Pancreatite acuta Forma Lieve (80%) rapida risoluzione, assenza di complicazioni Forma Grave (20%) Decorso prolungato, complicanze locali e sistemiche, mortalità elevata

Pancreatite acuta Fattori etiologici Metabolici Alcolismo Iperlipoproteinemia Ipercalcemia Farmaci (es. diuretici tiazidici) Genetici Gene tripsinogeno cationico PRSS1 Gene inibitore secretorio pancreatico della tripsina SPINK1 Gene cheratina 8 Meccanici Traumi Calcoli Danno iatrogeno Danno perioperatorio Procedure endoscopiche Neoplasie Infezioni

Pancreatite acuta Lesioni istologiche Danno microvascolare con edema Steatonecrosi da enzimi lipolitici Reazione flogistica acuta Distruzione proteolitica del parenchima pancreatico Distruzione dei vasi ematici con conseguente emorragia interstiziale.

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Pancreatite cronica

Pancreatite Cronica Fattori etiologici Autoimmune Associata a fattori genetici Gene tripsinogeno cationico PRSS1 Gene inibitore secretorio pancreatico della tripsina SPINK1 Gene cheratina 8 Gene fibrosi cistica (CFTR) Deficit di a1-antitrpsina Emocromatosi Secondaria a neoplasie a lenta crescita Benigne Maligne Secondaria a patologia della papilla di Vater Disfunzione sfintere di Oddi +/- litiasi o microlitiasi biliare Lesioni organiche Lesioni funzionali Lesioni miste Associata a distrofia cistica della parete duodenale Variante solida Variane cistica Secondaria a pancreatite acuta

Pancreatite Cronica Fattori etiologici Secondaria ad anomalie congenite Pancreas divisum Pancreas anulare Anomalie giunzione bilio-pancreatica Iperparatiroidismo Farmaci Dislipidemia Insetticidi Idiopatiche

Pancreatite cronica Lesioni istologiche Fibrosi parenchimale Riduzione dimensione e numero acini Relativo risparmio isole di Langerhans Dilatazione di grado variabile dei dotti pancreatici Infiltrato flogistico cronico.

1 2 3 5 4 Pancreatite cronica

Bersaglio: interstizio / acini / dotti Danno : Necrosi / Apoptosi Infiammazione RILASCIO CITOCHINE Riassorbimento detriti cellulari Attivazione / proliferazione fibroblasti / cellule stellate MIOFIBROBLASTI Metalloproteinasi Produzione e deposito di matrice extracellulare PANCREATITE CRONICA

Cisti Cisti non neoplastiche Neoplasie cistiche (5-15%) Cisti congenite Multiple (mucoviscidosi) Singole Pseudocisti Da ritenzione (pancreatite) Cisti mucinose Cisti enterogene da duplicazione Cisti endometriosiche Neoplasie cistiche (5-15%) Tumore cistico sieroso Benigno Tumore cistico mucinoso Borderline Maligno

Pseudocisti pancreatica

Neoplasie sierose cistiche Benigne nel 90% (cistoadenoma) 1-2% tumori pancreas, 30-40% t. cistici 60-70 anni, entrambi i sessi Decorso clinico indolente Assenza di ittero (coledoco non infiltrato) Forma sporadica (gene VHL 3p25.5) Forma congenita (s. di Von Hippel-Lindau) Cistoadenocarcinoma a crescita infiltrante Prognosi ottima

Cistoadenoma sieroso MACROSCOPIA: Grandi dimensioni, ben circoscritta, Macro- o microcistico MICROSCOPIA: epitelio cubico citoplasma chiaro ricco in glicogeno, nucleo rotondeggiante, privo di atipie e mitosi

Tumori cistici mucinosi Donne Corpo - coda (90%) 30% neoplasie pancreatiche Stroma cellulato simil-ovarico ER / PR+ Epitelio alto muco-secernente Cistoadenoma (benigno) Borderline Cistoadenocarcinoma (maligno) Invasione della parete Prognosi migliore rispetto al ca. duttale

