Sindrome ipossico-ischemica Patologia Neonatale – TIN Università degli Studi di Messina

IPOSSIA: Parziale o totale carenza di ossigeno in uno o più tessuti del corpo incluso il sangue. ISCHEMIA: Riduzione o interruzione del flusso ematico conseguente ad ipotensione o occlusione vasale. ASFISSIA: Condizione in cui gli scambi gassosi polmonari o placentari sono alterati con ipossiemia e ipercapnia e successivamente bradicardia e ipotensione. Nel neonato asfittico l’ ipossia e l’ ischemia cerebrale vanno di pari passo e si parla in genere di danno ipossico-ischemico

IPOSSIA: riduzione della pressione parziale di O2 a livello tissutale ISCHEMIA: riduzione del flusso ematico (si riduce non solo l’O2 ma anche il glucosio, c’è una minore rimozione di lattato ed un minore apporto di sistemi tampone per la CO2) ASFISSIA: ipossi-ischemia, aumento della CO2, ipotensione (asfissia: assenza di polso)

SINDROME IPOSSICO - ISCHEMICA Patogenesi ISCHEMIA IPOSSIEMIA SINDROME IPOSSICO - ISCHEMICA

25 % dei sopravvissuti 2-4/1000 nati a termine Encefalopatia ipossico-ischemica 10-60% dei neonati pretermine Dal 15 al 20 % dei neonati asfittici che sviluppano una Encefalopatia ipossico-ischemica muoiono nel periodo perinatale 25 % dei sopravvissuti Handicap neurologici maggiori (paralisi cerebrale, ritardo mentale, disturbi di apprendimento, epilessia)

Eziopatogenesi Epoca di insorgenza Eziologia Note Epoca prenatale 55% Incidenza Eziologia Note Epoca prenatale 55% Patologie della gravidanza: diabete e la preeclampsia, l’ipotensione materna, l’emorragia uterina, l’insufficienza placentare, il ritardo di crescita intrauterino. I segni di asfissia includono la riduzione dei movimenti fetali e la mancanza di reattività al test dello stress da ossitocina. Epoca perinatale 35% Travaglio prolungato, difficoltosa estrazione con forcipe, alterazioni acute della placenta, prolasso del cordone ombelicale. Epoca postnatale 10% Sindrome da distress respiratorio, apnee ricorrenti, insufficienza cardiaca legata a cardiopatie congenite, pervietà del dotto arterioso o patologie polmonari. Tali difficoltà sono più frequenti nel prematuro rispetto al neonato a termine.

LESIONI ANATOMOPATOLOGICHE Neonato a termine: prevalente l’interessamento della sostanza grigia cerebrale (corteccia, ippocampo, gangli della base, emisferi cerebellari) : Necrosi neuronale selettiva Danno cerebrale parasagittale Necrosi ischemica focale e multifocale Leucomalacia periventricolare Neonato pretermine: prevalente interessamento della sostanza bianca : Emorragia della matrice germinativa Emorragia intraventricolare Emorragia parenchimale

Symmetric foci of white matter necrosis develop around the lateral ventricles, especially in the frontal and occipital lobes.

At the end stage, myelin is diminished, white matter mass is decreased, the lateral ventricles enlarge, and the corpus callosum becomes atrophic.

Segni di asfissia Indice di Apgar al 5° min.: < 6 pH del cordone: < 7,0 Eccesso basi: > - 10 mmol/l Inalazione di meconio Decelerazione del battito cardiaco fetale: < 100 battiti/min. Depressione respiratoria che richiede manovre di rianimazione Segni di encefalopatia: letargia, ipotonia, riflessi anormali, ecc.

Segni clinici precoci dell’encefalopatia ipossico-ischemica neonatale alterazioni del livello di coscienza segni di compromissione del tronco cerebrale difficoltà di alimentazione presenza di convulsioni neonatali

Classificazione clinica Secondo Sarnat e Sarnat, la sintomatologia neurologica del neonato asfittico è classificabile in tre stadi di progressiva gravità: 1) asfissia lieve (veglia protratta, iper-eccitabilità, riflessi vivaci, tono muscolare normale o lievemente aumentato, tachicardia, midriasi). 2) asfissia moderata (apatia, riflessi vivaci, ipotonia, miosi, bradicardia, convulsioni). 3) asfissia grave (coma, riduzione o assenza di riflessi, flaccidità, raramente convulsioni, frequenza cardiaca "oscillante").

La stadiazione clinica è fondamentale per determinare la severità del danno ipossico-ischemico, per iniziare il trattamento più appropriato e per stabilire la prognosi. Anche l’evoluzione, con il passaggio da uno stadio all’altro è un importante indice prognostico. A volte i neonati appaiono relativamente normali nelle prime ore di vita per poi peggiorare rapidamente quando insorgono le crisi convulsive, altre volte sono in uno stadio 2 o 3 subito dopo la nascita. L’attività convulsiva compare nel 50-70% dei neonati asfittici, specialmente a termine, e nella maggior parte dei casi nelle prime 24 ore con un esordio tanto più precoce quanto più è grave l’asfissia. Quelli che sopravvivono mostrano un miglioramento nei giorni o nelle settimane seguenti, il tempo impiegato per il recupero delle normali funzioni neurologiche è anch’esso un fattore prognostico a lungo termine. Oltre alle disfunzioni neurologiche, in circa il 50% dei casi l’asfissia determina alterazioni multi-organo riguardanti il rene, il cuore, i polmoni , l’intestino.

