IL BAMBINO CON PATOLOGIA EMORRAGICA Dott.ssa Bertuccio U.O. Genetica ed Immunologia Pediatrica

LA COAGULAZIONE

Fasi della coagulazione

Emostasi Emostasi Emostasi primaria secondaria Coagulo Tappo di fibrina Tappo piastrinico

Emostasi primaria piastrine Attivazione Aggregazione Adesione Trombossano A2 PDGF piastrine Piastrine attivate Attivazione Fibronectina ADP F Va Fibrinogeno Aggregazione Adesione

Emostasi secondaria

Fattori della coagulazione

AT III VIA INTRINSECA VIA ESTRINSECA F Xa + eparina Trombina Fibrina S HMWK,PL F XII F XIIa FT F VII F XIIa F XI F XIa F VIIa + Ca2+ F XIa F IX F X F IXa + VIIIa F Xa + F Va AT III eparina Trombina Protrombina F XIII VIA ESTRINSECA F XIIIa Fibrinogeno Fibrina I Fibrina S

LA FIBRINOLISI

Segni di ridotta perfusione da Bambino con: Cute fredda Agitazione, confusione, obnubilamento Aumentata FC e iperventilazione Polsi periferici iposfigmici Oliguria Segni di ridotta perfusione da EMORRAGIA ACUTA

Esami di laboratorio (1) PT (Tempo di Protrombina) È aumentato in caso di: Carenza o alterazione congenita dei fattori II (protrombina), V, VII, X Deficit di vitamina K Epatopatie CID

Esami di laboratorio (2) PTT (tempo di tromboplastina parziale) Valuta i deficit dei fattori XII, XI, IX e VIII TT (tempo di trombina) Valuta i difetti del Fibrinogeno (ipofibrinogenemia e disfibrinogenemia)

DISTURBI DELLA COAGULAZIONE Difetti ereditari dei fattori coagulativi (disordini emorragici) Disturbi acquisiti della coagulazione Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID)

Difetti Ereditari dei Fattori Coagulativi (disordini emorragici) Emofilia A o B (carenza di fattore VII o fattore IX) Emofilia C (carenza di fattore XI) Carenza di fattore II (protrombina) Carenza di fattore V, VII, X, XIII Carenza di fibrinogeno Carenza di antisplasmina o di attivatore del plasminogeno Malattia di von Willebrand

EMOFILIA A e B (carenza di fattore VIII o fattore IX) Sono i più comuni disordini emorragici ereditari di grado severo Prevalenza 1:5000 maschi, di cui: 85% carenza di fattore VIII 10-15% carenza di fattore IX

Genetica e Classificazione I geni di entrambi i fattori sono localizzati sul braccio lungo del cromosoma X La gravità della malattia è classificata in base ai livelli dei fattori VIII e IX: Emofilia severa: <1,0 U/dl dello specifico fattore coagulativo Emofilia moderata: 1-5 U/dl Emofilia lieve: >5 U/dl TRASMISSIONE X-LINKED

Quadro clinico Le manifestazioni emorragiche possono essere già presenti alla nascita o nel feto (emorragie endocraniche) Ecchimosi, ematomi muscolari, gengivorragie Emartri (sanguinamento delle articolazioni) da traumi minori o spontanei (caviglie ++) Emorragie pericolose per la vita: in organi vitali (SNC, vie aeree superiori) In altre sedi (esterne, gastrointestinali, ileopsoas)

Laboratorio Allungamento dell’ APTT Normali: conta piastrinica, tempo di emorragia, PT, TT Per la conferma diagnostica: dosaggio dei fattori VIII e IX

Trattamento Terapia sostitutiva: Prevenzione dei traumi Evitare aspirina e altri FANS Terapia sostitutiva: Forme lievi: Desmopressina acetato (DDAVP), che induce il rilascio del fattore VIII Forme moderate e severe: fattore VIII ricombinante

2) Disturbi Acquisiti della Coagulazione Malattia emorragica del neonato Patologie epatiche CID

Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) Coagulopatia da consumo , che dipende dall’attivazione della reazione a cascata della coagulazione con formazione intravasale di microtrombi di fibrina. A tale processo consegue una reazione omeostatica di equilibrio di iperfibrinolisi secondaria.

ETIOLOGIA (1) a) Immissione in circolo di attivatori della protrombina: embolia da liquido amniotico aspirato dopo il parto, distacco precoce di placenta, atonia con emorragia post-partuum, aborto settico, ritenzione di feto morto, aborto da cloruro di sodio; interventi chirurgici su organi ricchi di trombochinasi, (ad es. polmone, pancreas, prostata, placenta); emolisi grave (es. incompatibilità in errori trasfusionali); veleno di serpente; stati neoplastici terminali con liberazione in circolo di sostanze tromboplastinosimili (es. leucemie).

ETIOLOGIA (2) b) Attivazione della coagulazione tramite mediatori: endotossine di batteri gram-negativi in gravide; sindrome di Waterhouse – Friederichsen (coagulopatia da consumo con emorragia cutanea, shoch, rigidità nucale ed emorragie cutanee e surrenali nella sepsi da meningococco); coagulopatia da consumo nella setticemia da batteri gram-negativi; porpora fulminante (affezione acuta post-infettiva, con microtrombi vasali,emorragie cutanee estese e simmetriche della cute, necrosi centrale e CID).

