NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

FARMACI ANTIARITMICI Sistema di conduzione cardiaco I farmaci antiaritmici sono in grado di sopprimere o prevenire le aritmie agendo sul flusso dei canali ionici o modulando il tono del sistema nervoso autonomo. La appropriatezza del loro impiego non può prescindere dalla conoscenza del meccanismo d’azione che regola la normale conduzione cardiaca e dai meccanismi che possono indurre l’insorgenza di disturbi del ritmo. Sistema di conduzione cardiaco Il normale ciclo cardiaco ha origine nel nodo seno atriale, dalle cui cellule origina un impulso che si propaga in maniera ordinata attraverso gli atri, il nodo atrio ventricolare, il sistema di His Purkinje e il miocardio ventricolare.

La cellula cardiaca a riposo La cellula cardiaca a riposo ha un potenziale trans-membrana negativo di 80-90 mV. In tale situazione i canali al K+ sono aperti ed i canali al Na+ sono chiusi. L’ apertura dei canali del sodio voltaggio-dipendenti dà inizio al potenziale di azione

I potenziali d’azione del cuore I potenziali d’azione che si registrano nel cuore sono di morfologia diversa, come conseguenza della diversa distribuzione e delle diverse proprietà di canali e pompe ioniche presenti sulla superficie cellulare e danno origine, nel complesso, al profilo elettrocardiografico.

Generazione dell’impulso elettrico cardiaco Il tracciato ECG visualizza i fenomeni elettrici delle fasi del potenziale d’azione di ogni singola fibra. Il potenziale d’azione è costituito da cinque fasi: FASE 0: (depolarizzazione rapida), ingresso di ioni Na+ grazie all’apertura di canali veloci FASE 1: (ripolarizzazione precoce), chiusura dei canali veloci del Na+, corrente transitoria in uscita di K+ ed aumento della permeabilità al Cl-. FASE 2: (ripolarizzazione lenta o plateau), ridotto efflusso di K+, lento influsso di ioni Na+ e Ca2+. FASE 3: (ripolarizzazione finale), chiusura dei canali lenti di Na+ e Ca2+ (influsso) e apertura dei canali veloci di K+ (efflusso) FASE 4: (ripristino), Na+ all’esterno e K+ all’interno per intervento di pompe ioniche: una Na+/K+-ATPasi che espelle 3Na in cambio di 2K, uno scambiatore Na/Ca che espelle uno ione calcio in cambio di 3 ioni sodio ed una Ca-ATPasi, che espelle ioni calcio mediante idrolisi di ATP. Il potenziale d’azione ( PA) cardiaco consta di 5 fasi (0, 1, 2, 3 e 4). La fase 0 corrisponde alla fase di depolarizzazione rapida dovuta quasi esclusivamente all’ingresso di ioni Na+ dall’esterno all’interno della cellula (corrente di ioni Na+ o INa ) grazie all’apertura di specifici canali. Questo processo che dura 1-2 ms, è transitorio e termina quando il potenziale di membrana raggiunge il potenziale di equilibrio del Na. Contemporaneamente inizia un processo tempo-dipendente di inattivazione che riduce progressivamente la conduttanza dei canali e il flusso di ioni sodio attraverso di essi. Persiste a questo punto una piccola corrente che non va incontro a inattivazione e continua a fluire durante tutta la fase di plateau (Fase 2) influenzandone la durata. Una volta inattivati, i canali del Na recuperano la loro conformazione originale (stato di riposo) rapidamente, mano a mano che il potenziale di membrana ritorna a valori più negativi. Durante il PA il recupero dell’inattivazione coincide con la durata del periodo refrattario e termina con la completa ripolarizzazione. Fase 2 ( di plateau): durante questa fase si ha Fase 2 ( di plateau): durante questa fase si ha ingresso di calcio attraverso canali appositi definiti long lasting (LL), cioè si attivano e disattivano molto lentamente, sono anch’essi regolati dal voltaggio e si aprono quando il potenziale diviene meno negativo. Si ha il plateau quando l’ingresso di ioni Ca eguaglia la fuoriuscita di ioni K. Le fasi 1-3 sono determinate dalla chiusura dei canali del Na e apertura di quelli del Ca (corrente in ingresso) e del potassio (correnti in uscita) che in maniera ordinata riportano il potenziale di membrana al valore di riposo ( circa -90mV). Fase 4: (ripristino), nell’ultima fase si ha il ripristino delle concentrazioni ioniche ai valori di riposo, mediante tre principali pompe ioniche: una Na,K-ATPasi che mediante l’idrolisi dell’ATP espelle 3Na in cambio di 2K, uno scambiatore Na/Ca che espelle uno ione calcio in cambio di 3 ioni sodio ed una Ca-ATPasi, che espelle ioni calcio mediante idrolisi di ATP.

