TERAPIE ADIUVANTI e CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE Dr. Isacco Falco Bassano del Grappa 25 Gennaio 2012

EFFETTI DELLO SCREENING E DELLA TERAPIA ADIUVANTE SULLA MORTALITÁ PER TUMORE

TERAPIE ADIUVANTI CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA ORMONOTERAPIA TERAPIA TARGET

RADIOTERAPIA

RADIOTERAPIA l’omissione aumenta il rischio di recidiva locale indicata sempre dopo chirurgia conservativa per ca infiltrante o in situ l’omissione aumenta il rischio di recidiva locale dose: di 50 Gy in 25 sedute su tutta la mammella + sovradosaggio di 10-30 Gy sul letto tumorale (boost) se paziente non pratica chemioterapia dovrebbe iniziare il prima possibile e comunque non dopo 12 settimane dall’intervento se la paziente pratica chemioterapia inizio radioterapia viene posticipato al termine chemioterapia Gli studi istopatologici di Holland su materiale di mastectomia hanno dimostrato che soltanto nel 40% delle mammelle la malattia è confinata al nodo primitivo, mentre nel rimanente 60% esistono focolai di carcinoma in situ od invasivo oltre i limiti della malattia clinicamente evidente. La probabilità di riscontro di queste lesioni è maggiore in stretta prossimità del tumore primitivo e decresce progressivamente con il crescere della distanza. Queste osservazioni costituiscono la base razionale per l'irradiazione della mammella dopo interventi conservativi. Tre studi multicentrici randomizzati hanno paragonato il tasso di recidive locali con e senza radioterapia dopo escissione della lesione primitiva: tutti hanno dimostrato una riduzione del rischio attuariale di recidiva dal 29-39% senza radioterapia al 10-14% con radioterapia.

CHEMIOTERAPIA

CONCETTO DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE POST-CHIRURGIA Somministrazione per via sistemica di un trattamento dopo terapia locoregionale ottimale che abbia ottenuto il controllo del focolaio neoplastico primario

RAZIONALE DELL’UTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Distruggere le micrometastasi presenti nel: -75% delle pz con LFN+ -20-30% delle pz con LFN- La frazione di crescita delle micromts è > rispetto alle masse tumorali clinicamente evidenti L’efficacia dell’adiuvante si riduce se si allunga l’intervallo tra intervento e CT e se le dosi sono ridotte

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Regole generali Durata di 6-8 mesi (6-8 cicli di trattamento) 1-4 settimane dopo il trattamento loco-regionale Non evidenza clinica né strumentale di mts a distanza Polichemioterapia superiore a monochemioterapia

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Quando trattare ? Sulla base dei dati disponibili è indicato offrire la CT a tutte le pazienti a rischio intermedio/alto secondo le Linee guida di Saint Gallen

DETERMINAZIONE DEL RISCHIO Fattori prognostici Stato linfonodale Diametro tumorale Stato dei recettori ormonali Grado patologico Età HER-2 (c-erbB2)

Saint Gallen Consensus Conference 2005 ER+ e/o PgR+ Non Endocrino responsive N- e tutte le seguenti: pT< 2 cm G1-2 Età>35 aa Assenza di invasione vascolare ErbB2 - RISCHIO BASSO 1. N- ed almeno una delle seguenti: N- ErbB2- assenza di invasione vascolare RISCHIO INTERMEDIO pT > 2 cm G3 Età<35 aa oppure 2. N+ (da 1 a 3 ln) senza invasione vascolare ed ErbB-2 - N+ (> 4 ) oppure ogni N con: Erb-B2 + e/o invasione vascolare N+, ErbB2+ invasione vascolare RISCHIO ALTO Saint Gallen Consensus Conference 2005

Classificazione molecolare

CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE Hu et al. BMC Genomics 2006

NUOVO MODO DI CLASSIFICAZIONE TUMORE MAMMELLA Basal like er- pgr- HER- Luminal like a e b er+ pgr+ HER2- Neoplasie her amplificate er- pgr- HER+++

