Sopravvivere alla sepsi Corso base Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi fisiopatologici Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia

Che ci faccio io qui? Bruce Chatwin Ematologia - Modena 32 32

A rapid assay for the detection of circulating D-dimer is associated with clinical outcomes among critically ill patients. Kollef MH, Eisenberg PR, Shannon W. Crit Care Med. 1998 Jun;26(6):1054-60.

Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

R.F.Trotta et al. Intensive Care Med. 1999; 25:207-210 D-dimer assay predicts mortality in critically ill patients without disseminated intravascular coagulation or venous thromboembolic disease R.F.Trotta et al. Intensive Care Med. 1999; 25:207-210

Variable D-dimer + D-dimer - P (n = 32) (n = 42) Age (years)* 66.2  18.8 59.2  17.3 0.830 Gender n. (%) 0.436 Male 21 (65.6) 32 (76.2) Fermale 11 (34.6) 10 (34.4) APACHE II score* 17.9  9.5 12.2  6.2 0.006 Mortality n. (%) 9 (28.1) 3 (7.1) 0.024 Venous thrombosis 7 (21.9) 2 (4.8) 0.035 R.F.Trotta et al. Intensive Care Med. 1999;25: 207-210

D-dimer correlates with proinflammatory cytochine levels and outcome in critically ill patients Shorr AF et al Chest 2002;121:1262-1268

Valutati APACHE ed incidenza di mortalità, ARDS, MSOF, shock settico Studio osservazionale prospettico su 79 pazienti ricoverati in ICU per patologie internistiche D-Dimero misurato all’ingresso con un test al lattice semiquantitativo (SimpliRed: DD-, DD+, DD++) e confrontato con citochine Valutati APACHE ed incidenza di mortalità, ARDS, MSOF, shock settico Ematologia - Modena

Shorr AF et al, Chest 2002;121:1262-1268

aPTT BiPhasic Waveform (BPW) CH Toh et al. Intensive Care Med 2003;29:55 Ematologia - Modena

CH Toh et al. Intensive Care Med 2003;29:55

Studio prospettico su 1187 paz. consecutivi ammessi in ICU: BPW nel 93% dei soggetti con CID BPW precedeva CID di 18 ore in 34% dei casi, quando alterazioni dei test erano: PT= 58%,  plt=7%, nessuna=37% CH Toh et al. Blood 2002;100:2522 Ematologia - Modena

Quando parliamo d’amore? Raymond Carver Di che cosa parliamo Quando parliamo d’amore? Raymond Carver

Definizioni di Sepsi, Sepsi Grave e Shock Settico Consensus Conference ACCP/SCCM Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 101: 1644-1655, 1992

Definizioni ACCP/SCCM Consensus Infezione Risposta infiammatoria ad un m.o., o invasione di tessuti normalmente sterili Sindrome della Risposta Infiammatoria Sistemica (SIRS) Risposta sistemica a svariati processi Sepsi Infezione più 2 o più criteri di SIRS Sepsi Grave Sepsi Disfunzione d’organo Shock Settico Ipotensione nonostante adeguata infusione di fluidi Sindrome da Disfunzione d’Organo Multipla (MODS) Disfunzione d’organo in un paziente acuto Impossibilità a mantenere l’omeostasi senza intervento terapeutico The American College of Chest Physicians (ACCP) and Society of Critical Care Medicine (SCCM) held a consensus conference in August 1991 to agree on a set of definitions that could be applied to patients with sepsis and organ dysfunction. The consensus panel also recommended the use of severity scoring methods to characterize the disease and develop a comprehensive model for the syndrome. This slide provides a brief definition of the various components of the sepsis syndrome. Notably, this is a non-linear process rather than a continuum and the presence of organ dysfunction identifies a population with a significant risk of mortality. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest. 1992;101:1644-55. Ematologia - Modena Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

PATOGENESI INFEZIONE SIRS SEPSI SEPSI GRAVE SHOCK SETTICO MODS MORTE Modificato da: Saez-Llirens X et al. J Pediatr 123:498, 1993

INFEZIONE Sepsi Grave Shock Settico Infezione/ Trauma SIRS Sepsi Risposta infiammatoria ad un m.o., o invasione di tessuti normalmente sterili