POTENZIALI DI AZIONE NEL CUORE L’insorgenza e la propagazione dell’impulso elettrico avviene secondo un circuito di conduzione sincronizzato atrio-ventricoli

INSORGENZA E PROPAGAZIONE DELL’IMPULSO ELETTRICO L’attività elettrica del cuore che si verifica nel ciclo cardiaco è registrata in superficie nel tracciato elettrocardiografico.

ARITMIE Per aritmia si intende ogni forma anomala di successione della contrazione cardiaca Le aritmie conseguono a disordini dell’automatismo dei tessuti che normalmente esercitano tali attività o a disordini nella conduzione dell’impulso che può essere accelerata o rallentata attraverso i tessuti del cuore ARITMIE da alterata formazione: tachicardia, aritmie sinusali, tachicardie parossistiche ARITMIE da alterata conduzione: tachicardia ventricolare, aritmie da rientro e fibrillazione ventricolare In relazione al tipo di alterazione del ritmo si individuano: TACHIARITMIE: aumento della frequenza delle attivazioni elettriche BRADIARITMIE: riduzione della frequenza delle attivazioni elettriche Le aritmie cardiache sono la conseguenza di alterazioni della genesi e/o conduzione dell’impulso. A seconda del tipo di alterazione possiamo parlare di aumentato automatismo o di triggered activity. Per aumentato automatismo si intende l’alterazione propria delle strutture pace maker (nodo seno atriale, nodo atrio ventricolare, fibre del Purkinje) che presentano la fase 4 o di depolarizzazione diastolica. Poiché la frequenza intrinseca di queste cellule dipende dalla pendenza della fase 4, fattori che agiscono su questa fase possono aumentare o diminuire l’automatismo, o generare un automatismo anomalo. Con il termine triggered activity si intende definire l’attività automatica che viene innescata da un potenziale d’azione. Normalmente un impulso viene condotto in modo ordinato attraverso il tessuto cardiaco. La parte del tessuto attraverso cui è appena passato l’impulso diventa refrattaria, ossia per un periodo coincidente con la completa ripolarizzazione, tale tessuto non è più eccitabile. Esistono tuttavia delle condizioni che permettono il crearsi di circuiti di rieccitazione detti anche di rientro che rappresentano il meccanismo aritmogeno alla base di alcune tachicardie sopraventricolari come la fibrillazione o il flutter atriale e la fibrillazione ventricolare. il rientro può riconoscere una base anatomica o funzionale.

Automaticità anormale MECCANISMI DI BASE DELLE ARITMIE AUTOMATICITÀ ANORMALE Parziale depolarizzazione della membrana, può avvenire ovunque e generare un "focus" ectopico. E’ sostenuta da un aumento della ICa2+ Automaticità anormale (miocardio ventricolare)

Post-potenziali precoci Post-potenziali tardivi MECCANISMI DI BASE DELLE ARITMIE Triggered Activity (EAD o DAD) E’ sostenuta da "post-potenziali“, anormali oscillazioni del potenziale di membrana che dipendono dal precedente potenziale d’azione (il "trigger"). Ne esistono di due tipi: Early after depolarizations (EADs): anomale correnti entranti (ICa2+, INa+) e uscenti (IK+) contribuiscono a determinare il corso del potenziale d’azione. Delayed after depolarizations (DADs): insorgono durante la diastole elettrica per anomale oscillazioni della concentrazione intracellulare di Ca2+. Post-potenziali precoci (EADs) Post-potenziali tardivi (DADs)

MECCANISMI DI BASE DELLE ARITMIE ARITMIE da rientro La genesi di un circuito di rientro richiede un desincronismo di attivazione per cui all’interno di uno stesso ciclo cardiaco coesistono zone ancora attivate e zone che hanno già superato il periodo refrattario. Queste ultime possono, quindi, venire riattivate dalle prime. Ritmo sinusale Fibrillazione ventricolare Schema di un circuito di rientro

