IPONATREMIE E SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH Alessandro Peri a.peri@dfc.unifi.it Dip. Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia Università degli Studi di Firenze

IPONATREMIA Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sodio al di sotto di 135 mEq/L UN PROBLEMA CLINICO RILEVANTE IPONATREMIA NEL 15-30% DEI PAZIENTI RICOVERATI Robinson AG and Verbalis JG 2002 Williams Textbook of Endocrinology 10th, 300–313

CLASSIFICAZIONE IPONATREMIE IPOTONICHE NON IPOTONICHE Osmolarità plasmatica 2x[Na+]pl. + glicemia (mg/dl)/18 + azotemia (mg/dl)/2.8

CLASSIFICAZIONE IPONATREMIE IPOTONICHE NON IPOTONICHE IPONa. CON  Osm. Pl. IPONa. CON = Osm. Pl. Iperglicemia (ogni  di 100 mg/dl oltre 100 provoca  natremia di circa 2 mEq/L) Pseudo-iponatremia Presenza di concause di iponatremia

In base al volume extra-cellulare (VEC) IPONATREMIE IPOTONICHE Adroguè HJ and Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589 ESPRESSIONE DI UN ECCESSO DI H2O RISPETTO AL CONTENUTO DI Na+ CHE PUO’ ESSERE NORMALE, INCREMENTATO O DIMINUITO ECCESSO DI H2O ALTERATA CAPACITA’ ESCRETORIA RENALE DI H2O ECCESSIVO INTAKE DI H2O CON NORMALE CAPACITA’ ESCRETORIA In base al volume extra-cellulare (VEC) IpoNa+ con  VEC IpoNa+ con = VEC IpoNa+ con  VEC Polidipsia primaria

IPONATREMIE IPOTONICHE Na+ extracellulare H2O corporea totale Vol. extracell. Cause Ipovolemia Perdite gastrointestinali M. Addison Diuretici Nefropatie Na+-disperd. Cerebral salt wasting s. H2O Na+ Euvolemia SIADH Ipocortisolismo (ACTH) Ipotiroidismo X = Na+ H2O Ipervolemia Insufficienza cardiaca Cirrosi Sindrome nefrosica Insufficienza renale H2O Na+

Terminologia: da SIADH  (s Terminologia: da SIADH  (s. da inappropriata secrezione di ADH a SIAD  (s. da inappropriata antidiuresi). Feldman et al., 2005

CAUSE DI SIAD(H) NEOPLASIE (SECREZIONE ECTOPICA DI ADH) ETP polmone, pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi, timomi. DISORDINI NEUROLOGICI Meningiti/encefaliti, tumori cerebrali, ESA, traumi cranici MALATTIE POLMONARI Polmoniti, TBC; pneumotorace, tumori, grave BPCO, ventilazione a pressione positiva MISCELLANEA Psicosi acute, AIDS, idiopatica, genetiche, nicotina, stress, dolore, nausea FARMACI

SIAD(H) E PATOLOGIE POLMONARI Secrezione ectopica di ADH da parte di neoplasie polmonari maligne. Ridotto tono inibitorio vagale sulla secrezione di ADH.

CAUSE DI SIAD(H) NEOPLASIE (SECREZIONE ECTOPICA DI ADH) ETP polmone, pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi, timomi. DISORDINI NEUROLOGICI Meningiti/encefaliti, tumori cerebrali, ESA, traumi cranici MALATTIE POLMONARI Polmoniti, TBC; pneumotorace, tumori, grave BPCO, ventilazione a pressione positiva MISCELLANEA Psicosi acute, AIDS, idiopatica, genetiche, nicotina, stress, dolore, nausea FARMACI

