La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni

Cardiopatia ischemica Scompenso cardiaco

Opzioni terapeutiche Il vecchio (calcio antagonisti e beta bloccanti) Il nuovo (ivabradina)

Cardiopatia ischemica

BETA-BLOCCANTI E ANGINA Riducono la frequenza cardiaca Riducono la contrattilità miocardica Riducono la richiesta di ossigeno

BETA BOCKERS – ADVERSE EFFECTS CNS Cardiovascular Bad dreams Aggravation of severe CHF Depression Aggravation of occlusive arterial disease Slow A-V conduction Pulmonary Bronchospasm in Asthmatics Drug interactions With drugs that impair A-V conduction (digoxin and some calcium channel blockers)

CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS FOR ANGINA PECTORIS Verapamil Diltiazem

CALCIUM CHANNEL BLOCKERS ON THE HEART

PHARMACODYNAMICS OF CALCIUM CHANNEL BLOCKERS EFFECT VERAPAMIL DILTIAZEM NIFEDIPINE/AM-LODOPINE VASODILATION MODERATE MODERATED MARKED DECREASED CONTRACTILITY MILD NONE NONE OF REFLEX INCREASE DECREASED A-V CONDUCTION

CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS ADVERSE EFFECTS Hypotension Heart failure Headache AV Block Constipation Peripheral edema

Ivabradina riduzione selettiva della FC aperto chiuso chiuso RR Riduzione selettiva della FC 0 mV -40 mV -70 mV Ivabradine If inhibition reduces the diastolic depolarization slope, thereby lowering heart rate L’inibizione dei canali If controlla la FC riducendo la pendenza di depolarizzazione diastolica Thollon C, et al. Brit J Pharmacol. 1994;112:37-42. 12

NB : l’EFFETTO DEL FARMACO SI HA SOLO SE IL PAZIENTE E’ IN RITMO SINUSALE

Azione selettiva sulla FC Verapamil Diltiazem β-bloccanti Ivabradina Frequenza cardiaca      Contrattilità cardiaca   Ø Conduzione cardiaca   Ø Eccitabilità cardiaca  Ø Ø Pressione arteriosa   Ø

STUDIO INITIATIVE Efficacia di ivabradina vs atenololo Parametri ETT a valle dell’attività del farmaco dopo 4 mesi Atenololo 100 mg od better Ivabradina 7.5 mg bid better P<0.0001 Durata totale dell’esercizio Tempo all’angina limitante Tempo alla comparsa di angina Tempo alle depressione di 1mm tratto ST P<0.0001 P<0.0001 After 4 months of treatment, the trend in favor of ivabradine was also observed in all measured exercise parameters: time to limiting angina, time to angina onset, and time to 1-mm ST-segment depression. P<0.0001 P for noninferiority Treadmill ETT - 35 sec +35 sec Equivalence limits Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536. 15

Il trattamento con Ivabradina migliora tutti I parametri del test da sforzo in pazienti già trattati con BB Ivabradina+ atenololo 60 P<0.001 P<0.001 Placebo + atenololo 50 889 pazienti con angina stabile 40 P<0.001 P<0.001 Cambiamento dei parametri ETT a 4 mesi (sec) 30 20 10 Durata totale dell’esercizio Tempo all’angina limitante Tempo alla comparsa di angina Sottoslivell 1-mm ST *Valutato a valle dell’attività del farmaco Tardif JC et al. Eur Heart J. 2009;30:540–548.

Disegno dello studio Terapia di base + Ivabradina 5 mg bid  Ivabradina 7,5 mg bid Terapia di base Terapia di base + placebo Run-in S-2 M0 M6 M12 M18 M24 M30 Selezione Randomizzazione N = 10.917 Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816

Caratteristiche baseline ivabradina Caratteristiche baseline ivabradina ivabradina Trattamenti Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816

Benefici sui pazienti con sintomi RIDUZIONE DELLE OSPEDALIZZAZIONI PER INFARTO FATALE E NON RIDUZIONE DELLE RIVASCOLARIZZAZIONI Popolazione con FC>70 bpm Popolazione con FC >70 bpm ivabradina ivabradina Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816

Costi sanitari della malattia coronarica, 2006, Cure primarie 4% Cure ambulatoriali 3% Farmaci 19% Emergenze 1% Ospedale 73% Allender S, Scarborough P, Peto V, Rayner M, Leal J, Luengo-Fernandez R and Gray A (2008) European cardiovascular disease statistics. European Heart Network: Brussels.

