LAVORO DI : G. PASTORE, R. TOTARO UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN SCIENZE INFERMIERISTICHE E OSTETRICHE LAVORO DI : G. PASTORE, R. TOTARO

MASSE MEDIASTINICHE DEFINIZIONI: il termine masse mediastiniche sta ad indicare una lesione che occupa spazio e che si sviluppa da uno degli organi contenuti all’interno della regione.

ANATOMIA TOPOGRAFICA Il mediastino è un’area topografica importante per la presenza di organi vitali al suo interno. Esso viene generalmente diviso in compartimenti: Compartimento anteriore Compartimento viscerale Due solchi paravertebrali

INCIDENZA Le principali lesioni sono essenzialmente dovute a tumori benigni o maligni, cisti, adenopatie, masse vascolari Tumori simpatici dal 20 al 40% Linfomi 24% Tumori a cellule germinali 11% Anomalie intestino primitivo14% Tumore mesenchima 7% Masse timiche 6% Anomalie vascolari 4%

CLINICA In età pediatrica le masse mediastiniche si manifestano quasi sempre con segni clinici apprezzabili: Sindromi sistemiche Sindromi da iperincrezione endocrina Compressione strutture circostanti In misura minore con segni clinici aspecifici: Febbre Reperto occasionale: Rx torace eseguito per altro motivo

DIAGNOSI LABORATORIO: Dosaggio dell’acido VMA nelle urine prodotto da tumori neurologicamente attivi (tumori paravertebrali) Dosaggio della beta-HCG e l’alfafetoproteina nel sospetto di tumore a cellule germinali (tumori anteriori)

DATI DI IMMAGINI: Rx nelle due proiezioni Broncografia TC (è la metodica di scelta per l’accertamento definitivo della lesione) RMN Angiografia Ecocardiografia Scintigrafia con MIBG (metaidobenzilguanidina) Ecografia

PROCEDURE DIAGNOSTICHE Broncoscopia Esofagoscopia Mediastinoscopia Toracoscopia Biopsia ad ago sottile

TUMORI SIMPATICI I tumori di origine nervosa del mediastino rappresentano il gruppo che più incidono in età pediatrica (34%) Si classificano in base alla varietà istologica a seconda dell’origine ( ganglio,paraganglio,guaine nervose ….) Nei bambini l’incidenza di forme maligne è più alta rispetto agli adulti.

NEUROBLASTOMA

Definizione E’ il tumore solido più frequente in età pediatrica originante dalle cellule della cresta neurale da cui prendono origine la midollare del surrene e i gangli del sistema nervoso simpatico. Ha una presentazione clinica ed un comportamento biologico estremamente variabile; esso può anche andare incontro a regressione spontanea o differenziarsi in un ganglioneurinoma benigno. Nella maggior parte dei casi è molto aggressivo e si presenta già metastatizzato al momento della diagnosi.

Incidenza E’ il tumore solido extracranico più comune dell’età pediatrica 6-10% di tutti i tumori dei bambini Incidenza 7-13 nuovi casi annui/1.000.000 (bambini < 15 anni) Picco d’incidenza: 0-2 anni

Neuroblastoma: distribuzione secondo età 30% < 1 anno 50% 1 anno – 4 anni 80% dei casi < 4 anni 15% 4 anni – 10 anni 5% > 10 anni Eccezionale in età adulta M:F 1.3:1

Sede di insorgenza Essendo il nbl un tumore che origina dai neuroblasti del s.n. simpatico può insorgere in qualsiasi sede dell’organismo in cui siano presenti cellule del s.n. simpatico: nella midollare surrenalica o nei gangli simpatici paraspinali del collo alla pelvi

Embriologia

Embriologia

Sintomatologia e presentazione Sintomi insidiosi e vaghi: il quadro clinico è in rapporto alla localizzazione della sede primaria; alla diffusione metastatica ed alle alterazioni metaboliche indotte dai prodotti escreti dalla neoplasia stessa

Segni aspecifici Il nbl può simulare, quando la malattia iniziale è del tutto aspecifica: una patologia infettiva (osteomielite) una artrite reumatoide leucemia acuta I segni aspecifici sono: Astenia Perdita di peso Febbre Sudorazione Rash cutanei Dolori ossei ed articolari (che possono essere diagnosticati come artrite giovanile), possono essere segni di malattia metastatica Ecchimosi periorbitali ed altre manifestazioni emorragiche

Sindrome paraneoplastica Opso mioclonie: sindrome degli occhi e dei piedi danzanti, movimenti dei muscoli degli arti, degli occhi e del tronco Diarrea intrattabile con marcata ipopotassemia (secrezione di VIP correlata a ganglioneuroma o ganglioneuroblastoma

