U.O.C. di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione Policlinico S.Orsola-Malpighi Direttore: Antonio Santoro Azienda Ospedaliero-Universitaria Bologna - ITALY LA NEFROANGIOSCLEROSI ED I PARAMETRI VASCOLARI DOPPLER: IL PARERE DEL NEFROLOGO Rossella Gaggi 1

Theodor Fahr Wirchows Arch 1919 NEPHROSKLEROSE = RENAL HARDENING “ …..the third form of renal sclerosis is characterized clinically by hypertension and cardiac hypertrophy and anatomically by a primary sclerosis of renal vessels” Theodor Fahr Wirchows Arch 1919

IPERTENSIONE ARTERIOSA DANNO VASCOLARE RENALE NAS

“ Blood pressure and end-stage renal disease in men” Klag MJ NEJM 334:13,1996 MRFIT: 332554 maschi, età 35-57 aa Screening 1973-1975 BP misurata al momento dello screening Follow-up medio 16 aa Outcome: - morte per malattia renale (234pz) - ESRD (649 pz)

“Blood pressure predicts risk of developing end-stage renal disease in men and woman” Tozawa M. Hypertension 41:1341,2003 Okinawa 1983- 2000: follow-up di 98756 pz (46881 maschi) outcome: ESRD( 400 pz) ELEVATI VALORI PRESSORI SONO FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE DI ESRD

“Blood pressure and decline in kidney function: finding from Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) Young HJ JASN 13:2776, 2002 2181 pz(44% maschi) Arruolati nel braccio placebo dello SHEP study Criteri per arruolamento -età > 65 aa - PAS 160-219 mmHg - PAD <90 mmHg Follow-up 5 aa PAS fattore predittivo indipendente di declino della funzione renale in una popolazione anziana con ipertensione sistolica

BP target of control group Difference in renal function Role of hypertension in decline of renal function: interventional studies Study BP target Group of study BP target of control group Difference in renal function HOT study JASN 2001 DBP <80 mmHg DBP < 90 mmHg none AASK JAMA 2002 MBP<92 mmHg MBP 102 - 107 mmHg MDRD (PROTEINURIA 0.25-1 g/day) Ann Intern Med 1995 MBP 92-98 MBP 107-113

Riscontro di lesioni vascolari riconducibili a nefroangiosclerosi in soggetti normotesi - African Americans ( Tracy RE Am J Hypertens 1993) - Caucasici ( Fisher ER Nephron 1976)

NAS NAS DANNO IPERTENSIONE VASCOLARE ARTERIOSA RENALE IPERTENSIONE

HIGH MORBIDITY AND MORTALITY NAS IS ASSOCIATED WITH HIGH MORBIDITY AND MORTALITY Norway:Retrospective analysis of 102 pts all with NAS in kidney biopsies ( 13 years of follow-up) ESRD death (Vikse BE: NDT 2003)

ESRD: Incident counts & adjusted rates, by primary diagnosis 50 40 30 20 10 Diabetes Hypertension Number of patients (in thousands) Glomerulonephritis Cistic kidney 80 84 88 92 96 00 04 years USRDS 2006

13

NEPHROANGIOSCLEROSIS PUB MED LAST 10 YEARS GLOMERULONEPHRITIS 1000 PAPERS per year NEPHROANGIOSCLEROSIS 50 PAPERS per year

Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche NEFROANGIOSCLEROSI DIAGNOSI CLINICA Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche NON SPECIFICHE Pz Maschio Età >55 aa Storia di Ipertensione Presenza di IVS / FOO I°-II° Fumo Aterosclerosi polidistrettuale(specie AA) Pregressi eventi cardio-vascolari Fini cicatrici corticali renali Proteinuria < 500 mg/die Iperuricemia Dislipidemia ISTOLOGICA Lesioni tipiche ma NON PATOGNOMONICHE + Nefropatia CsA RAS FSGS Diabete Invecchiamento S.di Barterr

REGISTRO ITALIANO DELLE BIOPSIE RENALI 14607 biopsie ( anni 1996-2000) da 128 centri italiani 85% anomalie es urine 15% proteinuria nefrosica 1,8 NAS NAS -Altri Registri UK 2,5% Danimarca 2,1% Norvegia:8,7% Kidney Int 2004

