Generalità sui trapianti

TRAPIANTO D’ORGANO E’ la sostituzione di un organo malato, non più funzionante (insufficienza d’organo) con uno Sano prelevato da un DONATORE

NOMENCLATURA DEI TRAPIANTI •Innesto: non prevede anastomosi vascolari •Trapianto: intervento chirurgico con anastomosi vascolari arteriose e venose •Espianto: rimozione chirurgica di un organo in precedenza trapiantato

DIAGNOSI DI MORTE CEREBRALE I momenti diagnostici per la diagnosi di morte cerebrale vengono eseguiti da una Commissione composta da un anestesista-rianimatore, un neurologo, un medico legale. VALUTAZIONE CLINICA STRUMENTALE

CAUSE DI MORTE CEREBRALE Traumi cranioencefalici 40-60% Accidenti cerebro-vascolari 30-45% Anossia-cerebrale 8-10% Tumore cerebrale primit. 2-4%

ORGANI PRELEVABILI DA DONATORE CADAVERE •Cuore •Polmoni •Fegato •Reni •Pancreas •Intestino •Multiviscerale

TESSUTI PRELEVABILI DA DONATORE IN ARRESTO CARDIO RESPIRATORIO •CORNEA •VALVOLE CARDIACHE •SEGMENTI VASCOLARI •SEGMENTI OSSEI

Cenni Storici •1950 1° trapianto di rene con sopravvivenza di sei mesi (Murrey) •1960 scoperta Azatioprina(Calne) •1963 1° trapianto di fegato (Starzl) •1963 1° trapianto di polmone (Hardly) •1966 1° trapianto di pancreas (Velly) •1967 1° trapianto di cuore (Barnard) •1978 scoperta della ciclosporina (Calne) •1984 scoperta dell’FK 506 (Ibaraki)

SELEZIONE RICEVENTE • Per il rene: ABO, compatibilità HLA, cross-match. • Per il cuore: ABO, compatibilità HLA, cross-match, dimensioni corporee • Per il fegato ed intestino: ABO, cross-match, dimensioni corporee, anzianità di iscrizione in lista.

TRAPIANTO DI FEGATO INDICAZIONI •Cirrosi post-epatite(B, C, D) •Epatocarcinoma su fegato cirrotico(1 nodulodi5 cm, o 3 nodulidi1 cm) •Cirrosi post alcolica •Cirrosi criptogenetica •Cirrosi biliare primitiva •Colangite sclerosante primitiva •Sindrome di Budd-Chiari •Morbo di Wilson •Atresia delle vie biliari •Epatite fulminante (B, funghi, farmaci…) •Deficit alfa1 antitripsina •…

AUMENTO DEL POOL DI DONATORI •Donatori viventi: fenomeno trascurabile in paesi con sufficiente numero di donatori (Spagna). Problemi: etici e rischio per il donatore. •Non Heart Beating Donors: Problemi legali, risultati peggiori rispetto al HBD •Xenotrapianti: fase sperimentale. Problemi: etici e possibilità di trasmissione di retrovirus. •Domino: per cuore e fegato, riceventi cuore-polmone per fibrosi cistica sono donatori di cuore; riceventi di fegato per iperossaluria o amiloidosi sono donatori di fegato

AUMENTO DEL POOL DI DONATORI CADAVERE •Diagnosi di morte cerebrale come routine in pazienti deceduti in terapia intensiva •Aumento dell’età dei donatori e differenziazione dei protocolli trapiantologici •Donatori sieropositivi HCV o HBV su riceventi HCV o HBV + •Divisione di organi rigenerabili (split liver)

ALTERNATIVE ALL’USO DI FEGATO INTERO PER TRAPIANTO •Trapianto ridotto •Divisione del fegato (split liver): 2 riceventi •Trapianto da vivente: fegato dx(V, VI, VII, VIII segm. per ricevente adulto), sn(II, III segm. per ricevente pediatrico).

