Inquadramento dei farmaci per l'insufficienza cardiaca 18 aprile 2005

Inquadramento dei farmaci dell'insufficienza cardiaca Questa lezione presuppone da parte dello studente la conoscenza del quadro fisiopatologico dello scompenso cardiaco, in particolare delle conseguenze dell’attivazione dell’asse neuro-umorale sulla storia naturale della malattia. L’obiettivo è quello di spiegare e mettere a confronto le diverse possibilità d’intervento farmacologico (digitalici, diuretici, ACE-inibitori, β-bloccanti) guidando lo studente attraverso una ricognizione ragionata dei meccanismi che giustificano l’impiego dei diversi gruppi di farmaci nella malattia anche in funzione dei risultati dei trials clinici pertinenti.

DEFINIZIONE DI SCOMPENSO CARDIACO CRONICO Esistono numerose definizioni di scompenso cardiaco cronico; esse tuttavia tendono ad evidenziare aspetti specifici di questa sindrome complessa: nessuna di esse può essere, pertanto, considerata pienamente soddisfacente. A tutt’oggi, non è possibile una definizione semplice ed obiettiva di scompenso cardiaco cronico, dal momento che non esistono valori di riferimento di disfunzione cardiaca o ventricolare o modificazioni di flusso, pressioni, dimensioni o volumi che possano essere impiegati in modo attendibile per identificare pazienti con scompenso cardiaco. La diagnosi di scompenso cardiaco è basata sulla valutazione clinica che si fonda sulla storia clinica, l’esame fisico e su appropriate indagini strumentali. La commissione della Società Europea di Cardiologia ha ritenuto che le componenti essenziali dello scompenso cardiaco dovessero comprendere i seguenti caratteri: sintomi di scompenso cardiaco, soprattutto dispnea o astenia, sia a riposo che da sforzo, o edema declive ed evidenza obiettiva di disfunzione cardiaca maggiore a riposo.

Definition (1) Heart failure is a complex clinical syndrome that can result from any cardiac disorder that impairs the ability of the ventricle to eject blood. The cardinal manifestations of heart failure are dyspnea and fatigue (which may limit exercise tolerance) and fluid retention (which may lead to pulmonary and peripheral edema). Both abnormalities can impair the functional capacity and quality of life of affected individuals. In addiction, in most patients, heart failure is a progressive disorder. With time, the symptoms of the disease and their functional consequence become increasingly severe, such that patients may experience symptoms even at rest or on minimal exertion. Such progression is directly related to the inexorable deterioration of cardiac structure and function, which may occur without a new identifiable insult to the heart.

Definition Once initiated, heart failure usually advances – often silently – and leads to a recurrent need for medical care and hospitalisation, and finally, to the demise of the patient. Sudden death may interrupt the evolution and progression of heart failure at any time. Accordingly, the goals of treating heart failure are not only to improve symptoms and quality of life, but also to decrease the likelihood of disease progression and thereby decrease the risk of death and the need for hospitalisation along with its attendant costs. Early identification and appropriate treatment of patients with heart failure are critical to achieve the greatest impact on individual and public health.

EZIOLOGIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO IN EUROPA In Europa la disfunzione miocardica secondaria alla cardiopatia ischemica, generalmente conseguente a infarto miocardico acuto, è la causa più comune di scompenso cardiaco al di sotto dei 75 anni, in tal caso sono abitualmente presenti chiare anomalie della funzione sistolica. L’ipertensione arteriosa, l’ipetrofia miocardica, la perdita di miociti e la fibrosi possono costituire cause importanti di scompenso cardiaco negli anziani e più frequentemente possono manifestarsi sotto formadi disfunzione diastolica. L’eziologia dello scompenso cardiaco dipende anche da fattori etnici, socioeconomici e geografici.