Ivabradina nelle Linee Guida Linee Guida ESC per il trattamento del paziente coronaropatico GRADO DI RACCOMANDAZIONE European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296

Effetti di ivabradina in pazienti con CAD stabile e senza scompenso clinico

Disegno dello studio Popolazione Pazienti N=19 102 Follow up medio: 27.8 mesi 51 nazioni - 1139 centri Popolazione 55 anni con CAD stabile Con almeno un altro fattore di rischio CV (inclusa angina CCS II) Senza disfunzione ventricolare o scompenso cardiaco (FE >40%) FC 70 bpm Ivabradina 5, 7.5, or 10 mg bid a seconda di FC (target 55-60 bpm) e tollerabilità Ivabradina 7.5 mg bid Run-in 14 a 30 giorni placebo, bid D0 M1 M2 M3 M6 Ogni 6 mesi end point composito primario: morte Cv o infarto miocardico non fatale Analisi primaria: ivabradina versus placebo sull’endpoint primario Analisi prespecificata: in pazienti con angina CCS class ≥II su endpoint primario Fox K et al. Am Heart J. 2013;166:654-661.

Popolazione e trattamenti 19.102 pazienti (media 65 anni) con cardiopatia ischemica, FC≥70 bpm (media 77bpm) e FE conservata (media 56,4%) Trattamenti di background ottimali secondo Linee Guida 4.6% nel gruppo Ivabradina trattati anche con Diltiazem o Verapamil Popolazione di pazienti a basso rischio (incidenza annua eventi 2.8%)

Endpoint composito primario RISULTATO NEUTRO Ivabradina n=654 (3.03% PY) Placebo n=611 (2.82% PY) HR = 1.08 [95% CI 0.96-1.20] P=0.20 Ivabradina Placebo Pazienti con eventi(%) Tempo dalla randomizzazione (mesi) Numbers at risk Ivabradine 9550 9297 9077 8611 5570 3776 1832 349 Placebo 9552 9311 9130 8656 5649 3749 1836 365 Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

Effetti sui sintomi (CCS class ≥II, n=12 049) P<0.01 24.0 18.8 Pazienti (%) 0.31 0.55 Rivascolarizzazione elettiva Ivabradina 2.8% Placebo 3.2% HR 0.89 Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

Considerazioni Primo: il dosaggio Più alto in SIGNIfY che in qualsiasi altro studio con ivabradina Dose starter 7.5 mg bid, e titolazione a 10 mg bid se FC>60 bpm 51% dei pazienti riceveva 10 mg bid, 27% dei pazienti riceveva 7.5 mg bid, e 22% dei pazienti riceveva 5 mg bid Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

Considerazioni Secondo: uso concomitante di diltiazem, verapamil o altri inibitori del CYP 3A4 In SIGNIfY, 1135 pazienti ricevevano diltiazem o verapamil, e 262 ricevevano potenti inibitori del CYP 3A4 Escludendo questi pazienti il rischio vs placebo diminuiva (non significativo) Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

Bradicardia SIGNIfY 17.9% 4.6% in BEAUTIfUL Considerazioni Ipotesi Curva J CYP3A4 10 mg bid Dosaggio RCP Finestra terapeutica Eventi Frequenza Cardiaca Bradicardia SIGNIfY 17.9% 4.6% in BEAUTIfUL Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

Conclusioni Ivabradina va utilizzata alle dosi indicate in scheda tecnica Non va somministrata in concomitanza con Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4