SIRS = sindrome della risposta infiammatoria sistemica Sepsi Grave Shock Settico Infezione/ Trauma SIRS Sepsi Risposta clinica a svariati insulti aspecifici che si manifesta con due o più delle seguenti condizioni:

Dati recenti indicano che intervengono anche cambiamenti emostatici SIRS T > 38°C o < 36°C FC > 90 bpm FR > 20/min GB > 12,000 o <4,000/mL o > 10% di bands Dati recenti indicano che intervengono anche cambiamenti emostatici Modificato da: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2. Ematologia - Modena

Sepsi: Risposta infiammatoria sistemica ad una infezione documentata Grave Shock Settico Infezione/ Trauma SIRS Sepsi Infezione conclamata o probabile Due o più criteri di SIRS

Sepsi: SIRS + Infezione Infezione conclamata o probabile Due o più criteri di SIRS Un collegamento significativo con le alterazioni dell’emostasi The original ACCP/SCCM criteria for the diagnosis of sepsis required the presence of known or suspected infection plus two or more SIRS criteria. Climbing a flight of stairs can produce two SIRS criteria (tachypnea, tachycardia) in a normal sedentary individual. Thus, clinical studies of sepsis generally require at least three SIRS criteria plus known or suspected infection for entry. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest. 1992;101:1644-55. Ematologia - Modena Adapted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

Sepsi Grave Sepsi Grave Shock Settico Infezione/ Trauma SIRS Sepsi Sepsi (SIRS) associata a disfunzione d’organo, ipoperfusione o ipotensione. L’ipoperfusione e le alterazioni della perfusione possono determinare acidosi lattica, oliguria e alterazioni acute dello stato mentale.

Sepsi Grave: Sindrome clinica complessa e imprevedibile Alta mortalità (28-50%) Eterogeneità dei pazienti Decorso della malattia imprevedibile Eziologia e patogenesi indefinite Infiammazione sistemica Coagulazione Fibrinolisi alterata Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; . Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100. Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14. Ematologia - Modena

Sepsi Grave: Disfunzione acuta d’organo e alterazioni dell’emostasi Sepsi Grave: Sepsi con segni di disfunzione d’organo in 1 dei seguenti sistemi: Cardiovascolare Renale Respiratorio Epatico Emostasi SNC Acidosi metabolica inspiegabile Ematologia - Modena

Identificazione della disfunzione acuta d’organo come indicatore della Sepsi Grave Tachicardia Ipotensione  CVP  PAOP Stato di coscienza alterato, confusione psicosi Oliguria Anuria  Creatinina Tachipnea PaO2 < 70 mm Hg SaO2 < 90% PaO2/FiO2  300  Piastrine  PT/APTT  Proteina C  D-dimero Ittero  Enzimi  Albumina  PT Ematologia - Modena

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Cardiovascolare Una PAS  90 mm/Hg o una PAM  70 mm/Hg per almeno 1 ora (nonostante un adeguato trattamento di idratazione o uno stato volemico adeguato) o la necessità di utilizzare vasopressori per il mantenimento della PAS  90 mm/Hg o la PAM 70 mm/Hg Ematologia - Modena

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Respiratorio PAO2/FIO2  250 o bisogno di ventilazione meccanica Renale diuresi oraria  0,5 ml/kg/h nonostante adeguata espansione volemica o incremento della creatinina ( 50% del massimo registrato negli ultimi 3 giorni) Ematologia - Modena

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Ematologico conta piastrinica < 80.000/mm3 o un decremento della conta piastrinica del 50% del valore massimo registrato negli ultimi 3 giorni Ematologia - Modena

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Metabolico acidosi metabolica da alterata perfusione: ph  7.30 o deficit base  50 mEq/l con lattacidemia >1.5 volte il valore del laboratorio. Ematologia - Modena

CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Epatico Bilirubina  2.0 mg/dl per motivi non altrimenti spiegati (calcolosi, farmaci, ect) SNC disturbi dello stato di coscienza come agitazione, confusione letargia o coma, non giustificati dalla patologia concomitante o da farmaci somministrati. la valutazione della compromissione neurologica e’ eseguita con GCS Ematologia - Modena

Shock Settico/SIRS Shock Sepsi Grave Shock Settico Infezione/ Trauma SIRS Sepsi Sottogruppo delle Sepsi Gravi e delle ipotensioni Sepsi (SIRS)- indotte che, malgrado un'adeguata reintegrazione di liquidi e unitamente a ipoperfusione, può includere acidosi lattica, oliguria o alterazione acuta dello stato mentale.

