Cattedra di Gastroenterologia II università di Napoli Alcol e danno d’organo Carmela Loguercio Cattedra di Gastroenterologia II università di Napoli

Danno d’organo Nell’immaginario collettivo si ritiene che all’assunzione delle droghe siano associate solo alterazioni e danni al cervello e/o al sistema nervoso centrale. In realtà i danni derivanti dal loro uso interessano anche altri organi quali cuore e vasi, polmoni, reni, fegato, muscolatura.

Quali organi? Quale dose? Quale durata? A chi? Perché? COME? Quale bevanda? A chi? Perché? COME?

ALCOL Un problema sanitario, sociale e di salute INTOSSICAZIONE INCIDENTI e VIOLENZA PATOLOGIE “ACUTE” DISTURBI PSICOLOGICI PROBLEMI RELAZIONE ABUSO CRONICO PATOLOGIE ALCOL-CORR. PROBLEMI PSICHIATRICI DIPENDENZA PERDITA AUTONOMIA ESCLUSIONE SOCIALE L’alcol è un problema sociale oltre che sanitario. Gli effetti acuti dell’abuso alcolico (intossicazione alcolica) sono sempre più frequentemente causa immediata di mortalità prematura, invalidità permanente o di malattia cronica di lunga durata. Tali effetti hanno un costo per la società e per l’individuo molto più elevato rispetto a quello collegato all’abuso cronico e alla dipendenza e sono stati in passato spesso sottostimati. Le recenti evidenze epidemiologiche collegate all’incremento progressivo della mortalità e morbilità alcol-correlata quale ad esempio quella collegata agli incidenti stradali o agli atti di violenza individuale e collettiva conseguenti all’abuso di bevande alcoliche ha determinato hanno avviatp una profonda riflessione sulla necessità di una migliore informazione ed educazione sanitaria specifica rivolta ad incrementare la capacità critica dell’individuo nei riguardi dei consumi alcolici e della cultura del bere profondamente radicata nella nostra società. Griffith Edwards et al. Alcohol policy and the Public Good. 1995

Ospedaliera Evento acuto Approccio diagnostico Domiciliare Manifestazione cronica Follow-up

Coma in epatopatico Intossicazioni (alcol, CO) Insufficienza renale farmaci e/o droghe Squilibri elettrolitici Coma in epatopatico sepsi LOS traumi diabete Ricordare che un alito acetonemico può essere mascherato da alcol o scarsa igiene, che uno sforzo respiratorio debole o superficiale può mascherare un respiro di Kussmaul, che l’odore dell’alcol non esclude altre cause, ecc…

Giovanni Corrao - Epidemiologia delle patologie alcol correlate non drinkers occasional drinker < 1 drink / day 1 – 2 drinks / day 3 – 5 drinks / day > 5 drinks / day Klatsky et al. Alcohol and mortality. Ann Intern Med 1992; 117: 646-54 Uomini Donne ALCOL e MORTALITA’ Corso di aggiornamento in alcologia, Napoli 17 gennaio 2003

Il bere femminile, considerato fenomeno disdicevole, viene in genere confinato nella sfera privata, dove comunque sia la donna che i familiari stentano a riconoscerlo e a dichiararlo. Spesso esso viene mascherato come sindrome più “accettabile”, quale ansia o depressione, stress, fobie, vittimizzazione. A ciò concorre anche il massiccio uso di tranquillanti. (Ruggenini-Moiraghi, 1999; Becker, 2001))

Individuals born after 1951 had higher rates for alcohol dependence.Among individuals with alcohol dependence those born after 1951 had an earlier onset and longer duration of alcohol related problems. These effects were stronger for women than men. This indicates that risk for alcohol dependence is rising in younger generations, particularly for younger women. (Holdcraft LC et al., Addiction 2002).