FATTORE PROGNOSTICO: indica rischio di ripresa di malattia indipendentemente dal tipo di terapia praticata FATTORE PREDITTIVO: da indicazione a miglioramento outcome con una determinata terapia indipendentemente da prognosi

Nella neoplasia mammaria due fattori prognostici sono anche predittivi: ER e PGR (risposta a ormonoterapia) HER 2 (risposta a terapia antiher2 mirata)

St Gallen Consensus 2011 Prognosi peggiore

CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE E TERAPIA LUMINAL A (chiara ormonoresponsività): ormonoterapia LUMINAL B (non chiara ormonoresponsività): ormonoterapia +/- chemioterapia in base ad altri fattori prognostici. BASAL LIKE: chemioterapia TUMORI HER2 overespresso: terapia antiher 2 e di solito chemioterapia e a seguire ormonoterapia se anche recettori positivi

SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA Schemi di prima generazione tipo CMF (Paz a basso rischio o pazienti non in grado di sopportare trattamenti più aggressivi) Schemi di seconda generazione con Antracicline (Pazienti a medio rischio di ripresa ad es per T e linfonodi positivi 1-3) Schemi di terza generazione comprendenti antracicline e taxani (Pazienti ad alto rischio ad esempio paz con linfonodi positivi >4 o molto giovani)

TAXANI IN ADIUVANTE: AC x 4 vs AC x 4 +Taxolo x 4 Un Taxano può dare il 3 - 3,5 % in più in OS vs antracicline, come queste vs CMF

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Riduzione di ricadute e morte 22-34% 10-27% Ricadute Morte

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE: CONCLUSIONI Beneficio proporzionale simile in donne giovani ed anziane (<70 aa) Beneficio assoluto: > nelle giovani vs le anziane (3x a 10 e 15 aa) L’effetto maggiore sul tasso di ricadute si verifica nei primi 5 aa, indipendentemente dallo status linfonodale < 50 aa: riduzione rischio di ricaduta a 5 aa si mantiene = a 10 e 15 aa riduzione del rischio di mortalità aumenta: a 15 aa doppio che a 5 > 50 aa: riduzione maggiore del rischio di ricaduta nei primi 2 aa riduzione del rischio di mortalità si mantiene = a 15 aa EBCTCG Lancet 365- 2005

ORMONOTERAPIA

L’espressione degli ER è altamente predittiva della risposta all’ormonoterapia Frequenza ER-PgR+/ ER+PgR- ER+PgR+ ER-PgR- Risposta

Attuali strategie di ormonoterapia adiuvante Premenopausa Postmenopausa GnRH analoghi oppure Ovariectomia Antiestrogeni oppure in associazione con Antiaromatasici Antiestrogeni aromatasi periferica

ORMONOTERAPIA NEL CARCINOMA MAMMARIO CHI?… ER+ in tutti i casi (comprese le donne preM e/o N-) COME?… Blocco del recettore per gli estrogeni: Tamoxifene Soppressione della sintesi di estrogeni preM : ablazione ovarica con GnRH analoghi (associati al tam) postM : inibitori dell’aromatasi

Riduzione di ricadute e morte ORMONOTERAPIA ADIUVANTE Riduzione di ricadute e morte 37-54% 10-33% Ricadute Morte

IA x 5 anni TAM IA TAM x 5 anni IA x 5 anni ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IA x 5 anni TAM IA TAM x 5 anni IA x 5 anni

NEOPLASIE A PROGNOSI PEGGIORE BASAL LIKE (TRIPLO NEGATIVO) NEOPLASIE HER OVERESPRESSE

NEOPLASIE BASAL LIKE Caratteristiche cliniche pazienti giovani presenza di carcinomi intervallo portatrici di mutazioni BRCA1 Caratteristiche patologiche Alto grado di malignità Alta attività proliferativa

