L’ENDOMETRIOSI COME CAUSA DI INFERTILITA’ E DOLORE PELVICO CRONICO. CONTRIBUTO CASISTICO Dott.ssa Anna Spata

L’ovaio è l’organo più colpito endometrioma o cisti “cioccolato”. DEFINIZIONE: disordine estrogeno-dipendente, definito come la presenza fuori dalla cavità uterina di tessuto che istologicamente è simile all’endometrio. SEDE: la maggior parte dei focolai endometriosici ha sede a livello pelvico. L’ovaio è l’organo più colpito endometrioma o cisti “cioccolato”. Meno frequentemente si manifesta in sede extrapelvica Cisti endometriosica

TEORIE EZIOPATOGENETICHE Teoria del reflusso: spiega localizzazioni endopelviche ed endoaddominali. Durante la mestruazione, si può avere un trasporto retrogrado a livello tubarico del tessuto endometriale sfaldato, con disseminazione dello stesso in sede endoperitoneale e suo impianto. Condizioni favorenti: mestruazione abbondante, ipoplasia uterina con stenosi cervicale, retroflessione dell’utero, malformazioni genitali e aderenze intrauterine. Teoria della disseminazione linfatica/ematica: spiega localizzazioni extrapelviche (es. pleuriche). Il drenaggio linfatico avverrebbe sia a partenza da endometrio normale, sia a partenza da un focolaio di endometriosi.

Teoria metaplastica: l’endometriosi sarebbe l’evoluzione di elementi indifferenziati (epitelio celomatico) in elementi differenziati (endometrio). I residui di epitelio celomatico presenti in taluni tessuti evolverebbro in tessuto endometriale, in soggetti predisposti, dopo il menarca, sotto la stimolazione ciclica da parte degli estrogeni. Tale teoria spiega localizzazioni primitive del setto retto-vaginale e localizzazioni nel torace e negli arti dove il tessuto celomatico partecipa all’organogenesi. Teoria dell’impianto iatrogeno: responsabile di localizzazioni su cicatrici laparotomiche o più raramente su cicatrici da cesareo ed episiotomie.

EPIDEMIOLOGIA PREVALENZA: 10 % nella popolazione generale 0.5-5 % in donne fertili 24-40 % in donne infertili ETA’ ALLA DIAGNOSI: da prima del menarca a dopo la menopausa. Range da 12 a 80 anni d’età. Età media 28 anni

FATTORI DI RISCHIO Età: > 30 anni Predisposizione genetica dell’immunità cellulo-mediata e umorale = incapacità di effettuare il rigetto del tessuto ectopico predisposizione degli epiteli di origine celomatica ad andare incontro a metaplasia Razza: donne asiatiche a rischio più ; donne nere il più Classe sociale: più elevata Fattori mestruali e riproduttivi Fenotipo: donna alta e magra Stile di vita: fumo ed esercizio fisico sono protettivi l’alcol aumenta il rischio Fattori ambientali: diossina

FISIOPATOLOGIA DELL’INFERTILITA’ ASSOCIATA ALL’ENDOMETRIOSI Fertilità: probabilità per una donna di condurre a termine una gravidanza per ciclo 0.15-0.20 in coppie normali 0.02-0.10 in donne con endometriosi non trattate ENDOMETRIOSI MODERATA-GRAVE primitive = sdr. aderenziale secondarie a intervento chirurgico terapeutico ADERENZE

L’endometriosi moderata-grave è causa di aderenze e quindi di distorsione degli organi pelvici , quale sequela degli stati flogistici ad essa associati.La flogosi causa un processo essudativo, che esita in un’aderenza fibrinosa. Quest’ultima si organizza poiché il peritoneo ha scarse capacità fibrinolitiche. Infatti un peritoneo normale reagisce all’insulto flogistico e la riparazione avviene senza il formarsi di aderenze. La ridotta capacità fibrinolitica è legata alla riduzione degli attivatori del plasminogeno, che diminuiscono nelle aree mesoteliali. In mancanza di tali attivatori, il plasminogeno non viene convertito in plasmina (vero enzima fibrinolitico), che non può così attivare le metalloproteinasie degradare fibrinogeno e fibrina.