Estradiol/Weekly drinks r= 0.31** r= 0.45* Estradiol (pm/l) Some studies showed that the premenstrual period is a risk period for associated psychiatric disorders and more severe alcohol intake.. (Limosin F., Encephale, 2001) Estradiol and alcoholic beverage consumption relationships in normal post-menopausal women USA EUROPE Estradiol/Weekly drinks r= 0.31** r= 0.45* Estradiol (pm/l) users 205+ 3.0 246+10 abstainers 110+3.0* 150+7.0* *p<0.01; ** p<0.05 (Gavaler et al., 1998)

Ruggenini-Moiraghi 1999: tipologia della donna consumatrice di bevande alcoliche Area italiana di maggior consumo: Nord-Est Consumo superiore nella donna che lavora (specie per vino e superalcolici) In maggioranza con laurea (superalcolici) o con licenza elementare (vino) Con maggiore livello nella scala sociale (superalcolici)

Studio epidemiologico italiano su 1000 donne (Baraldi F. et al Studio epidemiologico italiano su 1000 donne (Baraldi F. et al., Alcologia 2000). …Le donne abituali consumatrici di alcol sono l’espressione di un bere sintomatico spesso legato a situazioni ricreative e non di una dipendenza psicologica dall’alcol con conseguenti problemi psicologici. E’ la popolazione attiva con un lavoro, nel pieno della propria maturità, e quindi consapevole del rischio, che più di frequente si rivolge al consumo di alcol. Stato civile, tipo di lavoro, menopausa, separazioni o divorzi o convivenze conflittuali,lavoro autonomo o dipendente o scolarità non hanno significato predittivo.

EFFETTI CLINICI DELL’ALCOOL SUL SISTEMA NERVOSO I. Intossicazione da alcool: ubriachezza, coma, eccitamento (“intossicazione patologica”) “blackoutus” (amnesie) II. Sindrome da astinenza, tremori, allucinazioni, convulsioni, delirium tremens

EFFETTI CLINICI DELL’ALCOOL SUL SISTEMA NERVOSO III. Malatte nutrizionali del sistema nervoso secondario all’alcoolismo: A. Sindrome di Wernicke-Korsakoff B. Polineuropatia C. Neuropatia ottica (ambliopia “alcool-tabagica”) D. Pellagra IV. Malattie di patogenesi incerta, associate con l’alcoolismo: A. Degenerazione cerebellare B. Malattia di Marchiafava-BIgnami C. Mielinolisi pontina centrale D. Miocardiopatia e miopatia “alcoolica” E. Demenza alcoolica F. Atrofia cerebrale

EFFETTI CLINICI DELL’ALCOOL SUL SISTEMA NERVOSO V. Sindrome alcoolica fetale VI. Disturbi neurologici conseguenti a cirrosi di Laennec e shunt porto- sistemici: A. Stato stuporoso e coma epatico B. Degenerazione cronica epato cerebrale

DISTURBI CORRELATI AGLI EFFETTI DIRETTI DELL’ALCOOL SUL CERVELLO  Intossicazione alcoolica  Astinenza  Delirium da astinenza  Allucinazioni  Epilessia

DISTURBI CORRELATI AL COMPORTAMENTO ASSOCIATO ALL’ ALCOOL  Abuso  Dipendenza da alcool

DISTURBI CON EFFETTI PERSISTENTI  Demenza  Encefalopatia di Wernicke  Sindrome di Korsakoff

ALCOOLISMO CRONICO 1) Forma semplice 2) Sindromi ad evoluzione eminentemente neurologica a) Encefalomielite acuta alcoolica di Marchand b) Encefalopatia di Wernicke c) Polineurite alcoolica d) Pachimeningite emorragica interna 3) Sindromi ad evoluzione psicopatologica a) Delirium tremens b) Sindrome di Korsakoff

ALCOLISMO CRONICO 4) Quadri neurologici vari con decadimento mentale a) Forme midollari b) Forme cerebrali c) Forme extrapiramidali d) Epilessia alcoolica e) Pseudoparalisi alcoolica f) Sclerosi laminare di Morel g) Malattia di Marchiafava Bignami

Alcuni effetti fisiologici dell’alcol DIMINUZIONE DELLA CONTRATTILITÀ MIOCARDICA VASODILATAZIONE PERIFERICA CON LIEVE CALO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA AUMENTO COMPENSATORIO DELLA FREQUENZA CARDIACA E DELLA GITTATA CARDIACA

Alcol ed Emergenze La pratica di somministrare brandy o whisky a soggetti che hanno temporaneamente perso coscienza non è corretta fisiologicamente ed è addirittura dannosa.

