Giulia Martina Cavestro GENETICA E PANCREAS
PATOGENESI PANCREATITE CRONICA MULTIFATTORIALE
CARATTERISTICHE MALATTIE MULTIFATTORIALI La malattia può presentarsi sia sporadicamente che in aggregazione familiare Assente un modello di eredità mendeliana/legata al sesso Fattori ambientali possono aumentare o diminuire il rischio
LE MALATTIE MULTIFATTORIALI SONO CARATTERIZZATE DA INTERAZIONI GENE-GENE E GENE-AMBIENTE Fenotipo malattia
Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q35 Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite 1952 1996 1998 2000 2003 2006 2007 2008 Prima descrizione di pancreatite ereditaria Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Il gene per il recettore Ca++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia
PANCREATITE CRONICA FAMILIARE MUTAZIONI GENE TRIPSINOGENO FATTORI AMBIENTALI Epitelio Normale Pancreatite cronica Adenoma K in situ K metastatico
- - Tripsinogeno Tripsina proenzima enzima TRIPSINA TRIPSINOGENO (PRSS1) Tripsinogeno (AUTOATTIVAZIONE) - Tripsina - TRIPSINA proenzima enzima
Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q35 Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite 1952 1996 1998 2000 2003 2006 2007 2008 Prima descrizione di pancreatite ereditaria Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Il gene per il recettore Ca++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia
MUTAZIONI CFTR Secrezione di: Cloro (↓ pH) Acqua Sodio Secreto pancreatico viscoso Alterato “traffiking” vescicolare N Engl J Med 1998 339:645-652 N Engl J Med. 1998 Sep 3;339(10):653-8 Eur J Hum Genet. 2003 Jul;11(7):543-6 …
FREQUENZA MUTAZIONI CFTR POPOLAZIONE FREQUENZA CF FREQUENZA ETEROZIGOTI Caucasica 1/2,400 1/25 Africana 1/14,000 1/60 Asiatica 1/89,000 1/150
Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q35 Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite 1952 1996 1998 2000 2003 2006 2007 2008 Prima descrizione di pancreatite ereditaria Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Il gene per il recettore Ca++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia
INIBITORE DEL TRIPSINOGENO (SPINK-1) + Tripsinogeno (AUTOATTIVAZIONE) - - Tripsina - TRIPSINA Inibitore tripsinogeno proenzima enzima
Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q35 Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite 1952 1996 1998 2000 2003 2006 2007 2008 Prima descrizione di pancreatite ereditaria Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Il gene per il recettore Ca++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia
RACCOMANDAZIONI CSH LAB SULLA RICERCA SULLE MALATTIE MULTIFATTORIALI Necessari criteri clinici molto ben definiti per ridurre l’eterogeneità tra i casi Stratificare l’analisi secondo fenotipi di malattia
Bertin C. et al. Am J Gastroenterol 2011;doi: 10.1038/ajg.2011.424
GENE CARATTERISTICHE TEST DIAGNOSTICI SCREENING PRSS1 Autosomico dominante Alta penetranza SI SI/NO SPINK-1 Frequente nella popolazione generale Bassa penetranza Modificatore di malattia piuttosto che causa NO CFTR Possibilmente associata a fibrosi cistica Diversi gradi di gravità delle mutazioni Test del sudore quale primo test Solo nel contesto di fibrosi cistica
ANAMNESI GENETICA E PAZIENTE FAMILIARITA’ POSITIVA ETA’ GIOVANILE PATOLOGIE E CONDIZIONI ASSOCIATE RICORRENZA DI PANCREATITE ANAMNESI