Cistoadenoma mucinoso Priva di connessione con il sistema duttale (ERCP) Uni- o pluriconcamerata 3 - 35 cm Pseudocapsula Tessuto primordiale ovarico dislocato nel pancreas, fegato o retroperitoneo

Cistoadenoma mucinoso Epitelio colonnare mucosecernente Stroma ovarico “specializzato” sottostante Epitelio: CK 7, 8, 18, 19+ EMA, Ca 19-9, CEA + Stroma: Vimentina,Actina, ER, PR+

Invasione capsula Espressione di p53 mutata

Neoplasia mucinosa papillare intraduttale Benigna Borderline Maligna non invasiva Maligna invasiva Testa del pancreas (70-80%) Origina dai dotti pancreatici principali Ectasie duttali o cisti contenenti mucina, > 1 cm Sesso maschile, età media 65 aa Sopravvivenza 50-80% a 5 yr BIOLOGIA

Neoplasia mucinosa papillare intraduttale MACRO: Crescita intraduttale con dilatazione diffusa o segmentaria dotto principale e/o dotti 2° ordine di tipo papillare di tipo ectasico MICRO: Epitelio cliindrico mucosecernente papillare tipo intestinale (CDX2+ MUC2+) tipo bilio-pancreatico (MUC1+ 40%) tipo null o gastrico (MUC5AC+)

Neoplasia mucinosa papillare intraduttale PROGNOSI FAVOREVOLE: forme periferiche, <3 cm, cistiche, testa, displasia “low grade”, epitelio di tipo intestinale chirurgia conservativa

D1 iperexpression p21 iperexpression DPC4 mutation PanIn: dotti di piccolo calibro, <0,5 cm, epitelio piatto o papillare mucosecernente con diverso grado di displasia citologica e strutturale

Adenocarcinoma del pancreas Testa 60% Corpo 15% Coda 5% Intero organo 20% Altamente invasivo Desmoplasia Infiltrazione perineurale (dd pancreatite cron.) Ittero ostruttivo Tromboflebiti migranti

Differenziazione strutturale di basso grado Atipie citologiche marcate G1 - G2 - G3

Adenocarcinoma duttale

Marcatori immunoistochimici CEA Ca 19-9 CK 7,8,18,19+ CK 20-/+ MUC1+, MUC2- Collagene I, IV, Fibronectina (tessuto fibroso)

% K-ras 12p >90 p16 (CDKN2A) 9p >95 p53 17p 50-70 SMAD4 18q 55 Gene Locus cromosomico % K-ras 12p >90 p16 (CDKN2A) 9p >95 p53 17p 50-70 SMAD4 18q 55 AKT2 19q 10-20 MYB 6q 10 AIB1 20q BRCA2 13q 7-10 LKB1/STK11 19p >5 MKK4 TGFb-R1; TGFb-R2 9q; 3p RB1

Sindromi familiari con predisposizione per carcinoma del pancreas Gene RISCHIO Hereditary breast and ovarian cancer Carcinoma colo-rettale ereditario non-poliposi (Lynch II variant) Pancreatite ereditaria BRCA2 (13q12-q13) hMSH2 (2p22), hMLH1 (3p21) PRSS1 (7q35) 4-10× ? 50-80x

Sindromi familiari con predisposizione per carcinoma del pancreas Gene RISCHIO Peutz-Jeghers syndrome Sindrome del nevo displastico STK11/LKB1 (19p13) p16 (9p21) 130× 20-35x

Varianti Adenocarcinoma mucoide Adenocarcinoma a cellule aciniche Carcinoma oncocitario Carcinoma adenosquamoso Carcinoma anaplastico a cellule giganti a cellule fusate sarcomatoide

Fattori prognostici Testa del pancreas <2 cm Sede intrapancreatica Assenza di metastasi linfonodali G1 Diploidia

