheletriche Beta talassemia (anemia mediterranea) Fibrosi cistica Distrofia muscolare Malattie neurologiche progressive Decessi in epoca infantile Aborti multipli o morte fetale durante la gravidanza Tumori ricorrenti (soprattutto mammella e ovaio, tiroide, intestino) Persone ricoverate in istituto Aggiornamento: 6 Dicembre 2009 7

Gruppo etnico e malattie genetiche Malattia Frequenza portatori Ebrei Ashkenazi (Europa centro-nord) Tay-Sachs 1 su 25 Disautonomia familiare 1 su 30 Malattia di Canavan 1 su 40 Anemia di Fanconi 1 su 100 Gaucher, Nieman-Pick tipo A; Bloom; Mucolipidosi Nord Europa Emocromatosi 1 su 8 Medio oriente, africani, sud-est asiatico Deficit di G6PD 1 su 4-20 Africani Anemia falciforme 1 su 20 Medio oriente, area mediterranea, indiani, africani, sud-est asiatico, Beta-talassemia 1 su 5-12 Cinesi, pachistani, maori e altri gruppi come la beta-talassemia Alfa-talassemia Commento In questa diapositiva vi sono esempi di malattie genetiche più frequenti in alcuni gruppi etnici. Affrontare nella pratica questo problema non è facile, è necessario uno stretto contatto con il proprio centro di genetica medica di riferimento. Aggiornamento: 6 Dicembre 2009 8

Valutazione dei futuri genitori Esame clinico ed anamnesi personale Identifica eventuali patologie in atto o pregresse (es.: malformazioni, NF1, patologie sensoriali) Esami tradizionali di laboratorio Emocromo e analisi Hb Gruppo sanguigno Altro, ma non raccomandato di routine Analisi del DNA Identificano specifiche anomalie geniche, nessuna raccomandata di routine, solo sulla base dell’anamnesi personale e familiare (dell’albero genealogico) Commento Il secondo passo è valutare i futuri genitori dapprima attraverso un esame clinico completo. Uno dei due genitori infatti può essere affetto da una malattia a trasmissione autosomica dominante senza esserne a conoscenza (ad esempio la neurofibromatosi tipo 1, o una displasia scheletrica), oppure aver presentato nell’infanzia una malformazione che è stata trattata e che, come condizione multifattoriale, comporta un rischio aumentato per i propri figli. Nell’ambito di questo corso non si pretende che ogni medico sia in grado di identificare una malattia genetica misconosciuta, o saper fornire indicazioni sul rischio di ricorrenza nei figli di una malformazione, piuttosto si desidera che ogni medico sappia correttamente interpretare segni di allarme e riferire allo specialista d’organo opportuno (es.: dermatologo, ortopedico, oculista) o al medico genetista. L’altro cardine della valutazione dei futuri genitori è rappresentato dall’esecuzione di alcuni esami in tutte le coppie, a prescindere da eventuali segnali raccolti nell’esame obiettivo o nell’anamnesi personale o familiare. Si tratta fondamentalmente dell’esecuzione dell’emocromo ed eventualmente dell’analisi dell’Hb per individuare lo stato di portatore (eterozigote) della beta-talassemia. Data la diffusione di questa popolazione in Italia, e le migrazioni delle popolazioni italiane a maggior rischio, questo esame deve essere eseguito a tutti i futuri genitori. Altrettanto vale per il gruppo sanguigno e il fattore Rh per le problematiche inerenti la malattia emolitica del neonato da isoimmunizzazione Rh. In linea teorica si potrebbe ipotizzare anche il dosaggio della CPK per identificare donne portatrici del gene della distrofia muscolare di Duchenne, l’analisi molecolare del gene FMR1 per l’identificazione di donne “premutate” che possono trasmettere il ritardo mentale associato a X fragile oppure l’esame cromosomico per identificare traslocazioni bilanciate. Nessuno di questi ipotetici esami è tuttavia raccomandato. Altrettanto vale, al momento attuale delle nostre conoscenze, l’analisi del DNA per individuare eventuali mutazioni del gene della fibrosi cistica. Al momento attuale è raccomandata, infatti, solo sulla base di segnali precisi nell’anamnesi personale o familiare. Aggiornamento: 6 Dicembre 2009 9

Età riproduttiva materna avanzata L’età riproduttiva avanzata è un fattore di rischio dimostrato vari esiti avversi della riproduzione (es.: infertilità, aborti spontanei, patologie della gravidanza) e per le aneuploidie cromosomiche (più note e temute), in particolare per : trisomia 21 (sindrome di Down), trisomia 13 (sindrome di Patau), trisomia 18 (sindrome di Edwards) 47,XXY (sindrome di Klinefelter) Rendersi conto del “rischio età materna” che non riguarda solo il problema delle anomalie cromosomiche) può aiutare la donna a non procrastinare troppo la realizzazione del suo progetto riproduttivo Commento Riferimenti bibliografici Hook EB. Rates of chromosome abnormalities at different maternal ages. Obstet Gynecol. 1981 Sep;58(3):282-5. Hook EB, Kim DS. Prevalence of XYY and XXY karyotypes in 337 non retarded young offenders. N Engl J Med. 1970 Aug 20;283(8):410-1. 10

Età materna e anomalie cromosomiche < 30 anni 1 su 500 2.0 2.6 53.7 15.8 40 anni 45 anni 1 su 380 30 anni 5.6 35 anni 1 su 180 1 su 63 1 su 19 Trisomia 13, trisomia 18, trisomia 21, XXY, XXX ed altre anomalie clinicamente significative Prevalenza tra i nati per 1.000 Commento La frequenza delle aneuploidie più importanti dal punto di vista clinico varia tra 1 su 500 sotto i 30 anni a 1 su 20 circa a 45 anni. Circa 2/3 dei casi sono trisomie 21. Riferimento bibliografico Hook EB. Rates of chromosome abnormalities at different maternal ages. Obstet Gynecol 1981; 58(3):282-5 Estimates are made of the rates of all clinically significant cytogenetic abnormalities in live births by 1-year maternal age intervals ranging from 15 to 49. Down syndrome results from the most prevalent clinically significant cytogenetic abnormality, yet the rates of disorders associated with other cytogenetic abnormalities also increase with maternal age and significantly contribute to the overall rate at the older ages. The estimated rate of all clinically significant cytogenetic abnormalities rises from about 2 per 1000 (1 per 500) at the youngest maternal ages to about 2.6 per 1000 (1 per 270) at age 30, 5.6 per 1000 (1 per 80) at age 35, 15.8 per 1000 (1 per 60) at age 40, and 53.7 per 1000 (1 per 20) at age 45. 11

Informazione anticipata sugli esami di screening e diagnosi prenatale di anomalie congenite in gravidanza