Meccanismi implicati nelle azioni dei FARMACI ANTIARITMICI MODIFICAZIONE DELLE CORRENTI PACEMAKER RIDUZIONE OVERLOAD Ca2+ INTRACELLULARE RIDUZIONE DELLE CORRENTI Ca2+ (PLATEAU) O K+r (RIPOLARIZZAZIONE) ALTERAZIONE DELLA CONDUTTIVITA’ E/O DELLA REFRATTARIETA’ Una volta chiariti i meccanismi attraverso cui insorgono le aritmie cardiache si potranno ipotizzare i meccanismi attraverso cui i farmaci antiaritmici sopprimono le aritmie. Pertanto la frequenza di scarica di un pace maker potrà essere rallentata attraverso: una modificazione delle correnti pace maker,una riduzione dell’overload di Ca++intracellulare, una riduzione delle correnti Ca++(plateau) o K+r (ripolarizzazione) o una alterazione della conduttività e refrattarietà.

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (secondo Szekeres e Papp) I farmaci antiaritmici sono stati classificati secondo criteri diversi, dal grado di selettività dei vari farmaci alla sede ventricolare o sopraventricolare dell’aritmia. CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (secondo Szekeres e Papp) Farmaci Esempio Meccanismo Non specifici Chinidina e simili Stabilizzazione della membrana cellulare con alterazione del flusso ionico Specifici β-bloccanti Azione indiretta per interazione con recettori adrenergici

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (Sicilian Gambit) Meccanismi aritmogeni Aritmia Parametro vulnerabile Farmaci 1. Automatismo - Normale esaltato T Sinusale T Ventr Id Dep diast β-Bloccanti Ca bloccanti - Anomalo TA, R Id accel Na, Ca bloccanti 2. Attività Trigger - EAD (Early After Depolar) Tors. Punta Durata PA β-Agonisti, vagolitici Ca, Na bloccanti - DAD (Delayed After Depolarization) A Digitale TV  T Simp Ca++ Ipert Simp Na bloccanti β, Ca bloccanti 3. Rientro dipendente da canali del Sodio - Alterata conduzione Flutter A (I) T in WPW Eccitabilità Conduzione (non attivi atrio) refrattarietà Flutter A (II) FA, FV Periodo refrattario K bloccanti 4. Rientro dipendente da canali del Calcio rientro AV WPW

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (secondo Vaughan-Williams) La più utilizzata classificazione dei farmaci antiaritmici individua 4 fondamentali classi in relazione al principale meccanismo con cui le molecole interferiscono con le correnti ioniche (e di conseguenza con le fasi del potenziale d’azione) Classe I: Farmaci che bloccano i canali veloci del Na+ Classe Ia – ripolarizzazione ritardata Classe Ib – ripolarizzazione accelerata (riduzione pda) Classe Ic – ripolarizzazione marginalmente influenzata Classe II: Farmaci β-bloccanti Classe III: Antagonisti dei canali del K+ prolungamento del periodo refrattario Classe IV: Farmaci bloccanti dei canali del Ca2+ La classificazione maggiormente utilizzata per le aritmie è nota come classificazione di Vaugham Williams e come tutte le classificazioni, soggetta a critiche. Essa si basa sul principale effetto farmacologico diretto su preparati cardiaci in vitro. Poiché una stessa sostanza può avere più di un meccanismo d’azione è possibile l’inclusione in più di una classe. Nonostante le critiche e i limiti, questa classificazione, resta la più comunemente accettata.

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (secondo Vaughan-Williams) Classe Esempio Meccanismo Ia Chinidina Procainamide Disopiramide Blocco canali Na+ –vel max depol +PDA+PRE Ib Lidocaina Fenitoina Tocainide -PDA+PRE Ic Flecainide Propafenone II Propranololo Timololo Blocco recettori β III Amiodarone Antagonisti canali K+ +PDA +PRE IV Verapamile Blocco canali Ca2+ PDA = Potenziale d’azione PRE = Periodo refrattario effettivo