Alcol e pressione arteriosa Anche se modeste dosi di etanolo abbassano lievemente la pressione arteriosa, il consumo di 3 o più bicchieri di vino al giorno causa un aumento della pressione arteriosa dose-dipendente.

Alcol e Ipertensione

Soluzione di circa 350 componenti VINO Soluzione di circa 350 componenti Bianco Rosso Tipologia delle uve e dei terreni, della raccolta, della lavorazione e conservazione.ecc..

Consumo di alcol (g/die) Consumo di alcol e rischio relativo di cancro ipofaringeo ed epilaringeo Consumo di alcol (g/die) N° sigarette/die 0-7 8-15 16-25 >25 0-40 1.0 4.7 13.9 4.9 41-80 3.0 14.6 19.5 18.4 81-120 5.5 27.5 48.3 37.6 >120 14.7 71.6 67.8 135.5 DVB

Consumo di alcol (g/die) Consumo di alcol e rischio relativo di cancro esofageo tra non fumatori Consumo di alcol (g/die) Sesso Maschi Femmine 0-40 1.0 41-80 3.8 5.6 >81 10.1 11.0 DVB

una lunga storia di amore-odio Alcol e fegato: una lunga storia di amore-odio

Definizione internazionale: malattia cronica di fegato in pazienti con uso abituale di grandi quantità di alcol in assenza di altri fattori eziologici

Funzioni del rischio relativo

Quanto alcol? Quale/i bevande alcoliche? Per quanto tempo? In chi?

E’ accezione comune che l’alcol ha fondamentalmente due effetti dannosi sul fegato 1- tossicità legata al suo metabolismo 2- inibizione della corretta rigenerazione A quale dosaggio?

Dose dannosa: Uomini Donne Anni 1970-80 > 100 >80 1980-90 > 80 > 60 1990-2000 > 60 > 40 Attualmente: > 40 > 20 ?

Durata del consumo alcolico e rischio di cirrosi (Corrao et al., Alcohol Alcohol 1999) Drinks/die < 20 anni >20 anni 0 1 1 <4 1.3 3.2 > 4 27.4 14.2

35 yrs for alcohol in males and 20 in females* Fibrosis progression in chronic liver diseases (Poynard et al., J Hepatol 2003) According to the duration of risk exposure, the 50% of probability for cirrhosis was: 43 yrs for HCV 35 yrs for alcohol in males and 20 in females* NB: * not evident if females started their alcohol exposure later (median=34 years); Amount of alchol considered > 50g/daily of pure ethanol

Effetto del genere sul rischio di cirrosi alcolica Drinks/die Uomini Donne 0 1 1 <4 1.1 3.3 > 4 11.4 23.6

WHO- ISBRA Study (Alcohol Clin Exp Res, 2002) …..although men drank more than women on a g/day basis, the differences were less pronounced on g/Kg/day basis, and alcohol- dependent women drank equal amounts of alcohol as alcohol-dependent men on a g/Kg/day basis.

Relative risk for developing cirrhosis in men and women Drinks/wk Men Women <1 1 1 1-7 1 1.1 8-21 2.3 5.3 22-35 10.4 10.8 >35 20.4 14.1 (Becker et al., Hepatology 2002)

* Basso rischio in individui con BMI normale * Bevitori di vino consumano meno grassi e non bevono fuori pasto * L’età di inizio di forti bevute condiziona l’insorgenza di cirrosi (maggiore se si abusa dopo i 45 anni) * Tipologia del bere: aumentato rischio per grandi quantità occasionali, ridotto per uso continuo

Prevalenza e rischio di steatosi nel Nord Italia (Ann. Int. Med., 2000) Bevitori sani Obesi Obesi bevitori 2.8 4.6 5.8

FEGATO GRASSO E’ PRESENTE OGGI IN : 20-40% della popolazione adulta 20-80% di pazienti con diabete tipo II 5-20% di pazienti con diabete di tipo I 15-20% di bambini in sovrappeso (età:10 a) Fegato grasso consegue anche ad uso di farmaci e alcol, ad esposizione a tossici ambientali, a malnutrizione marcata…..