QUADRO ANATOMO-PATOLOGICO Corticale con aspetto finemente granulare

LESIONI VASCOLARI Jalinosi segmentaria, specie a. afferente Iperplasia miointimale a. interlob. e a. aff. Reduplicazione lamina elastica interna Ipertrofia della media con presenza di depositi eosinofili, jalini, PAS +, che poi evolve verso la atrofia Restringimento lume arteriolare

LESIONI GLOMERULARI Glomeruli ischemici, con ispessimento e pieghettatura della parete capillare Glomeruli solidificati Glomeruli collassati Sclerosi glomerulare globale o segmentaria e focale LESIONI TUBULO-INTERSTIZIALI Fibrosi interstiziale, con cellule infiammatorie Ispessimento dellla membrana basale tubulare Atrofia tubulare

Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche NEFROANGIOSCLEROSI DIAGNOSI CLINICA Basata su un “cluster” di caratteristiche fenotipiche NON SPECIFICHE Pz Maschio Età >55 aa Storia di Ipertensione Presenza di IVS / FOO I°-II° Fumo Aterosclerosi polidistrettuale(specie AA) Pregressi eventi cardio-vascolari Fini cicatrici corticali renali Proteinuria < 500 mg/die Iperuricemia Dislipidemia ISTOLOGICA Lesioni tipiche ma NON PATOGNOMONICHE + Nefropatia CsA RAS FSGS Diabete Invecchiamento S.di Barterr

“ Primary hypertension: how does it cause renal failure. ” Zucchelli P “ Primary hypertension: how does it cause renal failure ?” Zucchelli P. NDT 9:223-5-1994 58 pz con diagnosi clinica suggestiva per NAS %

La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri “ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis” (Zarif L NDT 15: 1801, 2000) Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN - 73% afro-americani - 25% caucasici 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a 1,5 - 13%

La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri “ Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis” (Zarif L NDT 15: 1801, 2000) Rivalutati 607 pz con diagnosi di HN - 73% afro-americani - 25% caucasici 4/100 pz soddisfano criteri di Schlessinger 28/91 pz afro-americani soddisfano criteri AASK La prevalenza di HN aggiustata secondo tali criteri si riduce a 1,5 - 13%

NEFROSCLEROSI IPERTENSIVA AFRO-AMERICANI vs CAUCASICI Quadro bioptico Maggior numero di glomeruli sclerotici “solidificati” in AA Fogo A Kidney Int 63: S17, 2003 Età insorgenza Insuff. renale Più giovane in AA Lee AJKD 21:68, 1994 Malattie renali in famiglia Forte correlazione in AA Bergman AJKD 27: 341,1996 Espressività growth factor (TGF-ß, Angio II) Maggiore in AA Dustan Hypertension 26:858, 1995

Solidified glomerulosclerosis: solidification of the glomerular tuft. Obsolescent glomerulosclerosis: global Sclerosis with retraction of the tuft and with Bowman’s space occupied by collagenous material.

ESRD IN AFRO-AMERICANS vs CAUCASIAN ESRD N°x100000 (Luke RE: Am J Kidney Dis 1991; Dworkin LD: Kidney Int 1992)

NEFROSCLEROSI IN “AFRICAN-AMERICANS “ IPOTESI PATOGENETICA DI DANNO RENALE D-polimorfismo ACE Amplificazione RAS Fattori ambientali Angio II Vasocostrizione arteriola afferente Fattori genetici pro-fibrotici Ischemia glomerulo Collasso e solidificazione del glomerulo TGF-ß Angio II FIBROSI

“Nephrosclerosis : pathogenesis is not as simple as you might think”

IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

Danno ischemico IPOTESI PATOGENETICHE Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

PATOGENESI “CLASSICA” Danno tubulo-interstiziale FIBROSI INTERSTIZIALE ISCHEMIA LOCALE RICORRENTE RENAL BLOOD FLOW ATP Angio II Disequilibrio NO,ET,PG Danno tubulo-interstiziale Danno microvascolare Radicali O2 Mediatori flogosi Apoptosi Necrosi Risposta immune Alterazioni citoscheletro FIBROSI INTERSTIZIALE

Nefropatia ischemica ed ateromasia aorta addominale

NEFROPATIA ISCHEMICA NAS RCE SAR Aterosclerosi Aorta addominale Sindrome metabolica, fumo, Fattori genetici, diabete, microinfiammazione, ROS