CLASSE I – BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO Classe Ia CHINIDINA PROCAINAMIDE DISOPIRAMIDE Classe Ib LIDOCAINA MEXILETINA TOCAINIDE I bloccanti del canali al sodio si legano in genere con elevata affinità ai canali aperti o in fase di ripolarizzazione e con bassa affinità ai canali instato di riposo. I farmaci si legano durante il potenziale di azione e si dissociano durante ogni intervallo diastolico. Sono pertanto più efficaci a frequenze cardiache elevate. Gli antiaritmici di classe IA esercitano la loro azione antiaritmica prevalentemente attraverso il blocco dei canali al sodio voltaggio dipendenti, determinando di conseguenza un rallentamento della depolarizzazione. Gli antiaritmici di classe Ia presentano delle differenze minime che riguardano in parte l’azione di blocco sui canali rapidi del Na e in parte l’azione sulla fase 3 del potenziale. Il risultato di tale azione è una riduzione dell’eccitabilità e della velocità di conduzione Classe Ic LORCAINIDE PROPAFENONE FLECAINIDE

Classe Ia CLASSE Ia – BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO CHINIDINA I farmaci di Classe I si legano più rapidamente ai canali del sodio aperti o inattivati che ai canali che sono pienamente ripolarizzati dopo il recupero dal precedente ciclo di depolarizzazione. Questi farmaci assicurano un grado di blocco maggiore nei tessuti che si depolarizzano frequentemente. Questa proprietà viene chiamata dipendenza dall’uso e permette a questi farmaci di bloccare le cellule che stanno scaricando con una frequenza anormalmente alta, senza interferire con il normale battito del cuore a frequenza bassa. Classe Ia ARITMIE VENTRICOLARI E SOPRAVENTRICOLARI I farmaci di Classe I si legano più rapidamente ai canali del sodio aperti o inattivati che ai canali che sono pienamente ripolarizzati dopo il recupero dal precedente ciclo di depolarizzazione. Perciò questi farmaci assicurano un grado di blocco maggiore nei tessuti che si depolarizzano frequentemente. Questa proprietà viene chiamata dipendenza dall’uso e permette a questi farmaci di bloccare le cellule che stanno scaricando con una frequenza anormalmente alta, senza interferire con il normale battito del cuore a frequenza bassa. Gli antiaritmici di classe Ia presentano delle differenze minime che riguardano in parte l’azione di blocco sui canali rapidi del Na e in parte l’azione sulla fase 3 del potenziale. Il risultato di tale azione è una riduzione dell’eccitabilità e della velocità di conduzione CHINIDINA PROCAINAMIDE DISOPIRAMIDE

Classe Ia INDICAZIONI - La chinidina rappresenta la più potente sostanza antiaritmica estratta dalla Cincona. Viene utilizzata per il mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con flutter o fibrillazione atriale e per la prevenzione di recidive di tachicardia e fibrillazione ventricolare. FARMACODINAMICA - concentrazioni intorno a 1 μg/ml blocca la componente rapida dei canali al potassio, mentre a concentrazioni più elevate blocca anche la componente lenta e la corrente di Ca++. Nell’animale e nell’uomo la chinidina determina un blocco dei recettori α-adrenergici e possiede azione vagolitica CHINIDINA . FARMACOCINETICA - La chinidina è bene assorbita dopo somministrazione orale, si lega per l’80% alle proteine plasmatiche, viene metabolizzata a livello epatico e solo in misura del 20% viene eliminata immodificata attraverso le urine. La chinidina è un potente inibitore del citocromo P450- CYP2D6 e può influenzare le concentrazioni di farmaci substrato di questo sistema enzimatico (es., propafenone). REAZIONI AVVERSE - La diarrea, che può presentarsi nel 30-50% dei pazienti trattati durante i primi giorni di terapia e comportare ipokaliemia, può potenziare l’effetto proaritmico della chinidina. La trombocitopenia è la più comune reazione immunologica che tende a risolversi rapidamente con la sospensione del farmaco. Epatite, depressione midollare e sindrome lupica possono manifestarsi seppure raramente. Nessuno di questi effetti è dose-dipendente. Chinidina può indurre cinconismo, una sindrome caratterizzata da cefalea e tinnito. Il 2-8% dei soggetti in trattamento con chinidina può presentare prolungamento del tratto QT e torsione di punta.