ENDOMETRIOSI MINIMA-LIEVE Diminuita follicologenesi: della riserva ovarica con delle gonadotropine e livelli di estradiolo luteale e progesterone . Ridotta fertilizzazione: riportati indici di fertilità in donne con endometriosi sottoposte a IVF, dovuta presumibilmente a una < zona legante gli spermatozoi incubati nel liquido follicolare. Meccanismi infiammatori immunologici: riscontrati nel liquido peritoneale Ab verso Ag endometriali, quali transferrina e a-2 glicoproteina, capaci di inibire la motilità spermatica. I macrofagi peritoneali sono più abbondanti e con > attività fagocitica sullo sperma. Alterazioni uterine: impianto dell’embrione per < recettività uterina. Espansione infiltrativa del miometrio subendometriale Aberrante espressione dei geni HOXA 10 e HOXA 11 con assenza di integrine specifiche della finestra di impianto quali av b3 Deficit legato agli embrioni

Un’alta prevalenza di donne è asintomatica!!! DIAGNOSI Anamnesi: dismenorrea, usualmente progressiva e con componente ciclica (dal 47 al 73 %) dispareunia nelle lesioni al setto retto-vaginale e ai legamenti utero-sacrali dischezia, rettorragia, cistiti ricorrenti e/o emorragiche Un’alta prevalenza di donne è asintomatica!!! Esame obiettivo Markers sierici e peritoneali CA 125 CA 19-9 IL-6 e TNF-a Esami strumentali Ecografia transvaginale RES RMI Laparoscopia

La diagnosi di certezza è sempre chirurgica: Laparoscopica o laparotomica )

PAZIENTI E METODI Abbiamo condotto uno studio retrospettivo su un campione di 42 donne, individuate in un pool di 960 pazienti, sottoposte a chirurgia pelvica laparotomica tra il 2001 e il 2005, presso l’Istituto di Clinica Ostetrica e Ginecologica. Obiettivi dello studio: Valutare la relazione tra stadi dell’endometriosi e infertilità; Valutare la relazione tra stadi dell’endometriosi e sintomatologia algica. La classificazione di riferimento è quella dell’American Fertility Society (AFS). Popolazione: Donne di età compresa tra 24 e 54 anni (mediana=40.5), coniugate, con vita sessuale regolare in assenza di contraccezione.

Indicazioni all’intervento chirurgico: per lo più cause diverse dall’endometriosi. 19 donne presentavano tumescenze annessiali; 14 meno-metrorragie da fibromi; 4 cisti endometriosiche riscontrate ecograficamente; 3 sia fibromi sia tumescenze annessiali; 1 meno-metrorragie di diagnosi non definita. Solo 1 veniva operata per recidiva di endometriosi. 21 donne (50%) presentavano algie pelviche, 21 (50%) non lamentavano dolore. La diagnosi di endometriosi, eccetto che per 1 paziente, veniva posta all’atto dell’esplorazione chirurgica. Per le 4 pazienti con riscontro ecografico della malattia, la laparotomia ha posto diagnosi di certezza.

Anamnesi: abbiamo indagato circa lo stile di vita, la storia mestruale e riproduttiva delle pazienti e su eventuali terapie. Circa le abitudini di vita abbiamo riscontrato: 34 non fumatrici, 8 fumatrici, 1 bevitrice, 1 sportiva. L’età media della prima mestruazione nelle nostre pazienti è 11,89: 14 a 12 anni, 13 a 13 anni, 2 a 10 anni, 5 a 9, 4 a 11, 2 a14, 1 a 15, 1 a 10,5. 33 avevano figli al momento della diagnosi, 9 no, nonostante avessero una vita sessuale regolare in assenza di contraccezione. Metodo di studio: per ogni paziente abbiamo stadiato la malattia utilizzando la classificazione fornita dall’American Fertility Society, che attribuisce un punteggio in base alle dimensioni del focolaio e al tipo di aderenze presenti nel peritoneo, nelle ovaie e nelle tube. Il range in cui cade il totale, ottenuto dalla somma dei singoli punteggi, corrisponde allo stadio.