Sintomi da localizzazione intratoracica La diagnosi viene fatta per l’esecuzione di un Rx torace per tosse persistente o insufficienza respiratoria. Nbl mediastinico: tosse, insufficienza respiratoria, disfagia Nbl mediastinico paraspinale: penetra all’interno dello speco vertebrale e comprime il midollo spinale “neuroblastoma a clessidra” (Dumbell Syndrome). Causa difetti neurologici: Difficoltà alla deambulazione (ipotrofia muscolare o ipotonia) Areflessia Iperreflessia o spasticità Paresi arti inferiori (paraplegia progressiva) Stipsi e disturbi vescicali nei bambini: Vescica irritabile, Pseudo-occlusione intestinale Nei lattanti infezioni ricorrenti e modifiche della frequenza delle evacuazioni

Metastasi nbl Diffusione ematica e linfatica: Fegato Tessuto sottocutaneo (noduli) Ossa: predilezione per le ossa cranio-facciali Midollo Tessuti periorbitali e retrobulbari Linfonodi Polmone Cervello

Diagnosi Rx torace in due proiezioni Eco: screening test per massa solida o cistica; Pattern ecografico è una massa eterogenea con aree di calcificazione e necrosi (50% sono presenti calcificazioni distrofiche rilevabili) TAC/RM: valutazione accurata della sede; rapporti con altri organi ed invasione intraspinale

Diagnosi 4. Scintigrafia con MIBG (iodio 131 metaiodobenzil-guanidina): elemento radioattivo catturato dalle cellule catecolaminergiche utile sia per la diagnosi di tumore primitivo che per le localizzazione metastatiche 5-10% dei neuroblastomi non capta il MIBG e richiede quindi una valutazione dell’apparato scheletrico con Tecnezio 99 (è la metodica più sensibile per segnalare l’infiltrazione ossea) In linea di massima andrebbero eseguiti entrambi 5. Rx delle lesioni ossee: documentare con MIBG o con 99 Tc

Esami di laboratorio Funzione renale (Na; K; Ca; creatininemia plasmatica) Funzione epatica (bilirubina; transaminasi; proteine totali) Markers sierici biochimici (LDH; ferritina; NSE- enolasi neurone specifico)

Lattato deidrogenasi enzima (LDH) E’ distribuito in vari tessuti come miocardio, muscolo, fegato, cervello, sangue (globuli rossi): aumenta in infarto,epatopatie, linfomi, leucemie, anemie, nefropatie, neoplasie diffuse

Ferritina sierica E’ una proteina presente nel fegato, midollo osseo, milza Originano dal tessuto reticolo endoteliale (midollo) e viene metabolizzato dal fegato Le cellule del neuroblastoma producono ferritina Aumenta in caso di epatopatie, siderocromatosi primitive; anemie emolitiche, neoplasie come linfomi, leucemie, nbl, k mammario, pancreatico, colon, rene, lupus e. s. e artrite reumatoide

Enolasi neurone specifica sierica (NSE) E’ un enzima glicolitico prodotto dal dqal snc e periferico e dal tessuto neuroendocrino Ha una alta sensibilità ( 90%) e specificità (85%) per i neuroblastomi E’ molto utile nella diagnostica e nel monitoraggio del neuroblastoma E’ molto utile nella diagnosi differenziale tra neuroblastoma ( NSE) e Wilms

Catecolamine plasmatiche Adrenalina, noradrenalina e dopamina Aumentano nel feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneurinoma, paraganglioma

Esame urine Esame urine completo Catecolamine urinarie: Acido vanilmandelico (AVM), Acido omovalinico (AOV), Metanefrina, Normetanefrina Aumentano nel feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma e paraganglioma

Diagnosi di nbl “International Neuroblastoma Staging System. Criteria for diagnosis” Istologia: un tessuto tumorale con microscopia ottica con o senza immunoistochimica e/o microscopia elettronica, con valori normali o aumentati delle catecolamine sieriche o loro metaboliti urinari. Oppure Su agoaspirato del midollo osseo contenente infiltrato di cellule tumorali associato a incremento patologico di catecolamine sieriche e/o loro metaboliti nelle urine

Stadiazione “International Neuroblastoma Staging System” (INSS) Stadio 1: tumore localizzato, asportato radicalmente senza residui macro/microscopici; linfonodi “rappresentativi” negativi

Stadiazione Stadio 2: 2A. Tumore asportato in modo incompleto linfonodi omolaterali negativi 2B. Tumore asportato in modo incompleto con linfonodi positivi Stadio 1 + Stadio 2A + Stadio 2B = 25%

Stadiazione Stadio 3: tumore inoperabile infiltrante la linea mediana con o senza interessamento dei linfonodi regionali o tumore della linea mediana con estensione bilaterale per infiltrazione o interessamento linfonodale

Stadiazione Stadio 4: qualunque tumore primitivo con disseminazione ai linfonodi distanti, ossa midollo osseo, fegato, cute Stadio 3 + Stadio 4 = 65%

Stadiazione Stadio 4S: (10%) tumore primitivo localizzato (come per gli stadi 1,2A,2B) con disseminazione limitata a cute, fegato, midollo osseo, senza interessamento osseo in bambini minori di 1 anno Hanno condizioni surrenali buone e prognosi più favorevole