Atherosclerotic involvment of abdominal aorta in pts with RCE Gaggi R. ASN 2004

Triggering events Spontaneous Iatrogenic Vascular and cardiac surgery Anticoagulant therapy Spontaneous Aortic angiography Cardiac catheterization Iatrogenic

Recurrent RCE

Neurological: TIA, changes in the level of consciouness X T R A N L I N V O L ME T Gastro-intestinal: bleeding, pancreatitis, angina abdominis Retina:asyntomatic emianopsia Cutaneous: livedo reticularis, blue toes ( 48%)

Aberrante autoregolazione IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

RENAL AUTOREGULATION “The noise filter…. for mantaining a relatively noising free enviroment…” RBF VFG Pgc Ppt input output BP

RENAL AR Low Component (<0,05 Hz) Myogenic Tubulo glomerular feed-back Rapid Component (0,1-0,3 Hz) Myogenic vasoconstriction

MYOGENIC TONE IS ADJUSTED TO SBP 16 14 12 10 8 MYOGENIC TONE IS ADJUSTED TO SBP Afferent Arteriolar Diameter (microns) 140 120 100 80 60 40 Systolic Renal Arterial Pressure (mmHg) Mean Diastolic (Loutzenhisher R:Circ Res.2002)

(Loutzenisher R.. Circ Res. 2002)

Angio II Stretch tension Angio II NO PG SNS Adenosine CCB DP ??? CCB NDP Angio II T-type Cav Efferent arteriola Stretch tension Angio II NO PG SNS Adenosine Afferent arteriola L-type Ca v (>>) CCB DP CCB NDP T-type Ca v

Arterial Pressure (mmHg) Current Concepts Chronic hypertensione with cronic renal disease High Intragromerular Pressure Chronic hypertension with normal renal function Low 80 120 160 Arterial Pressure (mmHg)

RENE DELL’ANZIANO JALINOSI E GLOMERULOSCLEROSI SECONDARIE A PERDITA FOCALE DI AUTOREGOLAZIONE Studio morfometrico su 8 reni di anziani normotesi: Dilatazione a. afferente Dilatazione capillari glomerulari Depositi jalini presenti nella parete delle arteriole dilatate In corrispondenza dei depositi jalini le SMC sono assottigliate ( Hill GS Kidney Int 2003)

(Valutazione su 126 campioni di arteriole-glomeruli) Arteriolar lumen diameter Mean area of individual glomerular capillaries Normal FSGS Ischemic Hill GS Kidney 2003

Meccanismi pro-trombotici IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

? ? ? ? THROMBOPHILIAS PAI-1 THROMBOSIS VASCULAR SCLEROSIS Factor V Leiden Prothrombin gene mutation Protein C Protein S Antithrombin deficiency MTHFR Gene mutation PAI-1 THROMBOPHILIAS ? ? THROMBOSIS LOW BIRTH WEIGHT ? ? VASCULAR SCLEROSIS Fogo A Kidney Int 2006

“RENAL VASCULAR SCLEROSIS IS ASSOCIATED WITH INHERITED THROMBOPHILIA” Genomic DNA extraction from frozen tissue of 84 renal biopsy % Diabetes VS Hypertension VS Smokers VS Idiopathic VS Control s ( GN) ( Goforth RL, Sethi S Kidney Int 2006)

Rischio Cardio-Vascolare espressione di PAI-1 in lesioni sclerotiche di biopsie con NAS (Marcantoni C JASN 2000) Rischio Cardio-Vascolare PAI-1 Rischio di malattia renale Inibizione lisi matrice EC Azioni Plasmino-mediate Inibizione lisi coagulo PAI-1 Promozione migrazione cellulare Azioni Plasmino-indipendenti FIBROSI

Primary effects of PAI-1 IN CKD Macrophages myofibroblasts Cell Migration TGF-β Ang II + Interstitial Fibrosis PAI -1 Macrophages + Growt factors Cytokines Endothelin-1 Metabolic factors (glucose, insulin) Environmental factors Acute phase response Oxidative stress Endotoxin Glomerulosclerosis Plasmin Fibrinolysis ECM Degradation Allison A. Eddy, J ASN, 2006

Ridotto numero di nefroni IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

Keller G et al NEJM 2003;348(2):101

THE ROLE OF FETAL PROGRAMMING” “ADULT HYPERTENSION AND KIDNEY DISEASE: THE ROLE OF FETAL PROGRAMMING” Brenner B et al; Hypertension 2006