Sindrome da Disfunzione d'Organo Multipla (MODS) Presenza di alterazione della funzione d'organo in un paziente critico tale che rendere impossibile il mantenimento dell'omeostasi senza intervento esterno. Bone RC, Chest 1992 Ematologia - Modena

Sepsi e danno d’organo Dov’è il legame? Microtrombosi Apoptosi Disfunzione mitocondriale Ematologia - Modena

Microtrombosi Attivazione endoteliale

Attivazione dell’endotelio Infezione e coagulazione Due facce della stessa medaglia

Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock Tissue factor antigen concentration severe sepsis hatched bars septic shock dark stippled bars controls open bars Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009 Ematologia - Modena

Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009 Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock Correlation between tissue factor antigen and number of dysfunctioning organs Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009 Ematologia - Modena

Emostasi e citochine Monocita Tissue Factor Tissue Factor endotelio IL - 6 IL-1b Tissue Factor endotelio integro subendotelio

Interleuchine e CID IL-1 induce espressione di TF in vitro su endotelio e monociti , ma in vivo compare dopo l’insorgenza della coagulopatia. IL-6 induce formazione di fibrina, e MoAb anti-IL-6 bloccano coagulopatia indotta da endotossine in animali IL-6 è il principale mediatore dell’attività procoagulante nella CID, probabilmente modificando espressione di TF/TFPI Ematologia - Modena 3

Emostasi e citochine TNF-a Monocita Proteina C Tissue Factor Trombomodulina E-selettina endotelio integro subendotelio

TNF e CID TNF compare precocemente, induce sull’ endotelio l’espressione di E-selectina (recettore per monociti) e di TF. Tuttavia MoAb anti-TNF non migliorano la coagulopatia TNF = diminuzione del sistema della proteina C TNF = aumento PAI-1 e diminuzione dell’attività fibrinolitica. Ematologia - Modena 4

Pathophysiology of Severe Sepsis Inflammatory Response to Infection Thrombotic Response to Infection Fibrinolytic Response to Infection Endothelium Tissue Factor COAGULATION CASCADE Factor Va Factor VIIIa THROMBIN Fibrin Fibrin clot TAFI PAI-1 Suppressed fibrinolysis Neutrophil Monocyte IL-6 IL-1 TNF- Organisms Endogenous Activated Protein C has multiple mechanisms of action. The diverse effects of the endogenous protein include: Modulation of the inflammatory response to infection by: Inhibiting TNF-a production by monocytes Blocking leukocyte adhesion to selectins Limiting the thrombin-induced inflammatory response within the microvasculature Antithrombosis by: Inhibition of coagulation Factors Va and VIIIa Preventing amplification of the coagulation process by downregulating thrombin generation Profibrinolysis by: Inhibiting plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) Limiting the generation of activated thrombin-activatable-fibrinolysis-inhibitor (TAFI) Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709. Bernard GR, et al. New Engl J Med 2001;344:699-709.

La sepsi come patologia del microcircolo Il sistema della PC ha la sua massima importanza a livello del microcircolo, che è fondamentale nella sepsi  infatti a questo livello la concentrazione di trombomodulina è circa 500 nmol/l, contro 0.1-0.2 nmol/l nel macrocircolo (!) Trombina viene quindi rapidamente rimossa dal microcircolo dal sistema TM/APC Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12 Ematologia - Modena

The Role of Endogenous Activated Protein C in Patients with Severe Sepsis Factor VIIIa Tissue Factor COAGULATION CASCADE Factor Va THROMBIN Fibrin Fibrin clot Activated Protein C Inactivation Endothelium Inactivation Prevention of activation Activated Protein C Neutrophil Monocyte IL-6 IL-1 TNF- TAFI PAI-1 Suppressed fibrinolysis Organisms Activated Protein C Reduction of Rolling Inhibition Endogenous Activated Protein C has multiple mechanisms of action. The diverse effects of the endogenous protein include: Modulation of the inflammatory response to infection by: Inhibiting TNF- production by monocytes Blocking leukocyte adhesion to selectins Limiting the thrombin-induced inflammatory response within the microvasculature Antithrombosis by: Inhibition of coagulation Factors Va and VIIIa Preventing amplification of the coagulation process by downregulating thrombin generation Profibrinolysis by: Inhibiting plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) Limiting the generation of activated thrombin-activatable-fibrinolysis-inhibitor (TAFI) Inflammatory Response to Infection Thrombotic Response to Infection Fibrinolytic Response to Infection