Myocardial remodeling Myocardial dysfunction Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure Hemodynamic overload Secondary biologic response Myocardial remodeling Myocardial dysfunction Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling

Depressed Myocardial Performance Vicious Cycle of CHF Myocardial lesion Depressed Myocardial Performance Peripheral Resistance Vascular Compliance Wall Stress Sympathetic Drive Renin-Angiotensin-Aldosterone Arginine vasopressin A working hypothesis: congestive heart failure is characterized by a series of compensatory responses that ultimately may contribute to the pathogenesis of the syndrome by setting the stage for a vicious cycle

Contractile dysfunction Myocardial remodeling Molecular events involved in myocardial remodeling Remodeling Stimuli Hypertrophy Matrix Fetal phenotype Apoptosis Chamber dilation Contractile dysfunction Myocardial remodeling Hypertrophy and death of cardiac myocytes, re-expression of fetal gene programs, and alterations in the composition of the extracellular matrix may promote changes in wall stiffness, myocyte slippage, or both. The net result of this events, which are stimulated by mechanical strain and secondary biologic responses, is dilation of the ventricular chamber and reduced contractile function

Heart failure is accompanied by an hypertrophic response: quantitative effects on increasing efficiency and Cellular hypertrophy qualitative effects on the induction of an embryonic gene program Electrophysiological remodeling

Normal Failing current clone iNa SCN5A iCa,L DHP iCa,T a1G ito,1 Kv4.x iKs KvLQT1/minK iKr HERG iK1 Kir2.x if HAC-x CERBAI E, ZAZA A, MUGELLI A. Pharmacology of Membrane Ion Channels in Human Myocytes. In: Zipes D., Jalife J. (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. W.B. Saunders Co., 1999

Alterations in the APD and Ca2+ homeostasis in HF are interdependent Membrane currents Ca2+ homeostasis control failing V (mV) Ca2+ [nM]

1-year total and sudden mortality in patients with congestive heart failure 36.7% Sudden death Non sudden death 24.8% 11.7% 18.4% 4.1% 13% 6.4% 2.8% NYHA I 1 NYHA II 2.14 [1.33-3.44] NYHA III 3.77 [2.32-6.12] NYHA IV 5.54 [3.23-6.12] Adjusted RR 95% CI

Terminal events in hospitalized patients with CHF W. Stevenson et al., Circulation 1993

(Da Cohn J. et al. New Engl J Med 1984, 311:819 Patients with Heart Failure demonstrate an “augmented” response of plasma norepinephrine to exercise compared with normal subjects. 400 800 1200 Normal Norepinephrine (pg/ml) VO2 (ml/Kg/min) 1600 2000 2400 2800 3200 3600 4000 4400 CHF 5 10 15 20 25 30 35 40 (Da Cohn J. et al. New Engl J Med 1984, 311:819

(Da Cohn J. New Engl J Med 1984, 311:819) Sopravvivenza a distanza dei pazienti con scompenso cardiaco in base ai livelli plasmatici di noradrenalina 100 80 60 Percentuale di Sopravvivenza (%) 40 < 400 pg/ml 20 400-800 pg/ml > 800 pg/ml 10 20 30 Mesi (Da Cohn J. New Engl J Med 1984, 311:819)

Classificazione dello scompenso secondo la New York Heart Association (NYHA). Classe I Nessuna limitazione: l’attività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, ne’ palpitazioni. Classe II Lieve limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma l’attività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina. Classe III Grave limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi. Classe IV Incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi: sintomi di scompenso sono presenti anche a riposo, con aumento dei disturbi ad ogni minima attività. NB: I pazienti in classe NYHA I devono avere segni obiettivi di disfunzione cardiaca, avere nell’anamnesi sintomi di scompenso ed essere in terapia con farmaci utili per lo scompenso secondo la definizione riportata nella tabella I.

CONCLUSIONI Fare diagnosi di scompenso cardiaco resta il primo e più importante gradino nel trattamento di tale patologia. La causa dello scompenso cardiaco viene spesso definita mediante le indagini condotte per definirne la presenza. Una diagnosi adeguata deve non solo stabilirne l’esistenza e la principale causa ma deve anche individuare patologie concomitanti che possano esacerbare la condizione o complicare il suo trattamento. Una diagnosi inadeguata espone il paziente ad un trattamento inappropriato che può comprometterne la sopravvivenza; una diagnosi accurata è solitamente non costosa.