Classe Ia Procainamide Rispetto alla chinidina: Simili effetti (inclusi quelli proaritmici) Minore durata d’azione (circa 4 ore) Disopiramide >>> Effetto inotropo negativo >>> Effetto vagolitico (possibilità di secchezza fauci, ritenzione urinaria, stipsi, glaucoma...) Utilizzato nella cardiomiopatia ipertrofica DISOPIRAMIDE

Classe Ib CLASSE Ib – BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO LIDOCAINA Alterano l’automatismo del nodo SA aumentando il potenziale soglia e riducendo la pendenza della Fase 4 di depolarizzazione. Agendo sulla velocità di depolarizzazione, riducono l’entità ed il numero dei potenziali d’azione Classe Ib ARITMIE VENTRICOLARI nel POST-INFARTO EXTRASISTOLI VENTRICOLARI LIDOCAINA TOCAINIDE MEXILETINA

Classe Ib LIDOCAINA La lidocaina ha effetti elettrofisiologici sulla fase 1 (depolarizzazione rapida) che comportano una riduzione del PdA, un accorciamento del Periodo Refrattario assoluto ma un aumento del Periodo Refrattario Relativo (PReff/PdA). Non manifesta effetti inotropi negativi e non da luogo a fenomeni EGCrafici La potente attività di blocco sui canali del Na può determinare acidosi, tachicardia, aumento della concentrazione di K extracellulare e fenomeni ischemici FARMACOCINETICA - La lidocaina può essere somministrata per via EV sia in bolo (1-2 mg/kg (circa 100 mg) ripetibile) che in infusione a 1-4 mg/min. E’ soggetta a metabolismo epatico. EFFETTI INDESIDERATI – La somministrazione di lidocaina può comportare vertigini, parestesie, confusione e nei casi più gravi convulsioni e coma per depressione cardiorespiratoria

Classe Ib MEXILETINA TOCAINIDE Effetti elettrofisiologici diretti Simili alla lidocaina Possibilità di somministrazione anche orale Indicazioni Tachiaritmie ventricolari Efficacia scarsa ( 5-50%) per os Possibilità d’associazione con farmaci delle classi I e III Effetti collaterali SNC: simili alla lidocaina Gastroenterici: pirosi, nausea, vomito... Proaritmico (tocainide) TOCAINIDE

Classe Ic CLASSE Ic – BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO LORCAINIDE Modificano la pendenza della curva durante la fase ascendente del potenziale d’azione (ritardando il raggiungimento della massima attività) senza cambiare la pendenza della Fase 4 di depolarizzazione. Complessivamente riducono la durata dei potenziali d’azione Classe Ic ARITMIE VENTRICOLARI E SOPRAVENTRICOLARI I bloccanti del canali al sodio si legano in genere con elevata affinità ai canali aperti o in fase di ripolarizzazione e con bassa affinità ai canali in stato di riposo. I farmaci si legano durante il potenziale di azione e si dissociano durante ogni intervallo diastolico. Sono pertanto più efficaci a frequenze cardiache elevate. LORCAINIDE FLECAINIDE PROPAFENONE

Effetti elettrofisiologici e miocardici  velocità depolarizzazione rapida (fase 0) ↑ Periodo refrattario effettivo  Velocità di conduzione  Contrattilità miocardica Lieve attività betabloccante e calcioantagonista Modificazioni ECGrafiche  = Frequenza sinusale ↑ intervallo PR (conduzione AV) ↑ durata QRS e QT PROPAFENONE FLECAINIDE Indicazioni Aritmie ipercinetiche sopra- e ventricolari; Cardioversione della fibrillazione atriale (associazione con digitale); Profilassi recidiva di FA Effetti indesiderati Bradicardia, blocchi AV, blocchi di branca; Insufficienza cardiaca

CLASSE II – BLOCCANTI DEI RECETTORI BETA ADRENERGICI Riducono la pendenza della fase 4 di depolarizzazione (specialmente nel nodo SA) e prolungano la ripolarizzazione (specialmente nel nodo AV). Importanti nel trattamento di aritmie precipitate da stimolazione adrenergica ARITMIE SOPRAVENTRICOLARI (FLUTTER E FIBRILLAZIONE ATRIALE) da ipertono simpatico BUFETOLOLO LABETALOLO SOTALOLO

