Casi clinici del mercoledì AIF Tutore F. De Gregorio Prof. M. Alessio UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II Scuola di Specializzazione in Pediatria Direttore Prof. A. Guarino Gestione terapeutica dell’ AIG e il ruolo del pediatra di famiglia Casi clinici del mercoledì AIF Tutore F. De Gregorio Prof. M. Alessio

Artrite Idiopatica Giovanile? Artrite Reumatoide Giovanile ? 1997 Artrite Reumatoide Giovanile ? Artrite Cronica Giovanile ? USA EUROPA

Limitazione funzionale + dolore ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE Artrite di origine sconosciuta che: Duri più di 6 settimane Insorga prima dei 16 anni di età Esclusione di altre cause di artrite Artrite Tumefazione / Limitazione funzionale + dolore

ILAR disease classification 2001 Juvenile Idiopathic Arthritis Systemic onset Oligoarthritis onset Polyarthritis onset Psoriasic Arthritis Entesitis Related Arthritis Undifferentiated Arthritis

AIG OLIGOARTICOLARE (50% casi) AIG POLIARTICOLARE (20% casi) ≤4 articolazioni (ginocchio!) Assenza di manifestazioni sistemiche Laboratorio normale Forma persistente/estesa Esordio in genere precoce (<6 anni) F ANA positivi 80% casi Uveite anteriore o iridociclite cronica (30% casi) ANA POSITIVITA’ In assenza di sintomi NON ha alcun significato diagnositco Iridociclite Cronica Asintomatica NO occhio rosso/dolore/disturbi LAMPADA A FESSURA AIG POLIARTICOLARE (20% casi) ≥5 articolazioni FR - / FR+ (10% casi) Interessamento sistemico possibile (febbre, linfoadenopatia, anoressia, splenomegalia..) Laboratorio + (aumento VES, leucocitosi, piastrinosi, aumento Ig e complemento) Esordio più tardivo(3-6 aa/ 10-14 aa) F≥M Rapida Anchilosi (colonna cervicale, polsi, caviglie)

AIG SISTEMICA o MORBO DI STILL (15% casi) Artrite ≥ 1 articolazione con o preceduta da almeno 2 settimane di febbre documentata come quotidiana per ≥ 3 giorni accompagnata da ≥: Rash eritematoso non fisso, evanescente Linfoadenomegalia generalizzata Epatomegalia e/o splenomegalia Sierosite Esordio precoce (<5 anni) M=F Laboratorio + (aumento VES, leucocitosi, piastrinosi, aumento Ig e complemento) FR – Possibile evoluzione poliarticolare S. Attivazione Macrofagica (MAS): 10% casi (febbre, organomegalia, iperferritinemia, ipertriogliceridemia, ipofibrinogemia, coagulopatia; mortalità≥6%)

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE Perché parlarne? La più comune m. reumatologica in età pediatrica Incidenza: 2-20 /100.000 (picchi 1-3 aa/ 10-14 aa; F) Prevalenza: 16-150/100.000 Italia: 10.000 bambini e adolescenti affetti Diagnosi precoce! Prevenire le complicanze ritardo di crescita, osteoporosi, ICC, amiloidosi

AIG PEDIATRA REUMATOLOGO FISIATRA FISIOTERAPISTA CHIRURGO ORTOPEDICO PSICOLOGO

Mantoux, Vidal-Wright, borrelia SOSPETTO DIAGNOSTICO PRECOCE SCREENING Emocromo, VES, PCR LDH, Ferritina ANA, FR, CK, Transaminasi Mantoux, Vidal-Wright, borrelia C3, C4, antiDSDNA Tampone faringeo, TAS Esame urine Ecografia Visita oculistica ESCLUSIONE ALTRE CAUSE SPECIALISTA PER DIAGNOSI DEFINITIVA + TERAPIA

Terapia AIG Non esiste un trattamento eziologico in grado di guarire la malattia SCOPO Ridurre dolore, danno articolare e limitazioni funzionali Prevenire le complicanze e ridurre i danni legati a manifestazioni extrarticolari (come l’iridociclite) Minimizzare l’impatto della malattia sulla vita del piccolo e della famiglia Minimizzare la tossicità da farmaci