Schema decisionale. 1. Stabilire che il paziente ha uno scompenso cardiaco 2. Accertare il quadro di presentazione: edema polmonare, dispnea da sforzo e/o astenia, edema periferico 3. Determinare l’eziologia dello scompenso 4. Identificare malattie concomitanti rilevanti per lo scompenso ed il suo trattamento 5. Stabilire la gravità dei sintomi 6. Predire la prognosi 7. Anticipare le complicanze 8. Dare consigli al paziente e ai parenti 9. Scegliere il trattamento appropriato 10. Monitorare l’evoluzione e comportasi di conseguenza

LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO La terapia allo stato attuale permette nella maggior parte dei casi una riduzione, completa o parziale, dei sintomi. In aggiunta alla riduzione di morbilità, si è ottenuta una significativa diminuzione di mortalità. L’eliminazione della causa, nei casi in cui ciò è possibile, può normalizzare la disfunzione cardiaca, mentre il trapianto cardiaco costituisce un’alternativa per una ristretta minoranza di pazienti. Gli approcci terapeutici allo scompenso cardiaco sono potenzialmente multipli e includono misure generali, una terapia farmacologica, device e interventi chirurgici.

SCOPI DEL TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO Il trattamento deve proporsi i seguenti obiettivi in: Prevenire l’insorgenza dello scompenso cardiaco e la sua progressione, eliminare la causa dello scompenso cardiaco, alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita, aumentare la sopravvivenza.

Landmark clinical trials have established that appropriate pharmacologic therapy can prolong survival while reducing morbility among patients with CHF.

Enrollment of Women in Cardiovascular Clinical Trials Funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute The New England Journal of Medicine August 17, 2000 Vol. 343, No. 7 David J. Harris, Pamela S. Douglas

Percentage of Women among Enrollees in Clinical Trials: Hypertension The New England Journal of Medicine August 17, 2000 Vol. 343, No. 7

Percentage of Women among Enrollees in Clinical Trials: Coronary Artery Diseases The New England Journal of Medicine August 17, 2000 Vol. 343, No. 7

Percentage of Women among Enrollees in Clinical Trials: Heart Failure The New England Journal of Medicine August 17, 2000 Vol. 343, No. 7

Enrollement of Women and Men in all NHLBI-Funded Clinical Trials, 1965-1998 The prevalence is the estimated prevalence of the disorder among women in the general population. The New England Journal of Medicine August 17, 2000 Vol. 343, No. 7

The incidence and prevalence of congestive heart failure (CHF) escalate with age, and because most women outlive most men, the absolute number of cases is highest among older women.

The magnitude of the problem is expected to increase because more adults survive into old age as a result of reduced mortality from coronary heart disease and stroke.

The American Journal of Cardiology Special issue The American Journal of Cardiology JANUARY 21, 1999 Consensus Recommendations for the Management of Chronic Heart Failure

Despite the epidemiologic relevance of CHF among older person, there is a paucity of data to elucidate optimal therapeutic strategies for the more typical patients with CHF.

Heart failure trials have almost invariably excluded elderly patients, especially the oldest ones, and have greatly underreppresented women. American Heart Journal January 2000

Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Digoxin on Health Outcomes of Very Old Patients With Heart Failure ARCHIVES OF INTERNAL MEDICINE Vol. 160 Jan. 10, 2000 Giovanni Gambassi, MD; Kate L. Lapane, PhD; Antonio Sgadari, MD; Pierugo Carbonin, MD; Constantine Gatsonis, PhD; Lewis A. Lipsitz, MD; Vincent Mor, PhD; Roberto Bernabei, MD; for the SAGE Study Grou

Management of heart failure among very old persons in long-term care: has the voice of trials spread? American Heart Journal January 2000

Data from the Systematic Assessment of Geriatric Drug Use via Epidemiology (SAGE) database. American Heart Journal January 2000

Study population

Prevalence of specific drug use depending on presence of cardiovascular comorbidity Gambassi et al. AHJ 2000 % Congestive heart failure (CHF) was listed as the only cardiovascular condition for 32,892 pts, was listed with hypertension (HTN) for 29,900 pts, was listed with coronary artery disease (CAD) for 27,777 pts, and was listed with diabetes mellitus (DM) for 18,742 pts. ACE-I, Angiotensin-converting enzyme inhibitors; BB, -blockers; CCB, calcium-channel blockers.