Scompenso cardiaco

BETA BLOCCANTI Andranno usati, se non controindicati, in tutti i pazienti con scompenso sintomatico o con FE inferiore a 40%. Se possibile iniziare cautamente il trattamento prima della dimissione. Classe 1ª evidenza A

BETA BLOCCANTI Chi l’ha detto? - il CIBIS II. - il COPERNICUS. - il MERIT HF. - il SENIORS. Questi trials hanno randomizzato oltre 11000 pazienti con scompenso sintomatico medio e severo, impiegando rispettivamente il bisoprololo, il carvedilolo, il metoprololo succinato CR ed il nebivololo. Il SENIORS considerava pazienti oltre i 70 anni.

ß-Adrenergic Blockers 1.0 1.0 Carvedilol (n=696) 0.9 0.9 Survival % p<0.001 Placebo (n=398) 0.8 0.8 0.7 0.7 Risk reduction = 65% I-II HF 0.6 50 100 150 200 250 300 350 400 Days US Carvedilol HF NEJM 1996; 334: 1349-55

ß-Adrenergic Blockers 1 Bisoprolol 11.8% 0.9 0.8 P< 0.00005 Survival Placebo 17.3% 0.7 ICCC NYHA III-IV n=2647 0.6 Annual Mortality: bisoprolol=8.2%; placebo=12% Mean Follow-up 1.4 years 0.5 200 400 600 800 CIBIS-II Lancet 1999;353:9 Days

ß-Adrenergic Blockers Placebo 15 p=0.0062 Mortality % Metoprolol 10 5 Risk Reduction 34% NYHA II-IV N=3991 3 6 9 12 15 18 21 MERIT-HF Lancet 1999; 353: 2001 Months

ß-Adrenergic Blockers 1 HR 0.77 (0.60 - 0.98) p<0.031 0.95 0.9 Carvedilol 116 / 975 (12%) Survival 0.85 0.8 LVD / HF Post AMI Placebo 151 / 984 (15%) 0.75 0.7 0.5 1 1.5 2 2.5 Years CAPRICORN Lancet 2001;357:1385

ß-Adrenergic Blockers 100 90 80 Survival % Carvedilol 70 p=0.00014 35% RR 60 Placebo N = 2289 III-IV NYHA 50 4 8 12 16 20 24 28 COPERNICUS NEJM 2001;344:1651 Months

Disegno Popolazione Trattamenti Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85

- 18% Benefici sull’endpoint composito primario p<0.0001 3 Morte CV Ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso(HF) (%) 40 Ivabradina Placebo - 18% 30 p<0.0001 20 Ivabradina n=793 (14.5%PY) Placebo n=937 (17.7%PY) HR = 0.82 10 Mesi 3 6 12 18 24 30 Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85

Ospedalizzazione per scompenso Morte per scompenso ivabradina ivabradina Benefici ottenuti con Ivabradina «on Top» alla normale terapia per il paziente con scompenso Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85

hospitalization 1186 pazienti SHIFT sono andati incontro a nuove ospedalizzazioni per scompenso durante lo studio Ivabradina Il trattamento con Ivabradina è stato associato significativamente a minori ospedalizzazioni Borer et al. Eur Heart J 2012; doi:10. 1093/eurheartj/ehs259

Ospedale= circa 80%

Ivabradina nelle Linee Guida Linee Guida ESC per il trattamento del paziente scompensato Tutti i pazienti scompensati

Qualità Di Vita “ … capacità di essere efficienti, sentirsi bene, godere degli aspetti sociali, emotivi, fisici ed intellettivi della vita … “

La qualità della vita nello scompenso Dottore….. Respiro male Non riesco a stare a letto, per respirare devo affacciarmi alla finestra Non dormo ma mi appisolo solo in poltrona Ho le gambe gonfie Ho il cuore in gola Non riesco a fare un passo

5% muore in ospedale durante la degenza I pazienti con scompenso cardiaco ricoverati in ospedale hanno una ridotta quantità e qualità della vita 5% muore in ospedale durante la degenza 15% muore entro 6 mesi dalla dimissione 45% ritorna in ospedale almeno una volta entro 6 mesi dalla dimissione Centro Studi ANMCO - Firenze

Valutazione della Qualità della Vita SF-36 Score (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Scompenso cardiaco n=205 Normale n=906 Depressione n=502 Epatite n=70 Dialisi n=120 Juenger J, et al. Heart. 2002;87:235-241.