Gruppi di trattamento 1. Storia di artrite di ≤4 articolazioni oligoartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate 2. Storia di artrite di ≥ 5 articolazioni poliartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate 3. Sacrolileite attiva 4. Artrite sistemica con sintomi sistemici attivi (e senza artrite attiva) 5. Artrite sistemica con artrite attiva (e senza sintomi sistemici presenti)

TERAPIA GRUPPO DI TRATTAMENTO FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI ?? LIVELLO DI ATTIVITA’ DELLA MALATTIA TERAPIA

Anti-Rheumatic Drugs) metotrexato; sulfasalazina Farmaci nella terapia dell’ AIG BIOTECNOLOGICI Targeted biologic therapies Farmaci di fondo Efficacia dopo 3-6 mesi Inizialmente associati a FANS/CCS DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) metotrexato; sulfasalazina Terapie con farmaci chimici DMARDs categoria di farmaci non correlati tra loro ma che vengono usati nell’AR per rallentare la progressione della malattia. Il termine ora si applica anche a molte altre malattie definite come IMIDs. CORTICOSTEROIDI FANS

Efficacia farmaco MALATTIA NON ATTIVA NO artrite in fase attiva NO febbre, rash, sierosite, linfoadenopatia o splenomegalia NO uveite in fase attiva VES/PCR nella norma REMISSIONE CLINICA ON-THERAPY malattia non attiva per almeno 6 mesi consecutivi OFF-THERAPY: malattia non attiva per almeno 12 mesi consecutivi

modalità assunzione farmaco effetti collaterali farmaco QUALE FARMACO? QUANDO? MONITORAGGIO: modalità assunzione farmaco effetti collaterali farmaco Riattivazione/ complicanze AIG

A R T I E ≤4 C O L Z N

FANS A R T Oligoarticular JIA I E ≤4 Intra-articular CCS NSAIDS C Z N Oligoarticular JIA Intra-articular CCS (+/- NSAID) Methotrexate* (trial 3-6 months) TNF-α Inhibitors* Low disease activity No features of poor prognosis NSAIDS (trials 6-8 wks) Inadequate response High disease activity + features of poor prognosis * + NSAIS/ Intra -artic-CCS FANS

Terapia 1 FANS naprossene, ibuprofene, flurbiprofene meloxicam, indometacina, diclofenac Inibizione della COX: riduzione prostaglandine proinfiammatorie Riducono l’infiammazione, la febbre, il dolore, la rigidità Non interferiscono con il decorso della malattia in caso di misdiagnosis Ben tollerati in età pediatrica (>> adulti) !! Non indicata l’associazione di diversi FANS! Effetti collaterali: dolore addominale 30% cefalea 15% Somministrazione dopo i pasti Naprossene 20 mg/kg /die (max 1g/die) Ibuprofene 30-40 mg/kg/die

FANS MONITORAGGIO Cosa? Level D Cosa? Emocromo, enzimi epatici, creatinina, esame urine Quando? Prima o subito dopo l’inizio della terapia Ripetere almeno 2 volte l’anno in caso di uso quotidiano a lungo-termine Ripetere almeno 1 volta l’anno in caso di uso routinario (es 3-4 gg/sett)

FANS CCS INTRARTICOLARI E ≤4 C O L Z N Oligoarticular JIA Methotrexate* (trial 3-6 months) TNF-α Inhibitors* Low disease activity No features of poor prognosis NSAIDS (trials 6-8 wks) Inadequate response High disease activity + features of poor prognosis * + NSAIS/ Intra -artic-CCS FANS Intra-articular CCS (+/- NSAID) CCS INTRARTICOLARI

Terapia 2 CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Level A CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON) Farmaco non disponibile in Italia Disponibile all’estero

Terapia 2 CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON) Level A Azione immediata, efficace, long-acting (almeno 4 mesi) Tutte le articolazioni, guaine tendinee Assenza di effetti collaterali sistemici Atrofia cutanea nella sede di iniezione (2%) 1-2 articolazioni Ripetibile fino 3-4 volte/anno Assenza di recidiva nel 70% in un anno e 40% in 2 anni

