CASO CLINICO 3 IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO Realizzato con il contributo educazionale di

Non allergie; tosse da ACE-inibitori in passato AP maschio, 78 anni Storia familiare positiva per ipertensione e cardiopatia ischemica. Il padre è deceduto a 68 anni per un ictus cerebri. Normali abitudini dietetiche. Ex fumatore (10 sigarette al giorno per 40 anni). Sedentario. Non allergie; tosse da ACE-inibitori in passato Dispnea da sforzo; valori pressori elevati in ripetute misurazioni (170/90 mm Hg). Da tempo affetto da ipertrofia prostatica. Nessun trattamento in corso 72

Esame obiettivo : Normopeso (BMI 25.4 kg/m2), non edemi declivi, non dispnoico a riposo. PA 200/85 e 190/87 mmHg (clinostatismo e ortostatismo). FC 58 r Soffio sistolico ai focolai della base 2/6, irradiato alle carotidi Soffi a livello addominale e femorale 73

Dati di laboratorio: Creatininemia 1.2 mg/dl, normali elettroliti plasmatici e azotemia. Glicemia 108 mg/dl, colesterolemia totale 185 mg/dl, trigliceridemia 120 mg/dl colesterolemia HDL 45 mg/dl (colesterolemia LDL calcolata: 116 mg/dl) Analisi delle urine: no glicosuria, proteinuria (56 mg/24 ore, media di tre campioni) 73

Dati strumentali Radiografia standard del torace: “Aumento dell’ombra cardiaca” Fundus oculi : “retinopatia ipertensiva di grado 2” 72

Monitoraggio non invasivo delle 24 ore (ABPM) Valori pressori medi diurni 167/80 mmHg Valori pressori medi notturni 145/62 mmHg

Dati strumentali ECG: Ipertrofia ventricolare sinistra, 72

Ecocardiogramma : - VS non dilatato, con pareti di spessore aumentato (Ipertrofia VS concentrica, IMVS= 146 g/m2 BSA, Spessore parietale relativo =0.45. Aumento delle dimensioni dell’atrio sinistro (4.4 cm, vol 39 cm2/BSA). - EF 54 %. - Disfunzione diastolica VS (valutazione mediante doppler convenzionale e tissutale all’annulus mitralico) (E/A 0.45, T dec E 240 msec, E/Em 11.8)

Ultrasonografia carotidea Placche iperecogene, a tratti calcifiche, sulle pareti distali di entrambe le biforcazioni carotidee, e sulla parete prossimale della carotide interna destra; non stenosi. 83

Eco-Doppler delle arterie renali: normoperfusione 83

Eco prostata transrettale Prostata aumentata di volume (circa 43 gr). Modesto ristagno vescicale post-minzionale. 83

Conclusione diagnostica Insufficienza ventricolare sinistra in paziente con ipertrofia ventricolare sinistra concentrica e disfunzione diastolica Aterosclerosi carotidea Microalbuminuria Ipertrofia prostatica 83

Trattamento: Olmesartan 20 mg + idroclorotiazide 12.5 mg ASA 100 mg Doxazosina 1 mg alla sera 76

Visita di controllo ad un mese Il paziente riferisce netto miglioramento della tolleranza allo sforzo Pressione arteriosa: 158/78 mmHG. FC 62 r Si consiglia incremento della posologia di olmesartan a 40 mg/die ed idroclorotiazide a 25 mg/die Controllo dei valori di creatininemia e potasssiemia 83

Visita di controllo a due un mesi Asintomatico Pressione arteriosa: 148/74 mmHG. FC 58 r Si consiglia aggiunta di calcio antagonista 83

Trattamento: Olmesartan 20 mg + idroclorotiazide 25 mg Amlodipina 5 mg/die ASA 100 mg Doxazosina 1 mg alla sera 76

Visita di controllo a tre mesi Il paziente riferisce la scomparsa della dispnea da sforzo Pressione arteriosa: 136/68 mmHg, FC 58 r Ha eseguito esami ematochimici che evidenziano riduzione dell’albuminuria (28 mg/24 ore, media su tre campioni) Si programma controllo dell’ecocardiogramma ad un anno dalla prima visita 83

Olmesartan e protezione vascolare: effetto sulla placca aterosclerotica STUDIO MORE (The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation study) Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1(2):97–106