Qualità della vita nel paziente con scompenso cardiaco cronico SF-36 Score (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Popolazione normale n=906 NYHA I n=24 NYHA II n=98 NYHA III n=83 Juenger J, et al. Heart. 2002;87:235-241.

No significant improvement in quality of life in CHF patients receiving beta-blockers (meta-analysis of 9 trials with 1954 pts) Dobre D, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:152-159.

The enigma of quality of life in patients with heart failure Paradox in congestive heart failure: ACE inhibitors improve quality of life in heart failure modestly or only delay its progressive worsening Beta-blockers do not affect quality of life Therapies that significantly improve quality of life in heart failure (diuretics , inotropic agents) do not seem to be beneficial in relation to survival Quality of life in heart failure remains an open field, in which new therapies are required Current treatment goals in heart failure are to improve both survival and quality of life of patients. However, at present there is a paradox in heart failure treatment. Life-prolonging therapies improve quality of life in heart failure modestly, or not at all. On the other hand, therapies that significantly improve quality of life (diuretics, inotropic agents) have no demonstrable beneficial effect in relation to survival. This demonstrates that quality of life remains an open field, in which new therapies are required. 51

Risultati del sottostudio SHIFT on behalf of the SHIFT Investigators Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Risultati del sottostudio SHIFT Inger Ekman, Olivier Chassany, Michel Komajda, Michael Böhm, Jeffrey Borer, Ian Ford, Luigi Tavazzi, Karl Swedberg on behalf of the SHIFT Investigators Dear Chairmen. Thank you for giving me the opportunity to show the results from this substudy of SHIFT

Scopo del sottostudio sulla QdV * Valutare se la riduzione della Frequenza Cardiaca (FC) con ivabradina è associato ad un miglioramento della QdV ed parallelamente alla riduzione dell’endpoint primario dello SHIFT 53

Metodo – Questionario sulla QdV * Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) È stato effettuato al basale, a 4, 12, e 24 mesi dopo la randomizzazione Green CP et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:1245-55. 54

KCCQ Specifico per la patologia, 23 items, valutazione con un punteggio da 0 a 100 (il punteggio più alto = migliore QdV) Limitazioni fisiche sintomi (frequenza, intensità) Qualità della vita Attività sociale Capacità personali Punteggio clinico (CSS): limitazioni fisiche e sintomi Punteggio globale(OSS): CCS + qualità della vita e limitazioni delle attività sociali 55

Popolazione del Sottostudio 2282 pazienti da 24 paesi con il questionario KCCQ autorizzato 161 esclusi 177 esclusi KCCQ valutato in 1944 pazienti 1944 patients from 24 countries were randomized. Selection of countries was based on availability of a validated version of KCCQ 968 pazienti con ivabradina 976 pazienti con Placebo Durate media dello studio: 24.5 mesi; massimo: 29.3 mesi

Incidenza dell’end point primario in relazione al punteggio del KCCQ nel gruppo Placebo (n=976) Incidenza eventi % P<0.001 <50 n = 455 50-<75 n = 807 ≥75 n = 682 Tempo (mesi) 57

Incidence dell’ospedalizzazione per scompenso in relazione al KCCQ nel gruppo Placebo (n=976) Incidenza (%) P<0.001 <50 50-<75 ≥75 The primary endpoint was mainly driven by hospital admission for worsening heart failure and the incidence was significantly higher with lower Overall score. A similar finding was observed for CSS. Time (months) 58