Farmaci Imunosoppressori •Ciclosporina (Neoral) •Tacrolimus (Prografo FK-506) •Rapamicina (Sirolimus) •Micofenolato Mofetil (Cell-Cept) •Metilprednisolone •Azatioprina •Ab monoclonali anti CD-25 (Basiliximab,Simulect, Daclizumab) •Ab monoclonali antiCD-3 (OKT3)

Farmaci Imunosoppressori Ciclosporina A (Neoral): metabolita fungino che inibisce l’attivazione dei linfociti T bloccando la produzione e il rilascio della IL 2. IL- Tacrolimus (FK 506): Antibiotico macrolide che inibisce la funzione dei linfociti T bloccando una proteina di legame per la sintesi di IL 2 ed altre IL. IL- Micofenolato (Mofetil CellCept ): antimetabolita che inibisce la proliferazione dei linfociti T e B, bloccando la sintesi de novo delle purine (CellCept): Rapamicina (Sirolimus ): antibiotico che down regola la risposta immune delle cellule T modulandone la risposta alla IL 2. (Sirolimus): down-IL-purine.

Effetti Collaterali della Terapia Immunosoppressiva •Maggiori: a breve termine: Infezioni Nefrotossicità Neurotossicità a lungo termine : Malattie mielo-linfoproliferative Altre neoplasie de novo

Effetti Collaterali della Terapia Immunosoppressiva •Minori: a breve termine Ipertensione Diabete a lungo termine Obesità Osteoporosi Recidiva epatite

LA TOLLERANZA IMMUNOLOGICA Non responsivitàall’antigene specifico indotta dalla esposizione dell’antigene stesso

INDUZIONE DELLA TOLLERANZA CENTRAL APPROACHES: Chimerismo ematopoietico PERIPHERAL APPROACHES: •Uso di farmaci che bloccano gli antigeni delle T-cell deputati alla risposta immunitaria(Ab monoclonali) •Compatibilità HLA A/B donatore-ricevente

Classificazione del rigetto iperacuto :minuti-ore; Ac anti donatore preformati (trasfusioni, gravidanze, pregressi Tx) accelerato: giorni; riattivazione di linfociti T sensibilizzati acuto : giorni-settimane; attivazione primaria dei linfociti T cronico: mesi-anni; Ac?, immuno-complessi?

Trapianti vs innesti: i trapianti prevedono la riconnessione delle strutture vascolari

Classificazione Autotrapianto Omotrapianto Allotrapianto Xenotrapianto Ortotopico Eterotopico Ausiliare Da donatore vivente Da cadavere

Donatore Ricevente accelerato 2° donatore Cute Cute Rigetto Cute 2° prelievo Rigetto accelerato 2° donatore Cute

Leggi di Medawar Il rigetto è donatore specifico Il rigetto possiede una memoria ed è accelerato la 2° volta ( stesso donatore. Stesso ricevente) Il primo rigetto è cellulo-mediato Il secondo rigetto è anticorpo mediato

Rigetto Iperacuto: anticorpo mediato pressochè istantaneo.( IG anti-HLA, anti- vascular endotelial cell oppure isoemoagglutinine dirette contro gli antigeni AB del sangue del donatore). Acuto: cellulo-mediato, 5-14 gg → 3 mesi (azione dei polimorfonucleati e del complemento). Cronico: anticorpo + cellulo-mediato, dopo i 3 mesi.

Immunologia dei Trapianti Gli antigeni della superfice cellulare che evocano la risposta immunitaria alla base del processo di rigetto appartengono al complesso HLA (human leucocite antigen). Il complesso HLA definisce la regione cromosomica (cromosoma 6) del complesso mggiore di istocompatibilità (MHC) umano. A, B, C, D, DR, DQ e DP definiscono il locus genetico. I numeri (p.es HLA-A1, A2 ecc…) definiscono gli alleli Il complesso HLA è estremamente polimorfo

HLA Classe I → A, B, C → Linfociti T citotossici A e B Sono espressi su tutte le cellule nucleate in tutti i tessuti. C Ha una espressione variabile. HLA Classe II → DR, DQ, DP → Linfociti T Helper Sono espressi sui linfociti B, sulle cellule presentanti l’ antigene (APCs: macrofagi, monociti, linfo B e cellule dendritiche ) e sull’endotelio vascolare. L’espressione subisce una Up-regulation mediante la produzione di Citochine, INF e TNF.