Indagini neurofisiologiche, neuroimaging e flussimetria EEG Ecografia cerebrale Risonanza magnetica nucleare Spettroscopia a luce infrarossa (NIRS) e flussimetria Doppler TAC Potenziali evocati

EEG: Nel grado 1 della classificazione di Sarnat e Sarnat l’EEG è normale sia nella veglia che nel sonno attivo e calmo, il ciclo del sonno è presente mentre la durata degli stati è alterata. Nel grado 2 il tracciato è di basso voltaggio, caratterizzato da ritmi con frequenza variabile dalla banda delta alla beta, a volte è del tipo “basso voltaggio più grafoelementi patologici”, il ciclo del sonno è presente ma spesso alterato, frequenti le crisi elettrocliniche. Nel grado 3 il tracciato è prevalentemente inattivo o parossistico, il ciclo del sonno è assente e sono presenti crisi con dissociazione elettroclinica. Per quanto riguarda la prognosi questa è favorevole per il grado 1, gravissima per il grado 3 in cui le caratteristiche del tracciato riflettono una necrosi neuronale corticale diffusa, mentre per il grado 2 è favorevole se i segni clinici ed EEG tornano nella norma entro 5-7 giorni

Ecografia cerebrale transfontanellare Nel neonato a termine l’ecografia transfontanellare è molto utile nell’individuare le lesioni dei gangli della base, del talamo, la leucomalacia periventricolare, e danni ischemici focali e multifocali, ma non è in grado di rilevare lesioni corticali o del tronco encefalo in quanto spesso molto piccole o comunque troppo periferiche. Nel neonato pretermine l’ecografia cerebrale transfontanellare offre l’incommensurabile vantaggio di poter essere eseguita agevolmente al letto del paziente, di essere in grado di studiare adeguatamente proprio quelle zone ove per ragioni anatomiche si manifesta maggiormente il danno ipossico-ischemico e di usare gli ultrasuoni e non le radiazioni ionizzanti

Emorragia piccola (gradi 1 e 2 secondo Papile). Il sanguinamento è solo a carico della matrice germinativa o irrompe anche nei ventricoli occupandone non più del 10% del volume (grado 1) o fino al 50% (grado 2) , senza distenderli.

Emorragia moderata (grado 3 secondo Papile). L’emorragia interessa estesamente i ventricoli (più del 50% del volume) causandone la dilatazione.

Emorragia severa (grado 4 secondo Papile). L’emorragia interessa il parenchima cerebrale.

Risonanza magnetica nucleare L’ecografia transfontanellare non è in grado di rilevare lesioni corticali o del tronco encefalo in quanto spesso molto piccole o comunque troppo periferiche. L’indagine sicuramente più accurata per dovizia di particolari, e più precoce nello stabilire l’entità del danno è la risonanza magnetica nucleare. leucomalacia periventricolare (più frequente) lesione dei gangli della base e/o del talamo encefalopatia multicistica (meno frequente).

TAC La tomografia assiale computerizzata permette l’individuazione di tutti i tipi di lesioni riscontrabili nella HIE, con l’eccezione di alcuni casi di necrosi parasagittale e di differenziare le zone ischemiche da quelle emorragiche. L’esame risulta avere un alto valore prognostico se eseguito dopo qualche giorno dall’insulto ischemico, mentre è poco significativo nelle prime ore.

e flussimetria Doppler Spettroscopia a luce infrarossa (NIRS) e flussimetria Doppler La Spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS, Near Infrared Spectroscopy) è una tecnica molto promettente nel monitoraggio finalizzato alla neuro-protezione, essendo in grado di misurare a livello regionale parametri come l’ossigenazione ed il flusso ematico tissutale cerebrale. La NIRS è una tecnica diagnostica non invasiva, in grado di misurare l’ossigenazione tissutale utilizzando strumentazioni portatili, relativamente a basso costo. L’emoglobina ossigenata (HbO2) e l’emoglobina deossigenata (Hb) hanno spettri di assorbimento differenti nel NIR. Tale caratteristica permette di misurare separatamente le 2 forme di Hb e quindi la saturazione in ossigeno dell’Hb (StO2) nei tessuti studiati. Studi condotti nel neonato a termine con severa encefalopatia hanno dimostrato che variazioni di flusso e del volume cerebrale, misurati con metodo Doppler e NIRS, sono predittivi di una prognosi negativa La flussimetria assume particolare rilievo in quanto le fluttuazioni della velocità o dell’aumento del flusso precedono l’insorgenza di emorragia intraventricolare. Attraverso la NIRS si è evidenziata una riduzione nelle prime 12 ore di ossiemoglobina e di emoglobina ridotta in presenza di asfissia severa