Disfunzione endoteliale Rimodellamento tissutale L’angiotensina II ha un ruolo fondamentale nello sviluppo dell’aterosclerosi Stress ossidativo Infiammazione Attività ossidativa NAD(P)H  Permeabilità vascolare , infiltrazione leucocitaria  Specie reattive dell’ossigeno  Attivazione di percorsi di segnalazione Perossidazione LDL , LOX-1  Mediatori infiammatori   Molecole di adesione (VCAM - 1, ICAM - 1 ...)   Chemochine (MCP - 1, interleuchina 8…)   Citochine (interleuchina 1 e 6, del TNF α)   Fattori di crescita Angiotensina II Ossido nitrico  Vasocostrizione Proliferazione delle cellule della muscolatura liscia vascolare (VSMCs) Attivazione dell’inibitore di tipo I (PAI I) dell’attivatore del plasminogeno Deposizione matrice Aggregazione piastrinica Attivazione delle metalloproteinasi (MMP) della matrice Il sistema renina angiotensina, RAS, è un sistema di ormoni ed enzimi coinvolto nella regolazione della pressione sanguigna e nel bilancio idrico salino del corpo umano. L’angiotensina II è uno dei più importanti ormoni rilasciati dal RAS e produce i suoi effetti attraverso specifici recettori posti sulla superficie cellulare di tessuti e organi. In aggiunta al suo importante ruolo nella regolazione della pressione sanguigna e del controllo idrico, l’angiotensina II gioca un ruolo importante nei processi infiammatori e ossidativi meccanismi alla base dello sviluppo e della progressione dell’aterosclerosi. L’aterosclerosi, la quale consiste in un progressivo accumulo di depositi ricchi di grasso (noti come placche) all’interno del lume dei vasi arteriosi, è causa frequente di eventi cardiovascolari come infarto del miocardio, angina e ictus. Il blocco delle attività del recettore AT1 può avere effetti benefici sullo sviluppo dell’aterosclerosi e aiutare a ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Disfunzione endoteliale Rimodellamento tissutale Schmieder et al. Lancet 2007;369:1208–19

Obiettivo dello studio MORE Confrontare gli effetti di olmesartan medoxomil e atenololo (terapia di due anni) sullo spessore intima-media e sul volume della placca aterosclerotica di pazienti ipertesi e con uno o più fattori di rischio vascolare Misurazioni effettuate tramite una tecnica innovativa su arterie carotidee: ultrasuoni 2D per lo spessore intima-media (IMT) ultrasuoni 3D per il volume della placca (PV) Essendo stato dimostrato in studi preclinici che il trattamento con olmesartan può prevenire o perfino ridurre l’aterosclerosi è logico che lo step successivo è stato indagare su pazienti ipertesi i quali spesso mostrano aterosclerosi. Lo studio MORE è stato uno studio pilota che ha avuto lo scopo di valutare gli effetti di 2 anni di trattamento con olmesartan su pazienti che avevano uno spessore intimo carotideo aumentato e placche. Deve essere notato che l’IMT è associato ad incremento del rischio di eventi cardiovascolari, ma anche che è una misura indiretta dei cambiamenti associati all’aterosclerosi perciò almeno una parte di tali cambiamenti nell’IMT può essere dovuta ad una risposta adattiva della tunica media a causa dello stress di tensione dovuto all’ipertensione. Il PV è una misura diretta di cambiamenti patologici dovuti all’aterosclerosi nei vasi arteriosi. Tuttavia la misurazione del PV è più difficile rispetto alla misurazione dell’IMT poichè richiede l’impiego degli ultrasuoni 3D mentre quella dell’IMT richiede gli ultrasuoni 2D. Il fatto che siano stati misurati sia PV che IMT rende il MORE uno studio innovativo e all’avanguardia. L’IMT carotideo è stato preso come endpoint in molti studi che hanno valutato la corelazione tra ipertensione e cambiamentidella parete dei vasi.questo consente di confrontare I risultati dello studio MORE con quelli di altri studi. L’atenololo è stato utilizzato in studi che hanno valutato gli effetti della pressione arteriosa sull’IMT. Lo studio MORE prevede che i pazienti di entrambi i gruppi, atenololo e olmesartan, abbiano valori pressori simili per tutta la durata dello studio. Così utilizzando un agente antipertensivo che non ha effetto sui recettori AT1, è possibile valutare se qualche effetto visto nel MORE sia indipendente da quelli prodotti semplicemente dalla riduzione dei valori pressori. Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1(2):97–106

MORE: Disegno dello Studio