CLASSE III – BLOCCANTI DEI CANALI DEL POTASSIO Riducono l’ampiezza delle correnti ripolarizzanti [K] durante la Fase II e quindi prolungano la durata del potenziale d’azione. Il prolungato plateau riduce i fenomeni di rientro, ma può predisporre a EADs TACHICARDIE E ARITMIE VENTRICOLARI FIBRILLAZIONE RESISTENTE AMIODARONE BRETILIO SOTALOLO

CLASSE IV – BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO Ritardano la fase di ascesa (Fase 0) dei potenziali nel nodo SA e AV e prolungano la ripolarizzazione delle cellule nodali AV. Utili nel trattamento delle aritmie che implicano fenomeni di rientro attraverso il nodo AV. Tuttavia dosi eccessive possono condurre al blocco totale della conduzione. TACHICARDIE ARITMIE DA RIENTRO VERAPAMILE DILTIAZEM

PECULIARITA’ DI ALCUNI ANTIARITMICI È un analogo strutturale dell’ormone tiroideo. Farmaco di Classe III, è anche in grado di bloccare i canali del Na, ed interagisce con i canali del Ca e del K. Esercita inoltre effetti antiadrenergici. La sua lunga emivita (40-100 gg) comporta fenomeni di accumulo. Effetti collaterali: fibrosi polmonare, microinclusioni corneali, disfunzioni epatiche, alterazioni della funzione tiroidea, fotosensibilizzazione, debolezza neuromuscolare. AMIODARONE E’ un racemo: mentre entrambi gli enantiomeri sono capaci di bloccare i canali del K, solo la forma levogira ha proprietà β-bloccanti (Classe III) SOTALOLO Il Ca-antagonista verapamil (Classe IV) non deve essere impiegato in caso di shock cardiogeno, infarto miocardico recente complicato da bradicardia, marcata ipotensione, insufficienza contrattile del ventricolo sinistro. La sua assunzione è controindicata nel blocco AV di II e III grado, blocco SA e sindrome del nodo del seno. Non deve essere impiegato in pazienti con Futter o FA che presentino fasci accessori di conduzione (Wolff Parkinson White o Lown Ganong Levine ) VERAPAMILE

PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI ALCUNI ANTIARITMICI BIO (%) Legame PP (%) T½ (h) Interv. Terap. (mg/ml) Vie di eliminazione Procainamide 1a 90-95 15-20 3-5 4-12 epatica/ren Disopiramide 1a 85 Variab 4-8 2-5 Chinidina 1a 70-85 70-95 6-8 epatica Lidocaina 1b - 50-80 1-4 1.5-5 Tocainide 1b >90 10-50 11 5-12 Propafenone 1c 5-50 95 2-4 0.2-1.0 Flecainide 1c 30-40 12-27 Sotalolo 3 100 7-18 2.5 renale Amiodarone 3 35-65 96 30-100 giorni 1-2.5

INDICAZIONI DEGLI ANTIARITMICI Trattamento delle ARITMIE SOPRAVENTRICOLARI e VENTRICOLARI IPERCINETICHE Battiti ectopici ventricolari Ritmo IdioVentricolare Accelerato (RIVA) Tachicardia ventricolare Flutter ventricolare Fibrillazione ventricolare

PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ANTIARITMICI La possibilità che i farmaci antiaritmici possano indurre o aggravare una aritmia pre-esistente rappresenta un importante problema clinico. L’effetto pro-aritmico si manifesta tra il 5 e il 10% dei pazienti. Il rischio è aumentato in presenza di insufficienza cardiaca. Gli eventi pro-aritmici più comuni si manifestano entro alcuni giorni dall’inizio della terapia o all’aumento del dosaggio e sono rappresentati da Tachicardia ventricolare Sindromi del Q-T lungo Torsioni di punta Altri eventi indesiderati sono connessi alla struttura e al meccanismo d’azione dei singoli farmaci e comprendono: Nistagmo, tremori, disartria, nausea, convulsioni (Lidocaina Ib) Nausea, aplasia midollare, sindrome lupoide (Procainamide Ia) Attacco di glaucoma, stipsi, secchezza delle fauci (Disopiramide Ia) Diarrea, trombocitopenia, epatite, sindrome lupoide (Chinidina Ia)