Meccanismi di attività antiinfiammatoria di PC Recettore MONOCITARIO per PC:  espressione di NFkB,  attivazione neutrofili e monociti, riduzione >90% di TNFa e IL-1b, mantenendo però adesione, fagocitosi e capacità battericida TNF aumenta trombomodulina monocitaria  produzione di APC nei siti di flogosi L Alberio et al, CID 2001;32:1338 Ematologia - Modena

Il recettore endoteliale per PC (EPCR) è omologo a MCHC I ed ha alcune funzioni interessanti: Limita trascrizione di fattore nucleare NFkB Diminuisce produzione di citochine Attiva geni anti-apoptotici della famiglia Bcl-2 Attiva ulteriormente PC Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12 Ematologia - Modena

Insufficienza cardiocircolatoria Le alterazioni metaboliche sono insieme causa ed effetto di eventi metabolici e danno tissutale. SEPSI Disfunzione INFIAMMAZIONE Circolatoria “ Shock” Ischemia Mediatori Riperfusione danno endoteliale microtrombosi > permeabilità-edema DISFUNZIONE CELLULARE (Ipossia, ischemica/citopatica) DANNO D’ORGANO Ematologia - Modena

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA Danno epiteliale Danno endoteliale  permeabilità Edema alveolare Microtrombosi Adesione di Neutrofili e Monociti Surfattante Membrane ialine Ematologia - Modena

INSUFFICIENZA RENALE VASOCOSTRIZIONE IPOTENSIONE INTRARENALE SISTEMICA DANNO ENDOTELIALE RBF DANNO TOSSICO GFR IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

INSUFFICIENZA EPATICA SHOCK SETTICO Ischemia-riperfusione DISFUNZIONE Con danno microcircolo EPATICA IPOPERFUSIONE radicali liberi/proteasi PRIMARIA  GOT-GPT IPOGLICEMIA  LATTATI CID MOF SEPSI DISFUNZIONE  BILIRUBINA EPATICA  SINTESI PROTEICA SECONDARIA IPOGLICEMIA IPERTRIGLICER.  Cit. P- 450

INSUFFICIENZA NEUROLOGICA Patogenesi Azione diretta di endotossina e di mediatori infiammatori sulla funzione neuronale Alterazione della barriera emato-encefalica (danno endoteliale) edema cerebrale Anomalie del flusso cerebrale (20-40%) (Bowton 1989, Maekkawa 1991) Anomalie del pool aminoacidicoriduzione del rapporto tra aminoacidi a catena ramificata e aminoacidi aromatici con possibile interferenza nella sintesi di neurotrasmettitori e/o generazione di falsi neurotrasmettitori (Sprung 1991, Basler 2002) Ematologia - Modena

Ssshh!… Ematologia - Modena

Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation Tradizionalmente danno d’organo è attribuito a ipossia tissutale e danno cellulare Ma allora perché Necrosi epatica fulminante è rarissima? Chi sopravive a necrosi tubulare raramente richiede dialisi? Istologia di organi danneggiati è pressoché normale? M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48 Ematologia - Modena

Difetto funzionale piuttosto che strutturale Difetto potenzialmente reversibile Probabile deficit di utilizzo cellulare di O2 piuttosto che ipossia tissutale M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Le alterazioni della MOF sono risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Disfunzione d’organo è dovuta ad una diminuzione nell’attività mitocondriale e nella fosforilazione ossidativa  VO2 nei tubuli renali con progredire di sepsi Tale modifica è sostenuta da un cambio nel pattern ormonale dovuto a citochine e NO ( risposta surrenalica ad ACTH,  ADH, sindrome eutiroidea) M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Timing e intensità di intervento terapeutico sono fondamentali Amplificazione di una riposta protettiva può essere utile in una fase precoce, dannosa più avanti  es. tentativo di stimolare metabolismo con glucosio ed insulina o con ormoni tiroidei M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

E sono ancora qui, qui con le mie domande E sono ancora qui, cosa farò da grande.. Gino Paoli