Epatiti croniche virali Picciotto Antonino Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche Università di Genova

Epatite cronica Entità clinico-patologica che può essere determinata da varie cause che hanno come conseguenza un danno epatico caratterizzato da necrosi epatocellulare infiammazione fibrosi variamente rappresentate

Fegato sano Epatite cronica

CAUSE DI EPATITE CRONICA AUTOIMMUNITA’ VIRUS B, C, D EPATITI CRONICHE FARMACI ALCOL EMOCROMATOSI M. di WILSON Def. α1-antitripsina Steatoepatite non alcolica

L’alfabeto delle epatiti virali Trasmissione enterale Epatite A Epatite E Trasmissione parenterale Epatite B Epatite C Epatite D L’infezione può cronicizzare e causare malattia cronica

Epatiti croniche virali meccanismo patogenetico L’infezione cronica da virus B si associa ad una risposta immunologica inefficace Nell’epatite cronica da virus B vi è - ridotta attività dei linfociti T citotossici (CTL) - un’aumentata attività delle cellule T soppressorie - diminuita espressione degli HLA di classe I sulla superficie degli epatociti Poco chiara la patogenesi dell’infezione cronica da virus C: la risposta immunologica pronta ed efficace nell’epatite acuta non è del tutto sufficiente ad eradicare l’infezione

Progressione delle epatiti virali HCV Epatite acuta 70-80% Epatite cronica Cirrosi Epatocarcinoma HBV Epatite acuta 10% Epatite cronica Cirrosi Epatocarcinoma 10-30 anni 10-30% 20-30% 5-10% 5-15%

Virus dell’epatite B HBsAg anti-HBs HBcAg anti-HBc HBeAg anti-HBe Virus a DNA, 42 nm; famiglia Hepadnaviridae, danno immunologicamente mediato HBsAg anti-HBs HBcAg anti-HBc HBeAg anti-HBe HBV-DNA 28

Epatite cronica da virus B HBsAg+ HBeAg anti-HBe Epatite cronica HBeAg+ Epatite cronica anti-HBe+ ALT “e” minus mutant “wildtype”

Portatore “inattivo” di HBV Infezione acuta da HBV Epatite cronica da HBV Portatore “inattivo” di HBV Epatite B risolta HBsAg neg anti-HBs pos anti-HBC pos anti-HBe pos HBV- DNA neg ALT normali HBsAg pos HBeAg o anti-HBe pos HBV- DNA pos o neg ALT elevate/normali HBsAg pos anti-HBe pos HBV- DNA neg ALT normali

Virus dell’epatite D (delta) antigene delta HBsAg RNA Virus a RNA, 36 nm; necessita della funzione “helper” del virus B, danno immuno-mediato 19 19 19

Decorso sierologico della coinfezione HBV-HDV Sintomi ALT elevate anti-HBs IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg anti-HDV totali 22 22 22

Decorso sierologico della superinfezione HBV-HDV Ittero Sintomi anti-HDV totali ALT HDV RNA HBsAg IgM anti-HDV 23 23 23

HCV Virus a trasmissione parenterale (apparente ed inapparente) Appartiene alla famiglia dei Flavivirus Diametro di circa 50-60 nm., mantello lipidico, genoma a singola elica RNA positivo Eterogeneità genomica come conseguenza delle mutazioni accumulate durante la replicazione virale

Epatite cronica da virus C anti-HCV Sintomi +/- HCV-RNA ALT 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Mesi Anni

Meno sensibile (≤ 600 UI/ml) Test virologici HCV-RNA qualitativo Alta sensibilità ( 50 IU/mL) HCV-RNA quantitativo Meno sensibile (≤ 600 UI/ml) Genotipo Quanto virus è presente ? Il virus replica ? Che tipo di virus è ?