PATOGENESI L’evento iniziatore è, di solito, un’eccessiva attivazione della coagulazione Consumo di: Anticoagulanti fisiologici (proteinaC, proteina S, AT-III) Fattori coagulativi (fattore V, protrombina, fibrinogeno) Piastrine EMORRAGIA

PRODUZIONE di TROMBINA ATTIVATORE PRODUZIONE di TROMBINA FIBRINEMIA TROMBOSI MICROVASCOLARE CONSUMO di PIASTRINE e dei FATTORI della COAGULAZIONE Fibrinolisi inattiva Fibrinolisi attiva CONSERVAZIONE della FIBRINA PROTEOLISI della FIBRINA DIATESI EMORRAGICA DANNO D’ORGANO

DECORSO Fase pre-CID: presenza di malattie e stati a rischio; Fase della CID: alterazioni di laboratorio e diatesi emorragica Fase post-CID: ipercoagulabilità reattiva (scompaiono i prodotti di degradazione del fibrinogeno, che in un primo momento sono presenti ad alto dosaggio).

QUADRO CLINICO SHOCK Petecchie e/o ecchimosi Trombosi tissutale (infarti cutanei, sottocutanei, renali) Anemia da emolisi Emorragia SHOCK Polso piccolo e frequente Agitazione e sudorazione fredda Pallore/cianosi

LABORATORIO Emocromo: piastrinopenia Dimostrazione dei monomeri di fibrina Prodotti di degradazione del Fibrinogeno PTT Tempo di Quick, fattore V (Trombina), fattore VIII, Fibrinogeno e AT-III, D-Dimero

TERAPIA (1) Controllo o inversione della patologia di base. Nei pazienti con emorragia, si utilizzano i componenti ematici (infusione di piastrine, crioprecipitati e/o plasma fresco congelato)

(monitorizzare conta piastrinica, fibrinogeno e D-dimero) TERAPIA (2) Fase pre-CID (profilassi): Eparina 5-10 U/Kg/ora (monitorizzare conta piastrinica, fibrinogeno e D-dimero) AT-III: 3000-5000 UI (per potenziare gli effetti dell’eparina)

TERAPIA (3) Fase conclamata: Infusione di piastrine (per la trombocitopenia <20000 mmc) Plasma fresco congelato (per integrare il fibrinogeno ridotto): 500 ml nelle prime 2 ore (monitorare tempo di Quick e PTT) Concentrato di proteina C (in fase di sperimentazione)

DISTURBI DELLE PIASTRINE E DEI VASI EMATICI Disturbi congeniti ed ereditari Disturbi acquisiti Trombocitopenie Trombocitopatie Disturbi vascolari

1) Disturbi Congeniti ed Ereditari Trombocitopenie Sdr di Wiskott-Aldrich Deficit di trombopoietina Trombocitopenia con emangioma cavernoso (Sdr di Kasabach-Merrit) Trombocitopenia ipoplastica congenita con malformazioni associate (Trombocitopenia con assenza del radio) Difetti della funzione piastrinica Sdr di Bernard-Soulier Tromboastenia di Glanzman

2) Disturbi Acquisiti Porpora Trombocitopenica Idiopatica Sdr Emolitico-Uremica Porpora Trombotica Trombocitopenica Trombocitopenie Indotte da Farmaci Porpora di Shonlein-Henoch

PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA Nel 70% dei casi è preceduta da un’infezione (rosolia, morbillo, malattia respiratoria virale) Probabile una patogenesi autoimmune QUADRO CLINICO: Ematomi ed esantema petecchiale generalizzato Emorragia tipicamente asimmetrica (++ gambe) Epistassi e gengivorragie Emorragia cerebrale (1% dei casi)

SDR EMOLITICO-UREMICA Tipica del periodo neonatale e della prima infanzia Di solito segue un episodio di gastroenterite acuta QUADRO CLINICO: anemia emolitica (con sferociti o emazie a elmetto) trombocitopenia insufficienza renale acuta necrosi corticale renale bilaterale (nel 30% dei casi)

PORPORA DI SHONLEIN-HENOCH Picco max tra 4-6 anni M>F (1.5:1) Dopo un’ infezione delle alte vie aeree gastro-intestinale Patogenesi idiopatica Istologia: “Angioite leucocitoclasica” dei piccoli vasi

Manifestazioni cliniche Quadro clinico Manifestazioni cliniche Incidenza Porpora 100% Artralgie/artriti 50-82% Dolore addominale 63-75% Complicanza renale 40% Sanguinamento gastro-intestinale 33% Edema sottocutaneo 60% Orchite 4-8% Encefalopatia 8%

Esami di laboratorio Leucocitosi ed eosinofilia (aspecifici) Autoanticorpi e FR negativi PLT e coagulazione normali Esame urine Sangue occulto (se dolori addominali) RX diretta addome Ecografia addome Ecocolordoppler (se complicanza testicolare) Biopsia renale (se interessamento renale)

Decorso clinico Circa 4 settimane (70% dei bimbi) Più breve nei più piccoli Recidive entro 4-5 mesi spontanee o in occasione di infezioni respiratorie alte Recidive più frequenti in caso di interessamento renale

Prognosi Eccellente Morbilità a breve termine Morbilità a lungo termine manifestazioni gastrointestinali compromissione renale