Tipo di bevanda alcolica e cirrosi: Studio su popolazione bianca di Australia, Nuova Zelanda, Canada, Inghilterra e Stati Uniti anni 1953-93: : stretta associazione dose etanolo-cirrosi, ma solo per superalcolici e non per birra o vino (William et al., Addiction, 2000) Studio di coorte in Danimarca su oltre 30.000 individui : per un’introito da 3 a 5 drink al di’, rischio assoluto di cirrosi, tuttavia i bevitori di vino presentano un rischio significativamente piu’ basso (Becker et al., Hepatology 2002) NB: dati non confermati in altri studi (es: Pelletier et al., Alcohol Alcohol 2002)

Alimenti e danno epatico da alcol (Loguercio et al., 2000) Danno Danno Eccesso di ac. grassi polinsaturi Tioli Carenza di ac.grassi monoinsaturi Glicirrizina Carenza di Vit. E Proteine di soia Aumento di Vit. A Colina, metionina Carenza zuccheri composti Limonene

Individuals born after 1951 had higher rates for alcohol dependence.Among individuals with alcohol dependence those born after 1951 had an earlier onset and longer duration of alcohol related problems. These effects were stronger for women than men. This indicates that risk for alcohol dependence is rising in younger generations, particularly for younger women. (Holdcraft LC et al., Addiction 2002).

In adolescents, alcohol use is strictly associated to dieting and weight concerns, female sex, emotional, conduct, and hyperactivity symptoms (Nilssen O. et al., Nord J Psychiatry,2001) Unstable environmental resources are good predictors of alcohol abuse and dependence. The role of educational attainment is inconsistent (Hill EM., Addiction, 2002)

of “prevalence” in the group. A finite mixture model of growth trajectories of adolescent alcohol use:predictors and consequences Identified 5 patterns: 1-very light users 2- very light users with moderate escalation 3-infrequent users but at high level 4- idem to 3 but with a rapid escalation 5-frequent users at high level. Predicting factors for all points, but particularly For rapid escalation: emotional distress and necessity of “prevalence” in the group. (Colder CL et al., J Consult Clin Psychol, 2002)

(Bradley KA,J Gen Intern Med, 2002) During discussion about alcohol,general medicine providers asked questions and offered information, but usually did not give explicit alcohol-related advice (Bradley KA,J Gen Intern Med, 2002) Regularly asking patients about alcohol use could substantially reduce the under-recognition of alcoholism (Arndt S. et al., J Fam Pract., 2002) The Joint Commission on the Accreditation of Health Care Organization studied alcohol use among physicians and stressed the new concept of the “Distruptive Physician” (Bohigian GM et al., MoMed, 2002)

Relative risk for developing cirrhosis in men and women Drinks/wk Men Women <1 1 1 1-7 1 1.1 8-21 2.3 5.3 22-35 10.4 10.8 >35 20.4 14.1 (Becker et al., Hepatology 2002)

Gene polymorphism that influence progression of liver fibrosis in caucasian men IL10 ALD TGFBeta HCV IL1-beta ALD/PBC IL-1 receptor ALD/PBC ADH (?)* ALD ALDH(?)* ALD CYP2E1(?)* ALD TNFalfa HCV/PBC/ALD CD14 ALD CTLA4 ALD MnSOD ALD ApoE HCV *(Vidali et al., Hepatology 2003) (Bataller et al., Hepatology 2003)

In humans from caucasian population: 1- Hepatic ADH and ALDH: Men Females Class I-II ++++ ++--* Class III-IV ++++ ++++ NB: the main form of ADH in the liver is of class III (Chrostek et al., J Clin Lab Anal, 2003)

2- Gastric ADH: Men Females 20-40yrs ++++ +---* 41-60yrs +++- ++++** In men, statisically significant inverse correlation betweeen ADH and amount of alcohol for all ages; in women, only in the class of age 41-60yrs (Parlesak et al., Alcohol Alcohol 2002)