FARMACI E SIAD(H)  SECREZIONE ADH  SENSIBILITA’ AD ADH Oppioidi (morfina) Inibitori re-uptake serotonina Antidepressivi triciclici (es. amitriptilina) Antipsicotici (fenotiazine, butirrofenoni) Antitumorali (vincristina, vinblastina, ciclofosfamide e.v.) Bromocriptina Carbamazepina “Ecstasy” FANS Sulfaniluree I generazione (clorpropamide,tolbutamide) Ciclofosfamide e.v. Carbamazepina Inibitori pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo) Dire qui di careggi età media dei codificati nell SDO 78 anni. Amiodarone

SIAD(H): CRITERI DIAGNOSTICI MAGGIORI Iponatremia ipotonica “Inappropriata” osmolalità urinaria (>100 mOsm/kg H20) “Inappropriata” eliminazione urinaria di Na+ (>30 mEq/L) con normale assunzione Na+ e H20 Clinicamente euvolemia (assenza di edemi o segni deplezione volume) Descritta prima volta 1957 CRITERI DIAGNOSI SIADH CI vorrebbe osm effettiva? (senza urea)??????????????????????????????? DISCUTERE DOSAGGIO ADH Normale funzione renale, surrenalica, tiroidea No recente uso di diuretici Bartter FC and Schwartz WB 1967 Am J Med 42: 790–806

SIAD(H): CRITERI DIAGNOSTICI MINORI Test carico idrico (20 ml/kg) (escrezione<90% in 4h o Osmur>100 mOsm/kg) Livelli di AVP (inappropriatamente elevati per Osmpl) Reynolds RM and Seckl JR 2005 Clin Endocrinol 63: 366-374 Livelli di AVP variabili, spesso nel range della norma, talvolta indosabili. Spesso elevati anche in altre forme di ipoNa

Considera: polidipsia Flowchart diagnostica delle iponatremie Considera: iperglicemia o pseudoiponatremia Iponatremia Osmolalità plasm ridotta normale/alta VEC aumentato normale ridotto Osmolalità urin >100mosm Kg H20 <100mosm Kg H20 Considera: scompenso cardiaco, cirrosi, s. nefrosica Considera: polidipsia Considera: perdita di liquidi gastro-int., m. di Addison, “Cerebral salt-wasting syndrome”, nefropatie Na-disperdenti, diuretici Considera: SIAD(H), ipocortisolismo, ipotiroidismo Parenti G et al 2007 Nat Clin Pract Endocrinol Metab  

TERAPIA DELLE IPONATREMIE Valutazioni fondamentali: Caratterizzazione del tipo di iponatremia. Individuazione della eziologia. Se possibile, rimuovere la causa. Valutare la presenza o meno di sintomi (dipendono sia dall’entità del deficit di Na che dalla rapidità con cui il deficit si è instaurato). Di solito sono prevedibili sintomi neurologici più o meno marcati per Na <120-125 mEq/l

IPONATREMIA: CLINICA Na+ <120 mEq/L Na+ <110 mEq/L Letargia Anoressia Nausea, vomito Irritabilità Cefalea Debolezza muscolare Crampi Sonnolenza Confusione Depressione riflessi Estensione plantare Convulsioni Coma Morte Modificato da Baylis PH 2003 Int J Biochem Cell B 35: 1495–1499

TERAPIA IPONATREMIA SINTOMATICA RICERCARE E CORREGGERE EVENTUALE CAUSA SOTTOSTANTE ED INIZIARE TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA SE IPOTIROIDISMO O IPOSURRENALISMO DURATA 1-2 mEq/L/h ACUTA (<36-48h) CRONICA 0.5 mEq/L/h VALUTARE VEC Forse si inizia da questa IPOVOLEMIA IPERVOLEMIA EUVOLEMIA Sal. isotonica ev (0.9%) Sal. ipertonica (3%) + FUROSEMIDE Sal. ipertonica (3%) + FUROSEMIDE

