Metodologia della ricerca in ambito clinico Trial clinici controllati e randomizzati Professor Vincenzo Lo Cascio Ordinario di Medicina Interna nell’Università di Verona

Metodo sperimentale Ipotesi a priori Sistema oggettivo di indagine Disegno sperimentale Dimensioni delle unità sperimentali Gruppi confrontabili

La sperimentazione con l’uomo Studi preclinici: qualità farmacodinamica specifica safety farmacologica mutagenesi farmacocinetica

Disegno e conduzione di uno studio clinico RCT = Randomised Controlled Trials Dimensioni della popolazione coinvolta Stima del beneficio Popolazione avvantaggiata

Fattori condizionanti Fattori di confondimento Randomizzazione Condizioni di cecità Dimensioni dell’effetto

Mortalità di pazienti con infarto miocardico trattati e non trattati con un farmaco Si No Totale Decesso Si 44 47 91 No 36 36 72 Totale 80 83 163 Mortalità: tra chi è stato trattato con il farmaco 44/80 = 55% tra chi non è stato trattato con il farmaco 47/83 = 57%

Mortalità di donne con infarto miocardico trattate e non trattate con un farmaco Si No Totale Decesso Si 24 35 59 No 12 20 32 Totale 36 55 91 Mortalità: tra chi è stato trattato con il farmaco 24/36 = 67% tra chi non èstato trattato con il farmaco 35/55 = 64%

Mortalità di uomini con infarto miocardico trattati e non trattati con un farmaco Si No Totale Decesso Si 20 12 32 No 24 16 40 Totale 44 28 72 Mortalità: tra chi è stato trattato con il farmaco 20/44 = 45% tra chi non è stato trattato con il farmaco 12/28 = 43%

Fasi della sperimentazione farmacologica Fase I: volontario sano farmacocinetica e metabolismo tollerabilità, dose finding biodisponibilità attività farmacodinamica Fase II: sperimentazione clinica controllata studi terapeutici pilota pochi pazienti dose finding Fase III: sperimentazione clinica controllata molti pazienti conferma efficacia rapporto successo/efficacia valore terapeutico reazioni avverse, interazioni rapporto ottimale dose/effetto Fase IV: studi post-marketing reazioni avverse rare efficacia nel tempo

Struttura di uno studio clinico Modelli sperimentali: non controllati controllati non randomizzati controlli paralleli controlli storici controlli da banche dati Trials clinici controllati e randomizzati (RCT) Meta analisi

Sperimentazioni controllate e randomizzate Ipotesi di lavoro Campionamento Controllo Comparabilità Randomizzazione Cecità Disegno sperimentale Meta analisi

Rapporto tra l’efficacia dei trattamenti medico e chirurgico nella stenosi bilaterale della carotide a) mortalità nei pazienti disponibili per il follow-up trattamento medico trattamento chirurgico 53/72 43/79 74% 54% riduzione relativa (74% - 54%) / 74% = 27% (p = 0.02) b) mortalità di tutti i pazienti randomizzati trattamento medico trattamento chirurgico 54/73 58/94 74% 62% riduzione relativa (74% - 62%) / 74% = 16% (p = 0.09)

Test di significatività Modello statistico Test di significatività Inferenza statistica multipla Stima della dimensione dell’effetto livello di evidenza limiti fiduciari Disegno dello studio più gruppi disegno fattoriale Definizione popolazione eleggibile stima dell’effetto medio effetto complessivo mancata randomizzazione

Potenza di uno studio Statistica Farmacologica Del disegno Della conduzione dello studio

Potenza statistica (probabilità che la differenza attesa possa essere scoperta ad un livello predefinito di significatività statistica ovvero capacità di produrre evidenza a supporto dell’ipotesi di interesse primario) w = 1- ß se ß è l’errore di II° tipo o falso negativo: accettare l’ipotesi nulla quando è falsa; convenzionalmente <0,2 [ α errore di I° tipo o falso positivo: rifiutare l’ipotesi nulla quando è vera ipotesi nulla: ipotesi statistica che indica che la differenza tra popolazioni è zero rispetto alla quale si può calcolare la probabilità della differenza osservata (valore di P, convenzionalmente <0,05) ] Potenza > di 0,80 influenza dimensioni del campione

Conseguenze della potenza dello studio Sugli studi contro placebo potenza adeguata Sugli studi contro trattamenti attivi basso livello di eventi nei controlli (>10 %) miglioramenti modesti (<10-15 %) Sugli studi di equivalenza tra trattamenti attivi aspetti secondari differenze clinicamente non rilevanti obiettivo primario di equivalenza e secondario di superiorità ampiezza intervallo di equivalenza dimensioni dello studio

Limiti degli studi clinici Criteri di inclusione ed esclusione Dimensioni del campione Mega -trials Cross-over Significatività dei risultati Studi clinici precedenti Durata del beneficio Errore di tipo I (Correzione di Bonferroni) Studi di equivalenza Obiettivi clinici (endpoint) Obiettivi secondari Valutazione dei sintomi Meta analisi Analisi Bayesiana Applicazioni alla pratica clinica Bias di pubblicazione

Conclusioni I Domande da porsi - numero di pazienti randomizzati è rappresentativo dell’universo dei pazienti - randomizzazione appropriata - studio in doppio cieco - gruppi di pazienti confrontabili - eventuali effetti associati alle terapie concomitanti confrontabili nei gruppi - modifiche in itinere del protocollo - analisi statistica appropriata - follow-up completo

Conclusioni II Applicabilità - obiettivi scelti importanti per il paziente - ampiezza dell’effetto del trattamento in termini assoluti - rapporto costo/beneficio discutibile - beneficio ottenuto persiste nel tempo - frequenza effetti collaterali ed eventi avversi - endpoint principali e secondari ragionevoli e clinicamente rilevanti - risultati generalizzabili e in quali condizioni