Alcol e mortalità per cirrosi: In uno studio di coorte su oltre 6000 forti bevitori (introito mediano 200 g di puro etanolo/die) l’alcol aumenta il rischio di mortalità per cirrosi di 27 volte negli uomini e 35 nelle donne. Al di sopra di 60 g/die di etanolo, il numero di drinks, la tipologia del consumo (costante/occasionale), il tipo di bevanda e il genere (M/F) non sono risultati fattori addizionali. (Jorgensen et al.,J Hepatology 2004)

Alcol e complicanze: RR O 1 <50g/die 2 <100g/die 9 >100g/die 31.2 (Corrao et al., J Hepatol 1998)

Population attributable risk for HCC in whole population HBV HCV Alcohol Diabetes US 16% 22% 32% 20% Italy 22% 36% 45% - 1- Alcohol is the most common cause of HCC in US and Italy 2-Chronic alcohol use >80 g/day for 10 yrs increases the risk for HCC 5 fold (the use <80 g/day is not significant) 3-In decompensated cirrhosis the risk doesn’t decreases with abstinence 4- Associated with HCV, the risk is double (Morgan et al., Gastroenterology 2004)

Alcol Microsomi Circolo sistemico Uso continuo Uso occasiasiononale Citoplasma CONSUMO ENERGETICO ACETALDEIDE-RADICALI Circolo sistemico

Alcol Microsomi CONSUMO ENERGETICO ACETALDEIDE-RADICALI Citoplasma Metabolismo “obbligatorio e privilegiato” Citoplasma Microsomi CONSUMO ENERGETICO ACETALDEIDE-RADICALI

FIBROSI Citoplasma Microsomi Mitocondri STEATOSI APOPTOSI-NECROSI   ALCOL EPATOCITI CELLULE DI KUPFFER CELLULE STELLATE FIBROSI Citoplasma Microsomi Mitocondri Acetaldeide Consumo energetico Radicali   Molecole di adesione TNF-alfa Il6 STEATOSI APOPTOSI-NECROSI Perossidazione lipidica Alterazione membrane Perdita glutatione Rilascio citocromo c Consumo ATP  

STEATOSI APOPTOSI-NECROSI Citoplasma Microsomi Mitocondri   Produzione di Acetaldeide Aumentato consumo energetico Aumentata produzione radicalica Citoplasma Microsomi ALCOL EPATOCITI Mitocondri Ridotta ossidazione dei lipidi con accumulo di trigliceridi Aumentato rapporto NADH/NAD Aumentata sintesi di a-glicerolo Alterato rapporto lattato/piruvato Aumentata produzione di TNF-, Il6, Il1, IL8 Produzione di molecole di adesione Alterazione membrane Perdita glutatione Rilascio citocromo c Consumo ATP Attivazione P4502E1   Aumentata produzione radicalica Perossidazione lipidica delle membrane STEATOSI APOPTOSI-NECROSI  

Produzione di collagene Neoangiogenesi STEATOEPATITE   STEATOSI APOPTOSI-NECROSI EPATOCITI Radicali liberi Endotossine ATTIVAZIONE CELLULE DI KUPFFER Molecole di adesione Citochine Radicali liberi Aumento TNF-alfa, Il6, Il1, IL8, IFN Produzione di molecole di adesione Aumento TGF1 RICHIAMO DI NEUTROFILI ATTIVAZIONE RISPOSTA IMMUNE (produzione anticorpi verso acetaldeide e P450 Cyp2E1) ATTIVAZIONE CELLULE ENDOTELIALI CELLULE STELLATE PDGF Produzione di collagene Neoangiogenesi STEATOEPATITE FIBROSI CIRROSI HCC  

Apoptosis and/or Necrosis ETHANOL P450 system Immunological response ROS Sequester and depletion of GSH Mitochondria , SOD, Depletion of ATP ROS ¯ catalase ­ Lipid accumulation Cytosol ­ Membrane permeability vit. C, ­ IFN g Activation of kupffer cells ROS NFkB ¯ IL-10 iNOS ­ TNF a ­ IL-1, IL-6, IL-8 ­ CD14 MIP , MIP1 ­ TGF-b ICAM-1 Apoptosis and/or Necrosis Immune response ­ Lymphocytes Activation of stellate cells ­ ROS Fibrosis Nneutrophyls Matrix gene expression Inflammation Angiogenesis Cirrhosis HCC VIRUSES XENOBIOTICS DIET/BMI AGE