Rigetto Iperacuto Il rene ed il cuore sono gli organi più suscettibili al rigetto iperacuto, mentre il fegato è, al contrario, l’organo meno suscettibile. Si realizza in un tempo variabile da minuti a poche ore dopo la rivascolarizzazione dell’organo trapiantato per mezzo di Ig dirette contro le cellule endoteliali o isoemoagglutinine dirette contro gli Ag AB delle cellule ematiche del donatore → La compatibilità ABO e la negatività del test di Cross-reattività dei linfociti B sono prerequisiti imprerogabili al trapianto.

Rigetto Acuto RENE: nell’era pre-CsA il rigetto acuto si manifestava con febbre, oliguria, ipertensione ed aumento della creatininemia. Attualmente è spesso asintomatico e diagnosticato mediante una biopsia percutanea effettuata in seguito ad un aumento della creatininemia. Può essere classificato in rigetto acuto vascolare o interstiziale in base alle strutture anatomiche coinvolte. FEGATO: il rigetto acuto è estremamente comune, verificandosi in una percentuale di casi variabile tra il 40% e l’80%. La diagnosi clinica non quasi mai possibile vista la scarsa correlazione fra una alterazione degli indici di funzionalità epatica ed il verificarsi del rigetto. E’ pertato in uso un protocollo che prevede l’esecuzione di biopsie epatiche settimanali nel primo mese dal trapianto, poi biopsie a tre mesi, sei mesi ed un anno. Il processo si caratterizza per la presenza di un infiltrato portale mononucleato, danno ed infiltrazione linfocitaria dei dotti biliari ed endotelite della vena centrolobulare.

PANCREAS: nei trapianti combinati pancreas-rene in genere la manifestazione del rigetto renale è precedente a quella pancreatica, per cui monitorizzando la funzione renale e trattando l’eventuale rigetto renale i problemi relativi al rigetto pancreatico si sono ridotti notevolmente. Nei pazienti sottoposti al solo trapianto di pancreas il monitoraggio è usualmente effettuato mediante la valutazione dell’ amilasi urinaria e biopsie citoscopiche o percutanee. L’insorgenza di iperglicemia è di scarsa utilità in quanto si verifica quando il danno pancreatico e già irreversibile. CUORE: i segni clinici comprendono aritmie, ipotensione, affaticamento, malessere. L’ ECG non è diagnostico, per cui la diagnosi si effettua mediante biopsia endomiocardiale. Il rigetto puo essre lieve moderato o severo, in base all’aspetto istologico. POLMONE: la diagnosi è stata standardizzata mediante l’esecuzione di biopsie multiple, e il rigetto è classificato in minimo, lieve, moderato o severo in base a specifici criteri istologici.

Rigetto Cronico RENE: il rigetto cronico può essere la conseguenza di un rigetto acuto o più comunemente è l’espressione di un progressivo insulto immunologico protratto per mesi ed anni. Clinicamente si manifesta con un lento decadimento della funzione renale caratterizzato da aumento dei livelli di creatinina, ipertensione e proteinuria. FEGATO: si manifesta per una endoarterite fibroobliterativa associata a fibrosi portale e riduzione del numero di dotti biliari. La manifestazione clinica più frequente è un aumento dei livelli di bilirubina (VBDS).

CUORE: il rigetto cronico si realizza per una reazione vascolare cronica che coinvolge le coronarie, per cui non è diagnosticabile mediante la biopsia bensì con una angiografia delle coronarie. POLMONE: il rigetto cronico si manifesta con un declino della funzionalità polmonare misurata con i test di funzionalità standard e con ipossiemia, in relazione allo sviluppo di una bronchiolite obliterante totale o sub-totale. PANCREAS: si caratterizza per una estesa fibrosi fell’organo con riduzione delle cellule insulari e si manifesta con iperglicemia e riduzione dell’escrezione urinaria di amilasi.

Complicanze dell’immunosoppressione: le infezioni

Complicanze dell’immunosoppressione: lo sviluppo di tumori