Potenziali evocati I potenziali evocati visivi (PEV) e i potenziali evocati somatosensoriali (SEP) persistentemente anormali o assenti per oltre una settimana sono predittivi di sequele neurologiche a distanza

Quali i presidi terapeutici? Proteggere il cervello prima della nascita durante la rianimazione Proteggere il cervello per le ore ed i giorni successivi Diagnosticare la gravità del danno

Interventi disponibili oggi Impiego dell’ossigeno nella rianimazione del neonato asfittico Utilizzo di farmaci in sperimentazione Neuroprotezione con il freddo

La maggior parte dei testi di rianimazione in E l’aria ambiente? La maggior parte dei testi di rianimazione in neonatologia ed in medicina neonatale raccomanda l’uso dell’ossigeno al 100%.

Effetti della iperossia sulla ventilazione La rianimazione in ossigeno puro ritarda, in confronto all’aria, i tempi del recupero, a causa della depressione sulla ventilazione. Oltre i 45 secondi di rianimazione, i valori di ventilazione minuto risultano del 50% più elevati con aria piuttosto che con ossigeno. Tali valori perdurano sino a 105 secondi e la PaCO2 risulta significativamente più alta nel gruppo rianimato con O2

Interventi disponibili oggi Impiego dell’ossigeno nella rianimazione del neonato asfittico Utilizzo di farmaci in sperimentazione Neuroprotezione con il freddo

Non è stato a tutt’oggi definito alcun protocollo di trattamento farmacologico di provata efficacia per combattere le sequele dell’asfissia neonatale. Tuttavia interventi terapeutici che riescano ad interferire con ciascuno dei gradini del processo di cascata dei mediatori patologici possono potenzialmente prevenire la morte cellulare o ridurre il grado di lesione, il tutto in un equilibrio tra effetti ossidanti e difese antiossidanti.

Trattamento aspecifico per limitare l’ulteriore danno cerebrale Mantenere temperatura, perfusione, ossigenazione e ventilazione Correggere e mantenere un equilibrio acido – base nella norma Evitare l’insorgenza di complicazioni

Trattamento iniziale del neonato asfittico Ammissione in terapia intensiva Mantenere omeostasi termica Monitorizzare i principali parametri vitali Valutare ematocrito, glicemia, emogas, elettroliti Prendere un accesso venoso Considerare plasma expander Monitorizzare ristagni gastrici

Trattamento delle convulsioni Correzione della ipoglicemia, ipocalcemia ed elettrolitemia Fenobarbitale profilattico ? Fenobarbitale terapeutico 20 mg / kg (bolo), 5 mg / kg / d (mantenimento) Lorazepam – 0.05 – 0.1 mg / kg Il Diazepam dovrebbe essere evitato

Interventi disponibili oggi Impiego dell’ossigeno nella rianimazione del neonato asfittico Utilizzo di farmaci in sperimentazione Neuroprotezione con il freddo

Neuroprotezione da freddo L’ipotesi che la ipotermia potesse svolgere un ruolo neuroprotettivo nell’ encefalopatia ipossico-ischemica è basata su osservazioni sperimentali su animali, che sembrano rispondere alla asfissia perinatale tentando attivamente di ridurre la propria temperatura corporea, attivando una serie di meccanismi fisiologici (protezione cerebrale endogena)

Il trattamento ipotermico la finestra terapeutica Quanto tempo deve intercorrere tra l’ insulto ipossico e la ipotermia? Quanto deve durare il trattamento ipotermico? Il trattamento ipotermico amplia soltanto la finestra terapeutica o offre una protezione permanente?

Quale è la temperatura cerebrale neuroprotettiva ottimale? Raffreddamento selettivo o “total body”? Studi sperimentali animali hanno indicato effetti protettivi per l’encefalo con temperature sistemiche appena al di sotto dei 34° C. Nell’ uomo adulto il raffreddamento corporeo totale a 33,5° C per 24 ore migliora la prognosi nei soggetti con insulto di grado intermedio.

Outcome dei neonati con grave sofferenza perinatale Gravità della sintomatologia Presenza e tempo di insorgenza delle convulsioni Durata delle anomalie neurologiche

Gravità della sintomatologia Neonati con sindrome Neurologica grave Neonati con sindrome neurologica lieve MORTE DEFICIT RECUPERO COMPLETO (20%) (80%)

Presenza e tempo di insorgenza delle convulsioni Pur non essendo chiaro se le convulsioni aggravino il danno cerebrale o siano l’espressione di una maggiore compromissione, quando si verificano, il rischio di sequele aumenta di 2-5 volte, tanto quanto più precoce è l’ insorgenza.

Durata delle anomalie neurologiche Dai dati della letteratura… Il neonato che presenta una sindrome neurologica che dura meno di 1 – 2 settimane, ha ottime probabilità di avere uno sviluppo normale nei primi anni di vita, anche se poco è noto riguardo alla performance in età scolare.