A - Attività elettrica del cuore Ivabradina ivabradina Sarullo F.M. et al. J. of Cardiov. Pharmac. and Ther. 2011; 15 (4): 349-355 Cos’è il VO2 di picco? Consumo di O2 al picco dello sforzo (cioè, misurato negli ultimi 30 secondi di esercizio). Nei pazienti scompensati rappresenta una valida misura della capacità di sforzo ed in più è un indicatore prognostico

ivabradina

Conclusioni Una peggiore qualità della Vita è associata ad un aumento di rischio CV. L’elevata Frequenza Cardiaca a riposo è associata ad una peggiore Qualità di Vita. La riduzione della FC con Ivabradina è associata al miglioramento della QdV con una correlazione diretta

A - Attività elettrica del cuore “I farmaci attualmente prescritti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca che aumentano la sopravvivenza, come i beta-bloccanti, migliorano solo lievemente la qualità della vita dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca o non la migliorano affatto; al contrario, terapie come i diuretici migliorano la qualità della vita ma non hanno dimostrato effetti positivi per quanto concerne la sopravvivenza. Abbiamo bisogno di nuove terapie come l’ivabradina che è in grado di migliorare sia la qualità della vita, sia la sopravvivenza.” PRO Heart Failure Congress 2011 Prof. Karl Swedberg

Grazie a voi ed a chi mi sopporta!

BAGRIY 41 pazienti con SC classe NYHA II-III, FC 70 bpm, terapia standard, NO BB nei due mesi precedenti Bagriy AE, et al. ACC Congress 2013. Abstract

BAGRIY L’aggiunta di PROCORALAN al trattamento con carvedilolo accorcia i tempi di titolazione del BB, permette il raggiungimento di una dose media più elevata e porta ad una maggiore riduzione della FC con miglioramento della capacità di esercizio Bagriy AE, et al. ACC Congress 2013. Abstract

Procoralan - Benefici emodinamici alla base dei benefici clinici salina atenololo Procoralan 700 450 200 -50 LV wall stress (g/cm2) 100 400 * P<0.05 vs salina † P<0.05 vs Procoralan 300 123 ms 233 ms* 195 ms*† Contrattilità preservata Rilassamento preservato Procoralan aumenta il tempo di perfusione diastolica Colin P et al Am S Physiol Heart Circ 2003; 284: H676-682

Procoralan - Benefici emodinamici alla base dei benefici clinici Stroke Volume Aumento dello Stroke volume e mantenimento della gittata De Ferrari GM et al. Eur Heart Fail. 2008;550-555

Procoralan in associazione al Beta-bloccante nel trattamento del paziente con scompenso cardiaco 2. Swedberg K. et al. LANCET 2010; 376:875-8 3. Cibis II investigators Lancet 1999 353: 9-13

Ivabradina Werdan et al. Clin Res Cardiol 2012; 101(5):365-373

CARDIOPATIA ISCHEMICA e SCOMPENSO Quality of Life CARVIVA angina REDUCTION echo AMOSOVA BAGRIY hospitalization 2008 2013 2014 CARDIOPATIA ISCHEMICA e SCOMPENSO

Quali schemi terapeutici seguire? Uso delle dosi indicate in scheda tecnica Non co-prescrivere a Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4

Riduzione del rischio coronarico osservato (HR > 70 bpm) 0.114 32% 0.68 IM fatale 0.023 22% 0.78 Ospedalizzazione per IM o angina instabile 0.016 30% 0.70 Rivascolarizzazione coronarica 0.009 23% 0.77 o angina instabile o rivascolarizzazione 0.001 36% 0.64 P Riduzione rischio HR Endpoint predefiniti Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.

Ivabradina su pazienti con CAD stabile, FE compromessa e angina All angina patients (n=1507) HR≥70 bpm (n=712) RRR P value RRR P value Endpoint primario 24% 0.05 31% 0.06 Ospedalizzazione per IM 42% 0.02 73% 0.002 Rivascolarizzazione 30% 0.19 59% 0.04 Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30(19):2337-2345.

