Epilessia e Farmaci Antiepilettici Aggiornamento Marzo 2014 Prof Pierpaolo Mastroiacovo Professore di Pediatria Direttore ICBD – Alessandra Lisi International Centre on Birth Defects and Prematurity; Centro Collaborativo OMS, Roma

Raccomandazione In tutte le donne con epilessia in trattamento con farmaci anti-epilettici : segnalare la minore efficacia dei contraccettivi orali con i farmaci induttori enzimatici, e che l’etinilestradiolo riduce la concentrazione della lamotrigina e probabilmente del valproato; rivalutare periodicamente (arco di tempo congruo prima di eventuale concepimento) la necessità e l’appropriatezza del trattamento per eventualmente: sospenderlo gradualmente; instaurare una monoterapia con il farmaco più adatto, con il minor rischio di effetti indesiderati per il nascituro e al dosaggio minimo richiesto (monitoraggio ematico), evitando l’uso del valproato soprattutto a dosi superiori di 700 mcg/die; prescrivere acido folico come a tutte le donne.

Epilessia e farmaci anti-epilettici Perché I farmaci antiepilettici aumentano il rischio di malformazioni e probabilmente di altri esiti avversi della riproduzione, compresi disturbi cognitivi e del comportamento nel bambino. Le donne affette da epilessia che non prendono più farmaci antiepilettici hanno un rischio di malformazioni sovrapponibile a quello della popolazione generale

Epilessia, farmaci anti-epilettici e malformazioni Incertezze dei dati disponibili Il trattamento è dipendente dal tipo di epilessia e dalla sua gravità, es.: forme più gravi richiedono politerapie, forme più lievi monoterapia a basso dosaggio o sospensione. Raccogliere dati robusti, validi e ampi, su popolazioni definite è ostacolato dalla rarità della malattia (3-7 per mille 1) e dalla rarità delle malformazioni (2-3---5-6%). Il confronto tra nati da madri con epilessia e nati da madri senza epilessia è spesso distorto dalla maggiore attenzione di accertamento degli esiti. Cumulare dati provenienti da studi diversi e/o condotti su popolazioni diverse non è sempre opportuno per le differenze di metodologia di raccolta e analisi dei dati.

Epilessia, farmaci anti-epilettici e malformazioni Conoscenze più robuste Il rischio di malformazioni più gravi (frequenza 2-3%) è all’incirca 2-3 volte superiore a quello osservato nella popolazione generale (o controlli) 1,2,3. Le malformazioni con un rischio relativo più elevato sono: spina bifida, schisi orali, ipospadia, cardiopatie 1,2,3. Il rischio assoluto di malformazioni è maggiore per 1,2,3: politerapie ( 17%) terapie a dosaggio giornaliero più elevato (carbamazepina > 1.000 mcg; fenobarbital > 150 mcg; lamotrigina > 300 mcg) 4 valproato (5-11%), in particolare a dosaggio elevato (> 700 – 1.500 mcg), in particolare a spina bifida (RR  20, rischio assoluto 1-2 %) Il rischio di malformazioni è inferiore per 1,2,3 : monoterapie, lamotrigina5, terapie a dosaggio giornaliero più basso (monitoraggio ematico essenziale !).

Differenze di frequenza uso e differenza dei rischi North America Pregnancy Register, 2012 EURAP, 2011 Valproate N=323 9. 3 % N=1,010 9.7 % Phenobarbital N=199 5.5 % N= 217 7.3 % Topiramate N=359 4.2 % Not yet data Carbamazepine N=1,033 3.0 % N=1,402 5.6 % Phenytoin N=416 2.9 % N=103 5.8 % Levetiracetam N=450 2.4 % Not yet data Lamotrigine N=1,562 2.0 % N=1,280 * * EURAP: International 42 countries registry antiepileptic drus and pregnancy Statistical significant difference between the two registries *

Epilessia, farmaci anti-epilettici e malformazioni Dati ancora incerti Rischio relativo della carbamazepina (2 – 10 !)1 Nuovi farmaci antiepilettici: oxcarbazepina, levetiracetam, gabapentin, zonisamide, vigabatrin, topiramato2 (minimo rischio) Problemi cognitivi, molto probabili con valproato 3, 4, meno con carbamazepina1,3. Frequenza di malformazioni o disturbi cognitivi nei figli di madri con epilessia non in trattamento durante la gravidanza5, senza epilessia ma in trattamento con farmaci anti-epilettici per altri motivi (es.: emicrania, nevralgie, disturbi dell’umore) 5.

Altre informazioni I farmaci antiepilettici interferiscono con i contraccettivi ormonali, rendendoli meno efficaci1. Altri esiti avversi della riproduzione: Preeclampsia, ipertensione gravidica, emorragie. La gravidanza ha una minima influenza sulla frequenza delle crisi. Le convulsioni tonico-cloniche in gravidanza vanno evitate. Aborti spontanei (dati contrastanti). SGA e ridotta circonferenza cranica 2 . Sindrome dismorfica associata a fenitoina, valproato, e altri anti-epilettici. Rischio di epilessia nella prole, variabile, < 10% (madre affetta > padre, 2 figli affetti > 1 solo figlio affetto). Farmaci antiepilettici usati anche per disturbi bipolari, emicrania, dolore neuropatico

Domande Pierpaolo Mastroiacovo icbd@icbd.org Professore di Pediatria Direttore ICBD – Alessandra Lisi International Centre on Birth Defects and Prematurity; Centro Collaborativo OMS, Roma icbd@icbd.org