Consumo cronico di alcol in 755 pazienti con epatite cronica da HCV (Loguercio et al., 2003)

* * * Alcohol consumption and response to IFN therapy (Loguercio et al., Alcohol Alcohol, 2000) * * *

Fattori predittivi di risposta: BMI, GT, Staging Valutazione di cofattori capaci di modificare la risposta a INF + Ribavirina in 155 pazienti con ECA C+ (Loguercio et al., 2003) Responders Non responders BMI 58% 78%* Obesità 13% 25%* Alcol 17% 33%* Alcol (g) 11 26* Fattori predittivi di risposta: BMI, GT, Staging

(Hassan et al., Hepatology 2002) Interaction of alcohol (>80g /die) with HBV/HCV and diabetes as risk factors for HCC (Hassan et al., Hepatology 2002) Interaction variables P Virus Alcohol negative negative --- positive negative 0.0001 negative positive 0.006 positive positive 0.0001 Diabetes Alcohol positive negative 0.008 negative positive 0.004 positive positive 0.001

Fattori predittivi di risposta: BMI, GT, Staging Valutazione di cofattori capaci di modificare la risposta a INF + Ribavirina in 155 pazienti con ECA C+ (Loguercio et al., 2003) Responders Non responders BMI 58% 78%* Obesità 13% 25%* Alcol 17% 33%* Alcol (g) 11 26* Fattori predittivi di risposta: BMI, GT, Staging

Figura 2: Epatociti infiltrati di grasso in seguito ad ingestione cronica di etanolo (STEATOSI)

Figura 3: Fibrosi perivenulare e steatosi Figura 3: Fibrosi perivenulare e steatosi. Tale quadro istologico ha in genere significato prognostico sfavorevole

  Figura 4: Quadro istologico di cirrosi alcolica. E’ possibile vedere la preesistente steatosi e la fibrosi marcata che altera la normale architettura degli spazi portali.

OXIDATIVE STRESS PAST METABOLIC STRESS NITROSATIVE STRESS NOW

(Bradley KA,J Gen Intern Med, 2002) During discussion about alcohol,general medicine providers asked questions and offered information, but usually did not give explicit alcohol-related advice (Bradley KA,J Gen Intern Med, 2002) Regularly asking patients about alcohol use could substantially reduce the under-recognition of alcoholism (Arndt S. et al., J Fam Pract., 2002) The Joint Commission on the Accreditation of Health Care Organization studied alcohol use among physicians and stressed the new concept of the “Distruptive Physician” (Bohigian GM et al., MoMed, 2002)

Legge quadro in materia di alcol e problemi alcol-correlati 30 marzo 2001, n.125 Finalità: Tutela il diritto delle persone, ed in particolare dei bambini e degli adolescenti, ad una vita familiare, sociale e lavorativa protetta dalle conseguenze legate all’abuso di bevande alcoliche Favorisce l’accesso delle persone che abusano di bevande alcoliche e dei loro familiari a trattamenti sanitari e assistenziali adeguati Favorisce l’informazione e l’educazione sulle conseguenze derivanti dall’abuso di bevande alcoliche Promuove la ricerca e garantisce adeguati livelli di formazione e di aggiornamento del personale che si occupa di problemi alcol-correlati Favorisce le organizzazioni del privato sociale senza scopo di lucro e le associazioni di auto mutuo aiuto finalizzate a prevenire o ridurre i problemi alcol-correlati

Piano Nazionale Alcol e Salute: Aree strategiche: 1-Informazione/educazione (mass media, mondo della scuola) 2-Bere e guida ( istituzioni locali, discoteche, ecc..) 3-Ambienti e luoghi di lavoro (imprese, sindacati, regioni, ecc..) 4-Trattamento: Formazione dei medici di base Creazioni di strutture integrate Riabilitazione 5-Produzione e distribuzione(informazione sui danni) 6- Monitoraggio del danno (Osservatorio Nazionale e Regionale, finanziamento di progetti interistituzionali, ricerca)