Fattori prognostici TRANCE DI RESEZIONE: Coledoco (criostato) Pancreas (criostato) Duodeno prossimale (piloro conservato) Retroperitoneale (tessuto adiposo peripancreatico posteriore e laterale all’a. mesenterica superiore) Estremità distali di vasi di grosso calibro con tessuto connettivo-adiposo circostante

Adenocarcinoma mucoide

Carcinoma anaplastico sarcomatoide a cellule fusate

Carcinoma oncocitario

Diagnosi preoperatoria Citologia Secrezione duodenale 66% Testa 79% Coda 33% Succo pancreatico (Colangiopancreatografia) 50 – 85% FNAB 90% Es. intraoperatorio >90 % Agobiopsia

Fattori prognostici Sopravvivenza a 5 anni 4% 90% exitus entro 1 anno Metastasi 75% IN STADIO T1 – T2 L. arteria epatica comune L. legamento pancreatico-duodenale L. Pancreatico-duodenali ant. L. Pancreatico-duodenali post. L. arteria mesenterica sup

Adenocarcinoma a cellule aciniche 1% neoplasie pancreas endocrino sesso maschile, età avanzata 50% dei casi metastasi epatiche e linfonodali al momento della diagnosi testa, corpo, coda FATTORI PROGNOSTICI FAVOREVOLI Età < 60 anni, resecabilità, assenza di metastasi alla diagnosi ELEVATO TASSO DI RECIDIVE

Adenocarcinoma a cellule aciniche MACROSCOPIA: 5-30 cm (media 10 cm) masse solide, nodulari, a margini netti colore biancastro per presenza di tessuto connettivo denso MICROSCOPIA: Struttura solida, trabecolare, pseudoacinare Citoplasma eosinofili, granulare, PAS+ Nucleo polarizzato, rotondeggiante

Adenocarcinoma a cellule aciniche

Adenocarcinoma a cellule aciniche

IIC: CK a basso peso molecolare, tripsina, amilasi, lipasi

Pancreatoblastoma Raro, sesso maschile Picco bimodale (3-5, 25-30 anni) Talvolta congenito DG: FP, 20% metastasi alla diagnosi MACRO: massa di grandi dimensioni, margini infiltranti, aspetto lobulato e variegato con emorragie e necrosi MICRO: aree solide indifferenziate, con “corpuscoli squamoidi”, accenni di differenziazione aciinare, pleomorfismo, mitosi

Pancreatoblastoma IIC: amilasi, lipasi, Tripsina, CEA+ BM: Anomalie APC/beta-catenina nel 67% dei casi Pancreatoblastoma PROGNOSI variabile: buona in età pediatrica, pessima in età più avanzata con metastasi (18 mesi)

Pancreas endocrimo

Tumori endocrini Rari (2%) Adulti Ubiquitari Solitari o multipli Criteri di malignità: Metastasi Invasione vascolare Infiltrazione organi adiacenti Criteri istologici non sufficienti Prognosi ottima per lesioni < 2cm

Tumori endocrini Insulinomi (celllule ) Gastrinomi (cellule G) Glucagonomi (cellule ) Somatostatinomi (cellule ) VIPomi (cellule D1) Carcinoidi pancreatici (cellule enterocromaffini) Carcinomi indifferenziati a piccole cellule

Sindromi endocrine Insulinomi (celllule ) (generalmente benigni) Crisi ipoglicemiche con alterazioni neurologiche Glucagonomi (cellule ) Eccessivo catabolismo di glucagone: dermatite necrolitica migrante, stomatite, perdita di peso, ipoaminoacidemia, intolleranza glucidica Somatostatinomi (cellule ) Colelitiasi da ridotta motilità colecistica, steaoterrea da ridotta secrezione pancreatica, ipoclridria da ridotta secrezione gastrica, diarrea da ridotto assorbimento intestinale, lieve intolleranza glucidica

Sindromi endocrine Gastrinomi (cellule G) VIPomi (cellule D1) S. di Zollinger -Ellison: eccessiva secrezione di gastrina con iperesecrezione gastrca massiva ed ulcere peptiche VIPomi (cellule D1) S. di Verner-Morrison: diarrea acquosa per liberazione di sostanze che influenzano la secrezione intestinale Carcinoidi pancreatici (cellule enterocromaffini) S. da carcinoide per liberazione di serotonina Carcinomi indifferenziati a piccole cellule S. paraneoplastiche o asintomatici