Terapia 2 CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON) Level A Cosa fare dopo l’artrocentesi? Raccomandato RIPOSO! Il giorno dell’artrocentesi e il giorno seguente RIPOSO Il giorno dell’ artrocentesi applicazione di ghiaccio localmente Utile terapia antibiotica (amoxi-clav)

FANS CCS INTRARTICOLARI METHOTREXATE ≤4 C O L Z N Oligoarticular JIA Methotrexate* (trial 3-6 months) TNF-α Inhibitors* Low disease activity No features of poor prognosis NSAIDS (trials 6-8 wks) Inadequate response High disease activity + features of poor prognosis * + NSAIS/ Intra -artic-CCS FANS Intra-articular CCS CCS INTRARTICOLARI METHOTREXATE

Terapia 3 DMARDS METHOTREXATE (REUMAFLEX) Dose 15 mg/mq/week Sottocute, os (lontano dai pasti), im. Terapia per almeno 6 mesi/1 anno dalla remissione Buona tolleranza (70% casi) Effetti collaterali: ipertransaminasemia, nausea, vomito, stomatite inappetenza, mielosoppressione Sempre in associazione ad Acido Folico dopo 24 – 48 h Ridurre la tossicità

Terapia 3 DMARDS METHOTREXATE (REUMAFLEX) Controindicazioni Gravidanza (teratogeno, embriotossico) Allattamento Insufficienza renale Epatopatie da HBV, HCV Immunodeficienza

Methotrexate MONITORAGGIO Cosa? Emocromo, enzimi epatici, creatinina Quando? Prima di iniziare a terapia Ripetere dopo 1 mese dall’inizio Ripetere dopo 1-2 mesi dall’eventuale incremento di dose Ripetere ogni 3-4 mesi in caso di risultati nella norma e la dose rimane stabile Level D Level C

EFFETTI INDESIDERATI: Methotrexate EFFETTI INDESIDERATI: COSA FARE Ipertransaminasemia? Aumentare il dosaggio dell’acido folico Eventuale sospensione del farmaco (temporanea/permanente) (se >2xN) Vomito, nausea Ondansetrone (Zofran): 8 ore prima della somministrazione del farmaco Il mattino dopo la somministrazione del farmaco Sospensione del farmaco Mielosoppressione

FANS CCS INTRARTICOLARI METHOTREXATE INIBITORI TNF-ALFA ≤4 C O L Z N Oligoarticular JIA Methotrexate* (trial 3-6 months) TNF-α Inhibitors* Low disease activity No features of poor prognosis NSAIDS (trials 6-8 wks) Inadequate response High disease activity + features of poor prognosis * + NSAIS/ Intra -artic-CCS FANS Intra-articular CCS CCS INTRARTICOLARI METHOTREXATE INIBITORI TNF-ALFA

Farmaci chimici versus Farmaci biotecnologici Farmaci chimici: prodotti medicinali di natura inerentemente chimica e costruiti usando fonti chimiche e metodi standard di chimica farmaceutica  Dimensioni medio-piccole (50-1000 Da) Massa molare 454 Da 0 aminoacidi http://www.ema.europa.eu Massa molare 145.000 Da ~ 1300 aminoacidi Rituximab Farmaci biotecnologici (definizione dell’EMA): medicinali costituiti da proteine ottenute da substrati cellulari mediante tecniche di ingegneria genetica (tecnologia del DNA ricombinante, espressione genica controllata, metodi anticorpali)  Dimensioni molto grandi (5-260 kDa)  Strutturalmente simili a proteine autologhe  Selettivamente mirati a specifici componenti molecolari considerati centrali nella patogenesi e nella progressione della malattia  Proteine terapeutiche umane ricombinanti  Proteine di fusione  Anticorpi monoclonali