TERAPIA IPONATREMIA ASINTOMATICA RICERCARE E CORREGGERE EVENTUALE CAUSA SOTTOSTANTE ED INIZIARE TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA SE IPOTIROIDISMO O IPOSURRENALISMO VALUTARE VEC IPOVOLEMIA IPERVOLEMIA EUVOLEMIA IDRATAZIONE per os o ev con Sal. isotonica (0.9%) RESTRIZIONE IDRICA + FUROSEMIDE RESTRIZIONE IDRICA (+ dieta ipersodica 10g/die)

LA “RESTRIZIONE IDRICA” TERAPIA IPONATREMIA: LA “RESTRIZIONE IDRICA” Somministrare liquidi pari al volume urinario del giorno precedente - 500 ml Non deve essere fatta “a caso” In assenza del volume urinario si consiglia di iniziare con 800-1000 ml/die

Quale velocità di correzione? TERAPIA IPONATREMIA Quale velocità di correzione? REGOLA FONDAMENTALE: evitare correzioni troppo rapide!! In linea di massima provocare un aumento del Na+ pl. di 0.5 mEq/L/h (solo in casi gravi e sintomatici, 1-2 mEq/L/h, nelle fasi iniziali). Sono stati descritti casi di MPC con incrementi di Na+ di 9-10 mEq/L/24h o 19 mEq/L/48h ….we recommend a target rate of correction that does not exceed 8 mEq/L/24h Adroguè HJ, Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589

i.e. taurine, glutamate, myoinositol, phosphocreatin Adroguè HJ, Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589 i.e. taurine, glutamate, myoinositol, phosphocreatin

Antagonisti *non-peptidici V2R Demeclociclina Causa DI nefrogenico Effetto ritardato Possibile nefrotossicità Litio Effetti coll. SNC Cardiotossicità Fenitoina Secrezione ADH Scarsa efficacia Urea Diuresi osmotica No in insf. ren. o epat Scarsa palatabilità ALTRI INTERVENTI FARMACOLOGICI NELLE IPONATREMIE NORMO- ED IPERVOLEMICHE IERI OGGI...E DOMANI Antagonisti *non-peptidici V2R *antag. peptidici: risultati non soddisfacenti per effetti misti anche di tipo agonista

da: Chen et al., Nat Cl Pr Nephrol, 2:82-95, 2007 I VAPTANI, legandosi ai recettori V2, bloccano l’azione dell’AVP sulla ritenzione di H2O, agendo quindi con effetto “acquaretico” (eliminazione di H2O pura e non elettroliti!).

MECCANISMO D’AZIONE DEI VAPTANI TUBULO COLLETTORE urine sangue P H2O PKA AQP2 H2O cAMP AVP H2O P P H2O AC AQP2 H2O AVP ATP V2R P Gαs Effetto acquaretico AVP AVP

VAPTANI E CORREZIONE DELLA IPONATREMIA Tolvaptan Placebo Schrier et al., NEJM, 355:2099-112, 2006

ESEMPIO DI TRATTAMENTO CON TOLVAPTAN Caso di iponatremia secondaria a SIAD(H) in paz con polmonite * Netto miglioramento delle condizioni generali * Tolvaptan 15 mg ogni 2 gg Tolvaptan 15 mg/die Tolvaptan 30 mg/die Tolvaptan 15 mg/die Na (mEq/l) Restriz. idrica Sospeso tolv con Na 140? dopo 1 settimana 135 Salina ipertonica + furosemide Giorno

Indicazioni bibliografiche Robinson AG and Verbalis JG 2002 Williams Textbook of Endocrinology 10th, 300–313 Adroguè HJ and Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589 Turchin A et al 2003 N Eng J Med 349:1465-1469 (Pseudoiponatremia) Feldman BJ et al 2005 N Eng J Med Med 352: 1884–1890 (SIADH nefrogenica) Palmer BF 2003 Trends Endocrinol Metab 14: 182-187 (Cerebral Salt Wasting syndrome) Schrier RW et al. 2006 N Engl J Med 355:2099-112 (SALT2 trial) Parenti G et al 2007 Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3:369-375 Peri A 2012 J Clin Endocrinol Metab 98:1321-1332