Masse uniche o multiple , rotondeggianti, a limiti netti, stroma e consistenza variabile

Struttura trabecolare o solida, cellule monomorfe, regolari con citoplasma ben rappresentato Granuli visibili all’ultrastruttura Contenuto ormonale identificabile con IIC

Beta

Cellule G

VIP

Adenocarcinoma vie biliari extraepatiche Raro, sesso maschile, età media 70 anni Associazione con colite ulcerosa e colangite sclerosante (rr 31.2) BM : K-ras precoce, p53 tardivo T. di Klatskin: giunzione del cistico e confluenza dei dotti epatici dx e sn nel dotto comune Prognosi pessima (metastasi alla diagnosi)

MACRO: forma polipoide, forma diffusa infiltrante

MiCRO: Adenocarcinomi spesso papillari

Tumori della colecisti Epiteliali Benigni Adenoma Cistoadenoma Papillomatosi (adenomatosi) Epiteliali Maligni Adenoacarcinoma papillare A. di tipo intestinale A. di tipo gastrico A. mucinoso A. a cellule chiare A. a cellule “signet ring” Ca. squamoso Ca. adenosquamoso Ca. a piccole cellule Ca. indifferenziato Cistoadenocarcinoma Non epiteliali Tum a cellule granulari Leiomioma Leiomiosarcoma Rabdomiosarcoma Sarcoma di Kaposi Linfomi Carcinoidi Carcinoide-Adenocarcinoma

Adenocarcinoma della colecisti F:M= 2-6:1, età avanzata Fattori di rischio: Calcolosi/colecistite (progressione irritazione > stasi > flogosi > necrosi > rigenerazione > displasia > neoplasia) Sostanze mutagene Predisposizione genetica (Gardner, Peutz-Jeghers) Anomalie giunzione coledoco-dotto pancreatico Alterazioni molecolari (p53, p16, DCC, APC)

MACROSCOPIA: Diffusa infiltrante Esofitica polipoide MICROSCOPIA: Adenocarcinoma

Morfologia delle lesioni in corso di Diabete Mellito Pancreas Sistema vascolare Macroangiopatia Microangiopatia Rene Complicazioni oculari Sistema nervoso periferico

PANCREAS Riduzione numero e volume cellule insulari Insulite linfocitaria T Degranulazione cellule b Modesta riduzione volume insule (Tipo II) Amiloidosi Iperplasia insule in neonati non-diabetici, figli di madri diabetiche

Sistema Vascolare Macroangiopatia Microangiopatia Aterosclerosi grossi vasi e coronarie Gangrena arti inferiori Arteriolosclerosi ialina Microangiopatia Ispessimento membrane basali (collagene IV)

Nefropatia Lesioni glomerulari Lesioni vascolari (arteriolosclerosi) Ispessimento membrane basali Glomerulosclerosi diffusa Glomerulosclerosi nodulare (Kimmelstiel-Wilson) Lesioni vascolari (arteriolosclerosi) Pielonefriti Papillite necrotizzante

Neuropatia diabetica EM: ispessimento lamine basali cellule di Schwann e perinervio + ispessimento pareti dei capillari endoneuriali (duplicazione lamine basali) PATOGENESI Fattori metabolici ed ischemici polineuropatia simmentrica

Neuropatia diabetica Ispessimento vascolare

Neuropatia diabetica Neuropatia focale o multifocale dei nervi prossimali Polineuropatia simmetrica distale Degenerazione assonale Demielinizzazione segmentaria Modificazioni ipertrofiche Clusters di rigenerazione

Neuropatia diabetica Aree di perdita di fibre mieliniche Studi autoptici Aree di perdita di fibre mieliniche Danno perineuriale Formazione di neuromi in miniatura Microangiopatia nervo sciatico