Relazione tra stadi dell’endometriosi e infertilità Abbiamo considerato 2 gruppi di pazienti : donne con figli (33), e donne senza figli (9). Abbiamo stadiato la malattia nella popolazione “donne con figli” (33), al fine di evincere una relazione tra lo stadio e la capacità riproduttiva (tabella), sostenendo l’ipotesi che la fertilità diminuisca all’aumentare dello stadio. Osservazioni: le donne con endometriosi al I o II stadio (21) avevano indici di fertilità per lo più normali, con una media di 2,2 figli per ciascuna. Le donne che al momento della diagnosi avevano un III o un IV stadio della malattia erano 12, con una media di 1,9 figli per ciascuna. Abbiamo contattato queste donne e chiesto loro l’età del concepimento. In tal modo abbiamo potuto osservare un intervallo di tempo tra la diagnosi della malattia e l’età del concepimento che oscillava da un minimo di 7 a un massimo di 23 anni (mediana=16 anni).

Relazione tra stadi dell’ endometriosi e sintomatologia algica   Osservazione: nella nostra popolazione di pazienti, costituita da 42 donne, solo 21 riferivano dolore intorno al periodo del flusso. Abbiamo voluto cercare una correlazione tra l’intensità del dolore e lo stadio della malattia (tabella). 5 donne riferivano dolori di lieve entità: 2 avevano un I stadio della malattia, 2 un II stadio, 1 un IV stadio. 11 donne riferivano dolore moderato: 1 al I stadio, 4 al II, 1 al III, 5 al IV. 5 donne riferivano dolori forti ai quadranti inferiori: 1 aveva un I stadio, 2 un II, 1 un III e un’altra un IV stadio. Nelle rimanenti 21 donne, che non riferivano dolore, abbiamo riscontrato tutti gli stadi della malattia.

Conclusioni Per quanto riguarda il primo obiettivo del nostro studio, ovvero dimostrare una relazione tra stadio della malattia e infertilità, la letteratura ci è d’aiuto. Nelle scimmie con endometriosi gli indici di gravidanza diminuiscono all’aumentare dello stadio. Nelle donne infertili è più probabile riscontrare stadi avanzati. In accordo con i risultati presenti in letteratura, riteniamo che la malattia sia causa di infertilità soltanto negli stadi più avanzati, in quanto responsabile di aderenze tra gli organi pelvici. La distorsione e la compressione degli stessi (in particolare l’occlusione delle tube) sarebbero un ostacolo meccanico alla fecondazione e quindi alla gravidanza; mentre, negli stadi lievi e moderati, la fertilità sarebbe simile a quella delle donne sane o con infertilità idiopatica. Nel nostro studio, le donne con malattia agli stadi precoci avevano indici di fertilità normali. Per le donne con stadi avanzati abbiamo ipotizzato, potendoci avvalere di un’ampio intervallo di tempo tra la diagnosi e l’età del concepimento, che anch’esse avessero uno stadio precoce all’età del concepimento.

L’altro obiettivo del nostro studio è stato dimostrare l’assenza di correlazione tra stadio della malattia e intensità del dolore. Il dolore, inteso come dismenorrea e/o dispareunia, è un sintomo cardine dell’endometriosi. Dal 47 al 73% delle giovani donne con dismenorrea severa e dolore pelvico che non risponde alle terapie analgesiche convenzionali, hanno posta diagnosi di endometriosi; di contro, la patologia è diagnosticata, in un’elevata percentuale di donne asintomatiche. I dati di letteratura dimostrano che impianti endometriosici, anche di modesta entità, indovati in profondità fra i tessuti, sono causa di dolore per via di uno spiccato neurotropismo; lesioni superficiali come l’endometrioma, anche se di grosse dimensioni, sono viceversa scarsamente neurotropiche, quindi poco correlate al dolore. Il nostro studio, perfettamente in accordo con i dati in letteratura, dimostra la totale assenza di legame tra lo stadio della malattia e l’intensità del dolore, avendo riscontrato in tutti gli stadi della malattia la presenza delle diverse intensità del dolore: dal dolore “forte” fino alla sua totale assenza.

E’ evidente quanto il dolore pelvico e la scarsa capacità riproduttiva di una donna siano poco significativi nel far porre diagnosi di endometriosi. La sua diagnosi è pertanto“difficile”; da ciò deriva il ritardo con cui essa viene posta (con una media di 28 anni secondo i dati in letteratura, e una media di 39,54 secondo i nostri dati), nonché la sua accidentalità. In ben 37 su 42 donne (l’88% del nostro campione), la diagnosi veniva posta solo all’atto dell’esplorazione chirurgica, eseguita con motivazioni varie.