Citochine pro-infiammatorie TNF-alfa IL-1 IL-6 Citochine anti-infiammatorie

Terapia 4 Biologici AIG MODERATA O SEVERA CHE NON RISPONDE A FARMACI DI FONDO POSSONO ESSERE USATI IN COMBINAZIONE CON I FANS o CCS o DMDARS PER POTENZIARNE L’ EFFETTO RAPIDA EFFICACIA (GIORNI-SETTIMANE) ALTO TASSO DI REMISSIONI SIGNIFICATIVO MIGLIORAMENTO DELLA PROGNOSI: Disabilità Crescita Qualità di vita Progressione radiologica della malattia ELEVATI COSTI NO SOMMINISTRAZIONE ORALE

Terapia 4 Biologici Anti- TNF-α ETANERCEPT sc Enbrel ADALIMUMAB sc Humira INFLIXIMAB ev Remicade

A R T I E ≥5 C O L Z N

FANS METHOTREXATE A R T I E ≥5 C O L Z N Poliarticular JIA NSAIDS Low disease activity FANS NSAIDS (trials 6-8 wks) Methotrexate* Inadequate response METHOTREXATE TNF-α Inhibitors * (trial 4 months) * + NSAIS/ Intra -artic-CCS 2°TNF-α Inhibitors O Abatacept Rituximab

METHOTREXATE INIBITORI TNF-ALFA 2°INIBITORI TNF-ALFA o ABATACEPT ≥5 C O L Z N Poliarticular JIA TNF-α Inhibitors * (trial 4 months) 2°TNF-α Inhibitors O Abatacept Low disease activity Inadequate response * + NSAIS/ Intra -artic-CCS Methotrexate* Rituximab METHOTREXATE NSAIDS (trials 6-8 wks) INIBITORI TNF-ALFA 2°INIBITORI TNF-ALFA o ABATACEPT RITUXIMAB

Terapia 4 Biologici Anti- TNF-α ETANERCEPT sc Enbrel ADALIMUMAB sc Humira INFLIXIMAB ev Remicade T-cell costimulation modulator (Anti CD80/86-CD28) ABATACEPT ev Orencia Anti CD-20 RITUXIMAB ev Mabthera

Gruppi di trattamento 1. Storia di artrite di ≤4 articolazioni oligoartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate 2. Storia di artrite di ≥ 5 articolazioni poliartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate 3. Sacrolileite attiva 4. Artrite sistemica con sintomi sistemici attivi (e senza artrite attiva) 5. Artrite sistemica con artrite attiva (e senza sintomi sistemici presenti)

A. S I T E M C A Con SINT

Terapia 4 Biologici Anti- TNF-α ETANERCEPT sc Enbrel ADALIMUMAB sc Humira INFLIXIMAB ev Remicade Anti- Il-1 ANAKINRA sc Kineret CANAKINUMAB sc Ilaris Anti IL-6 TOCILIZUMAB ev RoActmra T-cell costimulation modulator (Anti CD80/86-CD28) ABATACEPT ev Orencia

AIG sistemica <5 ≥5 1-4 >4 AIG con sintomi sistemici attivi e vari gradi di sinovite <5 ≥5 Physician global assessment (MD global) scala analogica visiva 0-10 1-4 >4 Active joint count

+ CCS intrarticular /os se necessario CANAKINUMAB TOCILIZUMAB MTX TNF-αINIBITORI ANAKINRA CCS os/ev ANAKINRA 4 weeks CCS (os, ev) 2 weeks FANS MD global ≥5 R I V A L U T Z O N E MD global <5 AJC >4 MD global <5 AJC 1-4 MD global <5 AJC 0 MD global ≥5 AJC >4 Anti IL-1 Anti IL-6 ABATACEPT + CCS intrarticular /os se necessario

AIG sistemica AIG senza sintomi sistemici attivi e vari gradi di sinovite 1-4 >4 Active joint count

AJC >4 AJC >0 e ≤4 R I V A L U T Z O N E MTX 3 months ABATACEPT TNF-αINIBITORI ANAKINRA MTX MTX 3 months FANS 4 weeks CCS intraart. R I V A L U T Z O N E AJC >4 AJC >0 e ≤4 TOCILIZUMAB

Biologici Effetti collaterali e monitoraggio Nr pazienti in trattamento limitato Tempo di follow-up relativamente breve Profilo di sicurezza a lungo termine non del tutto noto