Our study documented that in US nursing homes, CHF is a common clinical condition, the patients are very old, and most of the patients are women. American Heart Journal January 2000

In pharmacologic therapy, specific drugs choice is little influenced by etiology or background comorbities. Certain medications likely to impact clinical benefit appear greatly underutilized, especially ACE inibitors. American Heart Journal January 2000

Classes of drugs used to treat chronic heart failure Carbonic anhydrase inhibitors (acetazolamide) Na+/K+/2Cl – cotrasporters inhibitors (“loop” diuretics) Na+/ Cl – cotrasporters inhibitors (thiazides) Epithelial Na+ channel inhibitors (triamterene, amiloride) Type I (mineralcorticoid/glucorticoid) receptor antag. (spironolactone) Vasopressin V2 receptors antagonists Natriuretic peptides Adenosine A1 receptors antagonists Nitrovasodilators “Direct-acting” or unknown mechanism vasodilators Calcium channel blockers ATP-regulated K+ channel activators Vasodilator prostaglandins Neurohormonal inhibitors Diuretics Vasodilators

Classes of drugs used to treat chronic heart failure Digitalis derivatives -Adrenergic receptor agonists Phosphodiesterase inhibitors Phosphodiesterase inhibitors with calcium-sensitizer action Pure calcium sensitizer Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors Antiadrenergic compounds Endothelin antagonists Neutral endopeptidase inhibitors Tumor necrosis factor- (TNF- ) inhibitors Positive Inotropic Agents Signaling Molecole Inhibitors

a. Diuretici I diuretici sono essenziali nel trattamento dei sintomi quando è presente un sovraccarico di volume (congestione polmonare o edemi periferici). Gli antagonisti dell’aldosterone sono indicati nello scompenso avanzato (classe NYHA III-IV) b. Ace inibitori Gli ACE inibitori sono indicati come terapia di prima linea in tutti i pazienti con ridotta funzione sistolica del VS espressa da una ridotta frazione di eiezione (<40-45 %) con o senza sintomi, indipendentemente dalla presenza o assenza di segni di sovraccarico di volume. ARB possono essere usati nei pazienti che non tollerano gli ACE-I.

c. Glicosidi cardiaci I glicosidi cardiaci sono indicati nella fibrillazione atriale e in ogni grado di scompenso cardiaco sintomatico da disfunzione sistolica. La combinazione digossina- beta bloccante è superiore ai singoli farmaci non associati. In pazienti in ritmo sinusale, la digossina è indicata per migliorare lo stato clinico in pazienti sintomatici nonostante la terapia con ACE-I e diuretici. Quando le concentrazioni plasmatiche sono nel range di normalità, i segni e sintomi di intossicazione sono estremamente rari.

d. Beta bloccanti I betabloccanti sono indicati per il trattamento dei pazienti affetti da scompenso cardiaco sintomatico, in classe funzionale NYHA II-IV, che siano stabili in terapia con digitale, diuretici e ACE inibitori. Sono indicati nei pazienti con Infarto recente in aggiunta agli ACE-I con o senza sintomi di scompenso.

e. Vasodilatatori Non vi è un ruolo specifico per i vasodilatatori, compresi i calcioantagonisti nello scompenso, benchè possano essere utilizzati come terapia aggiuntiva per la terapia dell’angina e dell’ipertensione. Sono di utilità nel trattamento di alcune condizioni di scompenso cardiaco. Idralazina e isosorbide dinitrato costituiscono una possibile alternativa per i pazienti in cui l’ACE inibitore sia controindicato o non tollerato.

f. Antiaritmici Nei pazienti con fibrillazione atriale è fondamentale un efficace controllo della frequenza ventricolare, a questo scopo possono essere necessari più farmaci, quali digossina, amiodarone, betabloccante, o, come seconda scelta calcioantagonisti (diltiazem, verapamil). g. Anticoagulanti e antiaggreganti Aspirina Nella maggior parte dei paesi europei l’aspirina è ampiamente usata nei pazienti con malattia coronarica, causa più frequente di scompenso. Non vi sono evidenze relative ad un effetto positivo dell’aspirina sulla sopravvivenza dei pazienti con scompenso cardiaco. L’utilizzo dell’aspirina rimane quindi discrezionale. In caso di sviluppo di insufficienza renale in paziente trattato con ACE inibitore ed aspirina, quest’ultima va sospesa.

h. Farmaci da evitare o usare con cautela I seguenti farmaci dovrebbero essere usati con cautela o, se possibile evitati, quando prescritti in pazienti che assumono un concomitante trattamento per scompenso cardiaco: 1. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) Antiaritmici di classe I Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem, derivati diidropiridinici di prima generazione) Antidepressivi triciclici 5. Corticosteroidi 6. Litio (?) 7. Aspirina (vedi prec.)