Stadio 4S Tipico della primissima infanzia < 1 anno Si presenta abitualmente con tumore primario allo stadio 1 o 2A o 2B o è sconosciuta la sede primitiva Ma contemporaneamente è caratterizzata da un interessamento diffuso (fegato-cute, neoformazioni nodulari) e/o midollo osseo mentre risulta assente interessamento scheletrico Nonostante la disseminazione diffusa la prognosi è buona con evoluzione benigna e risoluzione spontanea delle lesioni multiple L’asportazione chirurgica del tumore primitivo sembra non incidere nella prognosi; l’exeresi tumorale può essere eseguita alla diagnosi quando le condizioni generali del neonato lo permettono I neonati con epatopatia sono ad alto rischio

Anatomia Patologica Diversi stadi di differenzazione: Istologia: Neuroblastoma (Schwannian stroma poor): istotipo più maligno con cellule indifferenziate di piccole dimensioni, rotondeggianti, con scarso citoplasma, nuclei picnotici “tumore a piccole cellule” spesso aggregate a formare “pseudorosette di Homer-Wright” (nel 15-50% dei casi)

Anatomia Patologica Ganglioneuroblastoma (“Intermixed”, Schwannian stroma rich): cellule neuroblastiche associate a cellule gangliari mature (capacità invasive e metastatiche)

Anatomia Patologica Ganglioneuroma (Schwannian stroma dominant): cellule gangliari e fibre nervose (sintomi complessivi ma in assenza di capacita metastatiche, rappresenta la forma benigna del neuroblastoma)

Terapia: intervento chirurgico Scopo diagnostico: nei casi di inoperabilità o operabilità dubbia con assenza di cellule tumorali nei prelievi midollari o ossei. L’istologia è utile per una diagnosi anche in presenza di alti valori di AVM/AOV Scopo terapeutico: pazienti giudicati operabili alla diagnosi “basso rischio chirurgico”

Procedura chirurgica Asportazione completa (microscopica) del tumore Asportazione con malattia residua minima (< 5% del volume originale) Asportazione con residuo > 5% Asportazione linfonodi loco-regionali sia di quelli di aspetto patologico che di quelli sani (biopsia) Nbl cervicali: laterocervicali sovraclaveari Nbl toracici: mediastinici

Complicanze chirurgiche Emorragia grave con perdita > 30% del volume ematico Grave danno vascolare: necrosi tissutale Danno al midollo spinale Lesioni nervi periferici con perdita funzionale

Nbl inoperabile alla diagnosi: “ad alto rischio” localmente avanzato o metastatico Italia: protocollo europeo del neuroblastoma ad alto rischio, si svolge in 5 fasi

1° fase: terapia di induzione Terapia di induzione: 8 cicli di chemioterapia ( uno ogni 10 gg.) con 5 farmaci chemioterapici in combinazioni differenti: vincrastina, etoposide, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamide

2° fase: valutazione chirurgica Valutazione chirurgica: “operabilità o meno” del tumore primitivo

3° fase: megaterapia o terapia ad alte dosi Dopo 3 mesi e mezzo dall’inizio della cura Megaterapia o terapia ad alte dosi: chemioterapici a dosi elevate, rischio di effetto tossico sulle normali cellule emopoietiche del midollo osseo: Leucoaferesi: si utilizza una macchina che filtra le cellule staminali dal sangue, richiede 5 ore di tempo, quelle raccolte vengono congelate, conservate e restituite al bambino dopo la megaterapia attraverso il catetere venoso centrale Espianto di midollo osseo se non è possibile la raccolta di cellule staminali dal midollo osseo Autotrapianto: il bambino viene ricoverato per 10-15 gg. Fino a quando le cellule staminali emopoietiche trapiantate cominceranno a produrre un numero sufficiente di cellule circolanti. Il bambino in questa fase può avere bisogno di trasfusioni e supporto nutrizionale

4° fase: radioterapia Radioterapia: 2 mesi dopo la megaterapia Sulla sede del tumore primitivo allo scopo di ridurre il rischio di recidiva locale o eliminare la malattia minimo residua

5° fase: fase sperimentale Dopo 3 mesi dalla megaterapia e dopo la radioterapia. Farmaco derivato dalla vitamina A “acido13-cis-retinoico” capace di differenziare le cellule residue di neuroblastoma in cellule prive di malignità. Cicli per os per 14 gg. Ogni 4 settimane per 6 volte Immunoterapia o terapia biologica: si utilizzano anticorpi monoclonali contro il nbl (antigangliosidi GD2) che attaccano specificatamente le cellule tumorali che residuano. 20mg/m²/d ev per 5 gg. Ogni 4 settimane per 5 cicli: provocano dolori diffusi da richiedere l’utilizzo della morfina

Neuroblastoma e sopravvivenza a 3 anni Brodeur et all: J. Ped. Onc 95% 25-50% <5% Età (anni) < 1 1 1-5 Stadio 1-2-4S 3-4 3-4 MYC normale normale normale Delezione cromosoma 1p <5% 25-50% 80-90%

Grazie per l’attenzione