Mortalità CV RISULTATO NEUTRO Pazienti con eventi (%) 9550 9382 9240 8828 9552 9405 9284 8851 5755 5822 3926 3882 1914 1910 366 386 Ivabradine Placebo Numbers at risk Ivabradina n=329 (1.49% PY) Placebo n=301 (1.36% PY) HR = 1.10 [95% CI 0.94-1.28] P=0.25 Ivabradina Placebo Materiale formativo ad esclusivo uso interno Tempo dalla randomizzazione (mesi) Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

IM non fatale RISULTATO NEUTRO Pazienti con eventi (%) Ivabradina n=351 (1.63% PY) Placebo n=339 (1.56% PY) HR = 1.04 [95% CI 0.90-1.21] P=0.60 9550 9297 9078 8611 9552 9311 9130 8656 5570 5649 3776 3749 1832 1836 349 365 Ivabradina Placebo Materiale formativo ad esclusivo uso interno Tempo dalla randomizzazione (mesi) Numbers at risk Ivabradine Placebo Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

Endpoint composito primario nei sottogruppi considerati Materiale formativo ad esclusivo uso interno +18% di endpoint primario nella sotto popolazione con angina CCS II-IV e trattata con ivabradina Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

Riduzione media della FC Riduzione media= 9.7 bpm 95% CI [-10.0 ; -9.5] FC (bpm) Placebo Ivabradina Tempo (mesi) Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

Caratteristiche basali relative ai valori minimi, medi e alti del KCCQ media età, anni Maschi, % BMI, kg/m2 media FC bpm Pressione sistolica pressione diastolica Media FE % media eGFR mL/min/1.73m2 Classe NYHA II% Classe NYHA III% Classe NYHA IV% This slide shows the baseline characteristics by low, medium and higher score. Men scored relatively higher KCCQ than women. Importantly baseline heart rate showed higher heart rate in the group with the lowest HQoL score. Renal function was better preserved among those with higher HQoL Patients with NYHA lll and lV scored lower KCCQ 79

Caratteristiche Basali Ivabradine N=968 Placebo N=976 media età, anni 61 Maschi, % 75 77 BMI, kg/m2 28 media durata SC, anni 4 SC su base ischemica, % 65 63 NYHA classe II, % 59 57 NYHA classe III, % 40 42 NYHA classe IV, % 1 media della FE, % Media della FC, bpm 80 Shows the baseline characteristics. The mean age was 61 years and 76% of patients were males. About 40 % were in NYHA class III-IV. Mean heart rate was 80 bpm. 80

antagonisti dell’Aldosterone % Trattamenti al Basale Ivabradina N=968 Placebo N=976 Beta Bloccanti, % 90 91 ACE inibitori, % 81 83 Sartani, % 16 15 Diuretici, % 85 antagonisti dell’Aldosterone % 67 64 Digitale, % 19 Devices, %  5 7  patients were receiving recommended therapies for HF, including a beta-blocker in 90% and an aldosterone antagonist in 2/3. 81

Caratteristiche Basali Ivabradine N=968 Placebo N=976 media età, anni 61 Maschi, % 75 77 BMI, kg/m2 28 media durata SC, anni 4 SC su base ischemica, % 65 63 NYHA classe II, % 59 57 NYHA classe III, % 40 42 NYHA classe IV, % 1 media della FE, % Media della FC, bpm 80 Shows the baseline characteristics. The mean age was 61 years and 76% of patients were males. About 40 % were in NYHA class III-IV. Mean heart rate was 80 bpm. 82

antagonisti dell’Aldosterone % Trattamenti al Basale Ivabradina N=968 Placebo N=976 Beta Bloccanti, % 90 91 ACE inibitori, % 81 83 Sartani, % 16 15 Diuretici, % 85 antagonisti dell’Aldosterone % 67 64 Digitale, % 19 Devices, %  5 7  patients were receiving recommended therapies for HF, including a beta-blocker in 90% and an aldosterone antagonist in 2/3. 83