Sviluppo di anticorpi anti-infliximab (HACAS) Associazione con il MTX Biologici Effetti collaterali Reazioni nel sito di iniezione: rossore, bruciore, prurito Reazioni allergiche durante l’infusione Infliximab Sviluppo di anticorpi anti-infliximab (HACAS) Alta clearance del farmaco Reazioni avverse durante l’infusione Associazione con il MTX

Biologici Effetti collaterali Anti TNF-alfa Aumentato rischio di infezioni: TBC!!! 2 pazienti infezione da Virus Varicella-zoster (Etanercept) Sindromi demielinizzanti? Sviluppo malattie autoimmuni? Anti IL-1 Epatiti, infezioni gravi (raro) MAS, Ipertensione polmonare (Canakinumab) Anti IL-6 MAS Infezioni serie Emorragie gastrointestinali Ipertensione polmonare Neutropenia Ipertransanìminasemia

50% Linfomi; 50%: leucemie, melanomi, k.tiroide Biologici e tumori 2009. FDA. BLACK-BOX WARNING 48 pazienti 0-18 anni in terapia con anti-TNF-α (n.31 infliximab, n.15 etanercept; n.2 adalimumab) TUMORI 50% Linfomi; 50%: leucemie, melanomi, k.tiroide Solo 19 pazienti con AIG (25 MICI, 4 altro) Uso concomitante di altri immunosoppressori (es MTX, AZT) Misdiagnosis? Rischio associato all’AIG stessa?? Arthritis Rheum.2010 62 (8): 2517-24

Biologici e tumori 2012. Beukelman et al Arthritis Rheum.2012 64 (4): 1263-71 2012. Beukelman et al 2000-2005: 7800 pazienti con AIG: terapia con MTX/anti-TNF-α vs NO terapia vs gruppo controllo (asma, ADHD) Rheumatology 2013, Ruperto, Martini AIG: incidence ratio di 4.4 vs gruppo controllo MTX/ anti-TNFα non associato ad aumentato rischio NESSUN caso riportato nei clinical-trial con ABATACEPT, anti-IL1, anti-IL-6

Inibitori TNF-alfa MONITORAGGIO Cosa? Emocromo, enzimi epatici, creatinina Quando? Prima di iniziare la terapia Ripetere ogni 3- 6 mesi Level D Level D Cosa? Screening TBC (Mantoux) Quando? Prima di iniziare la terapia Ripetere una volta l’anno Prima di iniziare la terapia con ogni biologico Ripetere solo in caso di variazione del rischio Mantoux? Quantiferon? Level C

1. Cosa fare in caso di febbre o infezione in atto? Somministrare antibiotici Sospendere momentaneamente il farmaco se infezione grave 2. Varicella (anche in corso di MTX, CCS ad alte dosi): Se il bambino non l’ha già contratta vaccinarlo prima di iniziare la terapia (se possibile 1-3 mesi prima) In caso di contagio: somministrare Immunoglobuline Se contrae la varicella in corso della terapia: sospendere il farmaco e iniziare antivirali 3. Vaccinazioni Sconsigliati vaccini a virus vivo attenuato (anche in caso di MTX e CCS ad alte dosi) Raccomandato vaccino anti-influenzale 4.Controindicazioni Insufficienza cardiaca Epatite B/C Malattie demielinizzanti (inibitori TNF-alfa) Gravidanza, allattamento Pillola anticoncezionale in pazienti in età fertile 5. Intervento chirurgico Sospendere DMARD/ Biologici Sospendere FANS 24 ore prima dell’intervento

Altro… Favorire l’attività fisica Evitare gli sport che possono comportare traumatismi per le articolazioni Favorire il nuoto: privo di traumatismi, consente di esercitare muscoli e articolazioni senza carico Controllo dell’alimentazione Evitare il sovrappeso, causa di carico per le articolazioni Consigliare dieta iposodica e ricca di calcio in caso di terapia con ccs orali e di lunga durata Controllo della curva di crescita staturo-ponderale Monitorare eventuali segni di riattivazione dell’AIG o di complicanze della stessa/terapia