HCV FEGATO Sistema immunitario Crioglobulinemia Glomerulonefrite Sindromi Linfoproliferative Sjogren Autoimmunità Mal.Cutanee Sistema immunitario The lymphoid liver: considerations on pathways to autoimmune injury. H.Kito et al. Gastroent. 2001 Immunology of healthy liver: old questions and new insights. W.Z.Mehal et al. Gastroent. 2001

Manifestazioni extraepatiche associate a infezione da HCV A: Associazione definita sulla base di Alta prevalenza Patogenesi Crioglobulinemia mista Glomerulonefrite membrano-proliferativa Neuropatia periferica B: Associazione definita sulla base di maggiore prevalenza rispetto ai controlli Linfoma non-Hodgkin a cellule B Gammapatie monoclonali Porfiria cutanea tarda Lichen planus C: Associazione in attesa di conferma/caratterizzazione Tiroidite autoimmune Carcinoma della tiroide Sindrome sicca Alveolite-fibrosi polmonare Diabete mellito Nefropatie non-crioglobulinemiche D: Osservazioni aneddotiche Psoriasi Neuropatie non-crioglobulinemiche Poliartrite cronica Artrite reumatoide Poliarterite nodosa M. di Bechet Poli/dermatomiosite Fibromialgia Orticaria cronica Prurito cronico Pseudo-sarcoma di Kaposi Eritema necrotico migrante Vitiligo Cardiopatie e miocarditi Ulcere corneali di Mooren Disfunzioni erettili A.I.S.F. (2003) Manifestazioni extraepatiche dell’HCV

Infezione da HBV e HCV: comuni presentazioni cliniche Riscontro di ALT elevate durante: Visite mediche di routine Esami del sangue per accertamenti diversi Test anti-HCV positivo per: Donazioni di sangue Test pre-operatori Test per gestione infertilità MMG Domande su eventuali comportamenti a rischio

Sintomi che possono associarsi ad epatite cronica virale Astenia Turbe digestive Iporessia Modificazioni ponderali Artralgie Prurito Febbre Epistassi Gengivorragie

Segni che possono associarsi ad epatite cronica virale Epatomegalia Angiomi aracniformi Eritema palmare Subittero o ittero Ecchimosi

Angiomi aracniformi (spider nevi)

Eritema palmare

Razionale per l’impiego della biopsia epatica nella diagnosi dell’epatite cronica Effettuare una diagnosi di certezza Stabilire il grado di severità e di evolutività Verificare l’eziologia Escludere altre condizioni patologiche Identificare i marcatori virali sul tessuto

Limiti della biopsia epatica nella valutazione della fibrosi Variazioni tra gli osservatori Eterogeneità del campione Preferenza del paziente Morbidità On my view, these are the main limits of histo scores and I will Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003; 37: 1309-19. 25

Alternative alla biopsia epatica per la diagnosi ed il monitoraggio della fibrosi Marcatori sierologici Misurazione dell’elasticità del fegato Elastografia (FibroScan) There are some noninvasive alternatives to liver biopsy. However, these measures are still in their infancy, are not as accurate as liver biopsy ,and have not yet been approved by the US Food and Drug Administration. They include measurements of serologic markers of liver fibrosis and measures of liver stiffness with ultrasound. However, many questions remain about their indications and accuracy, and more research is necessary before they can be put into widespread use. Colletta C, et al. Hepatology. 2005;42:838-845. Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:547-555. 26

Marcatori sierologici Fibrotest (macroglobulina, aptoglobina, GGT, bilirubina, apolipoproteina A1) Forns (età, GGT, colesterolo, piastrine) Hepascore (bilirubina, GGT, ac.ialuronico, alfa2-macroglobulina, età, sesso) APRI (AST, piastrine) Fibrometer (ac.ialuronico, attività protrombinica, piastrine, AST, alfa2-macroglobulina, urea, età) MP3 (PIIINP, metalloproteinasi MMP-1)

Fibroscan nella pratica clinica Senza dolore Rapido (5-10 min) Paziente ambulatoriale Risultato immediato Breve training (20 esami)