Caratteristiche Basali Ivabradine N=968 Placebo N=976 media età, anni 61 Maschi, % 75 77 BMI, kg/m2 28 media durata SC, anni 4 SC su base ischemica, % 65 63 NYHA classe II, % 59 57 NYHA classe III, % 40 42 NYHA classe IV, % 1 media della FE, % Media della FC, bpm 80 Shows the baseline characteristics. The mean age was 61 years and 76% of patients were males. About 40 % were in NYHA class III-IV. Mean heart rate was 80 bpm. 84

antagonisti dell’Aldosterone % Trattamenti al Basale Ivabradina N=968 Placebo N=976 Beta Bloccanti, % 90 91 ACE inibitori, % 81 83 Sartani, % 16 15 Diuretici, % 85 antagonisti dell’Aldosterone % 67 64 Digitale, % 19 Devices, %  5 7  patients were receiving recommended therapies for HF, including a beta-blocker in 90% and an aldosterone antagonist in 2/3. 85

Caratteristiche Basali Ivabradine N=968 Placebo N=976 media età, anni 61 Maschi, % 75 77 BMI, kg/m2 28 media durata SC, anni 4 SC su base ischemica, % 65 63 NYHA classe II, % 59 57 NYHA classe III, % 40 42 NYHA classe IV, % 1 media della FE, % Media della FC, bpm 80 Shows the baseline characteristics. The mean age was 61 years and 76% of patients were males. About 40 % were in NYHA class III-IV. Mean heart rate was 80 bpm. 86

antagonisti dell’Aldosterone % Trattamenti al Basale Ivabradina N=968 Placebo N=976 Beta Bloccanti, % 90 91 ACE inibitori, % 81 83 Sartani, % 16 15 Diuretici, % 85 antagonisti dell’Aldosterone % 67 64 Digitale, % 19 Devices, %  5 7  patients were receiving recommended therapies for HF, including a beta-blocker in 90% and an aldosterone antagonist in 2/3. 87

CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS MECHANISM OF ACTION IN ANGINA PECTORIS Decreased in myocardial oxygen demand Decrease in afterload Decrease in cardiac contractility ( V & D)* Increase in myocardial oxygen supply Increase in coronary blood flow * Verapamil & Diltiazem

ß-Adrenergic Blockers Mechanism of action Density of ß1 receptors Inhibit cardiotoxicity of catecholamines Neurohormonal activation HR Antiischemic Antihypertensive Antiarrhythmic Antioxidant, Antiproliferative Treatment of congestive heart failure. Possible benefits of beta adrenergic blockers The use of ß-blockers in patients with heart failure is controversial. Nevertheless, this slide lists some of the potentially beneficial effects of these drugs for patients in heart failure.

ß-Adrenergic Blockers Clinical Effects Improve symptoms (only long term) Reduce remodelling / progression Reduce hospitalization Reduce sudden death Improve survival Treatment of Heart Failure. Angiotensin Converting-Enzyme Inhibitors (ACEI): Mechanisms of action ACE-inhibitors cause arteriovenous vasodilatation. Venodilation is accompanied by reduction in PAD, PCWP, and LVEDP. Arterial vasodilatation decreases SVR and MAP and increases cardiac output, ejection fraction, and exercise tolerance. Heart rate and contractility do not change, and, thus, double product and myocardial oxygen demand are decreased. These effects are more noticeable in patients with low sodium levels, in whom there is an increased plasma renin activity. Vasodilatation is seen in various vascular territories: renal, coronary, cerebral, and musculoskeletal (increasing exercise capacity). Additionally, ACE-inhibitors cause diuretic and natriuretic effects that are a consequence of the inhibition of angiotensin II and aldosterone synthesis, as well as the increase in cardiac output and renal perfusion. It is now known that the magnitude and duration of blood pressure reduction correlates better with the activity of ACE in certain tissues (heart, vessels, kidney, adrenal, etc.) than with its plasma levels, which indicates that ACE-inhibitors act by inhibiting local tissue production of angiotensin II. Plasma levels of ACE are not good predictors of the magnitude of hemodynamic effects of ACE-inhibition.