Fattori genetici Disfunzione Endoteliale IPOTESI PATOGENETICHE Danno ischemico Aberrante autoregolazione Meccanismi pro-trombotici Ridotto numero di nefroni Fattori genetici Disfunzione Endoteliale

“ The Deletion Polymorphism of ACE is Associated with Nephroangiosclerosis” Number (%) of Individuals with DD Genotype Number (%) of Individuals with DI Genotype Number (%) of Individuals with the II Genotype Italian hypertensives (346 pts) NAS (46 pts) 110 (32%) 21 (47%) 166 (48%) 22 (49%) 67 (20%) 2 (4%) Blood pressure (mm Hg) Systolic Diastolic 154+15 82+9 152+14 84+8 153+13 80+7 Whites ( Staessen JA J Cardiovasc Risk 1997) 8958(33%) 13066(47%) 5541(20%) Mallamaci F. Zuccala’, Gaggi et al. AJH 2000

Endothelial Dysfunction Uric Acid No Levels Oxidative Stress Angio II Endothelial Dysfunction Hypertension Metabolic Syndrome Kidney Disease ADMA Altered Vascular Tone Inflammation Cell proliferation Fibrosis Microvascular disease - interstitial inflammation - glomerulosclerosis

“endothelial dysfunction and mild renal insufficiency in essential hypertension” 500 pts with essential hypertension no diabets, no ats disease Perticone F. et al Circulation 2004

THE NORMAL, COMPLIANT VESSEL THE NON-COMPLIANT VESSEL vs THE NON-COMPLIANT VESSEL Compliant Non-compliant Systole Diastole Systole Diastole Constant Stroke Volume Aorta Compliant vessel vs noncompliant vessel If you have a young individual with highly compliant vessels and have a constant stroke volume, during systole the elastic arteries, mainly in the thoracic aorta, and the branches off the thoracic aorta will expand efficiently to serve as a reservoir for most of stroke volume. Only about 40% will be lost through peripheral runoff during systole. And of course during diastole the kinetic energy built up will propel the blood forward, converting a pulsatile flow to a continuous flow at the periphery, generating a pulse pressure between 35-40 mmHg. in an older individual with stiffer blood vessels or a younger individual with premature stiffening of the arteries, the system becomes much less efficient; and a much larger percentage of stroke volume will be lost during systole. And hence when you begin diastole there is less blood in the aorta, less elastic recoil. So after reaching a higher peak systolic blood pressure you now have a rapid fall to a lower diastolic nadir, and hence a much higher pulse pressure. Pulse pressure

PULSE WAVE VELOCITY PWV essentially looks at the speed of radiation of a pulse wave that originates at the level of the aortic valve and radiates down to the bifurcation of the aorta in the iliac arteries. The typical velocity of radiation of a pulse between the aortic valve and the bifurcation is about 5 to 6 m/sec.

AORTIC STIFFNESS and MORTALITY Probability of Overall Survival Probability of Event-Free Survival 1.00 PWV < 9.4 m/s PWV < 9.4 m/s 0.75 9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s 9.4 ≤ PWV ≤ 12.0 m/s 0.50 0.25 PWV > 12.0 m/s PWV > 12.0 m/s 35 70 105 140 35 70 105 140 Duration of Follow-Up (Months) Duration of Follow-Up (Months) N = 241 Blacher J, Circulation 99 (18): 2434-2439; 1999

Arterial stiffness and GFR in Arterial Hypertension 143 pts (44,1 ± 11 yr) Mule’ G Am J Hyperten 2008

Eco-Color-Doppler arterie renali Indice di resistenza parenchimale (IR): IR= V. sistolica - V.diastolica/ V. sistolica Aumenta in presenza di vasi rigidi e di fibrosi interstiziale, poiché l’aumento delle resistenze vascolari provoca una caduta del flusso in diastole, con riduzione della V.diastolica Normale 0,5-0,6 Patologico > 0,75-0,80 Vi possono essere variazioni fisiologiche nei bambini e negli anziani

RI and PI in the interlobar arteries Ohta Y J Hyperten 2005

NAS Ipertensione Aterosclerosi Fattori genetici “renal susceptibility genes” Fattori ambientali ( fumo, intake Na ) NAS Iperuricemia Alterazioni metabolismo lipidico Invecchiamento Aterosclerosi Disfunzioni endoteliali