Canali Recettori Pompe FARMACI FARMACI Na Na Ca Ca K K If If a a b b M M A A Na/K Na/K - - 2 2 1 1 ATP ATP 1 a 2 b 3 c Lidocaina Lidocaina Tocainide Tocainide Morizicina Morizicina I I I Procainamide Procainamide A A Disopiramide Disopiramide A A Chinidina Chinidina A A Propafenone Propafenone A RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACODINAMICHE DI ALCUNI ANTIARITMICI Legenda Recupero Blocco 1 = rapido 2 = intermedio 3 = lento = Stato Attivato = Stato Inatt = Anta/ Inibit = Agonisti Potenza Blocco = bassa = moderata = alta A Legenda Recupero Blocco 1 = rapido 2 = intermedio 3 = lento = Stato Attivato = Stato Inatt = Anta/ Inibit = Agonisti Potenza Blocco = bassa = moderata = alta A I Legenda Recupero Blocco 1 = rapido 2 = intermedio 3 = lento = Stato Attivato = Stato Inatt = Anta/ Inibit = Agonisti Potenza Blocco = bassa = moderata = alta Legenda Recupero Blocco 1 = rapido 2 = intermedio 3 = lento = Stato Attivato = Stato Inatt = Anta/ Inibit = Agonisti Potenza Blocco = bassa = moderata = alta A I Legenda Legenda Flecainide Flecainide A A Recupero Blocco Recupero Blocco Encainide Encainide 1 = rapido 1 = rapido A A 2 = intermedio 2 = intermedio Bepridil Bepridil 3 = lento 3 = lento = Stato Attivato = Stato Attivato Verapamil Verapamil A A = Stato = Stato Inatt Inatt I I I Diltiazem Diltiazem = Anta/ Inibit = Anta/ Inibit = Agonisti Bretilio Bretilio = Agonisti Sotalolo Sotalolo Potenza Blocco Potenza Blocco = bassa = bassa Amiodarone Amiodarone = moderata = moderata = alta = alta Alinidina Alinidina Nadololo Nadololo Propranololo Propranololo Atropina Atropina Adenosina Adenosina Digossina Digossina

Nuovi farmaci antiaritmici Cardioversione farmacologica (vernakalant) Profilassi delle recidive (dronedarone) Prevenzione primaria (ranolazina)

Vernakalant VERNAKALANT E’ un bloccante dei canali ionici con affinità per i canali al K e relativa selettività atriale. Consente una rapida conversione a ritmo sinusale, ha scarsa azione sulla refrattarietà ventricolare. Viene indicato per la conversione farmacologica della FA VERNAKALANT 35

Vernakalan per la Cardioversione farmacologica dI FA Circulation. 2008; 117:1518

Dronedarone DRONEDARONE: Molecola benzofuranica derivata dall’amiodarone. Considerato un “bloccante multicanale”. Ipotizzato il suo utilizzo per la profilassi delle recidive DRONEDARONE: Rate-dependent inhibition of the rapid Na+ current (class I), α- and β-adrenergic receptor inhibition (class II), blockade of K+ outward currents as the main mechanism of action (class III), and blockade of slow Ca2+ inward currents (class IV)

ATHENA: Dronedarone vs placebo Cardiovascular Mortality 0.0 2.5 5.0 7.5 2301 2290 2274 2250 2240 1629 1593 636 615 7 4 2327 Placebo on top of standard therapy* Placebo Months Dronedarone on top of Dronedarone 6 12 18 24 30 Cumulative Incidence (%) HR = 0.71 P = .034 Mean follow-up 21 ± 5 months Patients at Risk Hohnloser et al. N Engl J Med 2009;360:668-78. 39

DIONYSOS: Amiodarone vs Dronedarone Le Heuzey et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-605.

Dronedarone : effetti collaterali

RANOLAZINA Ranolazina è un derivato della piperazina che inibisce la corrente tardiva del Na+ (INaL) La corrente tardiva del Na+ (INaL) contribuisce all’aumento del Na+ intracellulare e alla attivazione dello scambiatore Na+/Ca+ +. Il blocco selettivo della INaL inibisce il sovraccarico di Na+ e di Ca++ nelle cellule miocardiche, riduce la disfunzione cardiaca e conferisce alla molecola proprietà anti-anginose e (potenzialmente) anti-aritmiche

Ranolazina come antiaritmico Scirica B et al Circulation 2007;116:1647