PARADOSSO DEI TUMORI TRIPLI NEGATIVI TUMORI A CATTIVA PROGNOSI PUR ESSENDO MOLTO CHEMIORESPONSIVI PERTANTO USARE SEMPRE LA MIGLIORE CHEMIOTERAPIA POSSIBILE INDIPENDENTEMENTE DALLO STADIO DI MALATTIA

RECETTORE HER2 : TRANSDUZIONE DEL SEGNALE TRANSMEMBRANA Fattore di crescita Sito di legame Membrana plasmatica Attività della tirosinchinasi Transduzione del segnale al nucleo Citoplasma Nucleo Attivazione gene Divisione cellulare

HER family and downstream signaling EGFR-EGFR EGFR-ErbB2 ErbB2-ErbB3 ErbB3-ErbB3 EGFR-ErbB4 ErbB2-ErbB4 ErbB2-ErbB2 ErbB3-ErbB4 + + + + + + Each receptor has some homology with the others but they vary in terms of ligand binding and tyrosine kinase activity.

TRASTUZUMAB NEL CARCINOMA MAMMARIO (HERCEPTIN) Anticorpo monoclonale “umanizzato” Diretto contro HER2/neu Approvato dalla FDA nel 1998 Herceptin è un anticorpo monoclonale umanizzato, ricombinante diretto contro Her2 Umanizzare si intende: identificare la sequenza minima di aminoacidi residui nella regione che determina la complementarietà dell’anticorpo murino richiesta per la specificità antigenica e per l’affinità antigene-legante e sostituire queste regioni con un frame work consenso di IgG umana in modo da mantenere sia la specificità dell’antigene che l’affinità di legame.

TRASTUZUMAB Il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER 2) è iperespresso nel 20-30 % dei carcinomi mammari L’iperespressione dei recettori HER 2 sulla superficie cellulare induce un’attivazione incontrollata della crescita cellulare e la trasformazione in cellula tumorale Trastuzumab: anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti HER 2 ad alta specificità

TRASTUZUMAB ADIUVANTE Riduzione del rischio 50% 27-30% Ricadute Morte

RISULTATI Per i tumori mammari HER-2 positivi, l’aggiunta del Trastuzumab alla chemioterapia riduce il rischio di ripresa di malattia e/o di tumore controlaterale a 3 anni del 52% e il rischio di presentare metastasi a distanza diminuisce col tempo Il beneficio è presente in tutti i sottogruppi di pazienti I risultati, a un follow-up mediano di 2 anni, dimostrano un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza (riduzione del rischio relativo del 33%).

Overall survival by trastuzumab treatment group Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8.

SCENARI Solo OT x 5-10 anni OT x 5-10 anni OT x 5-10 anni HER x 1a CT x 4-6 mesi OT x 5-10 anni CT x 4-6 mesi OT x 5-10 anni HER x 1a HER x 1a

COSA FARE NELLA PRATICA CLINICA ?

TERAPIE “SU MISURA” Rischio Beneficio di recidiva dal trattamento Effetti tossici Terapia Ottimale Preferenze della paziente

TERAPIA NEOADIUVANTE: La Storia La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nelle pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed inoperabili Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti con tumori operabili ma voluminosi Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, è ulteriormente aumentata la possibilità di chirurgia conservativa Leggi la diapositiva

TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA operabile localmente avanzato obbligatorio opzionale

obiettivi TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA Raggiungere remissione completa patologica obiettivi Rendere possibile la chirurgia (conservativa) Eliminare le micrometastasi Testare la sensibilità ai farmaci

TERAPIA NEOADIUVANTE e pCR pCR: Risposta patologica completa totale assenza all’esame istologico di cellule tumorali Ca mammario 20-40 % pCR : aumento della sopravvivenza

RISULTATI Possibilità chirurgia conservativa : 70% pCR 5 % circa Con 3 - 4 cicli di regimi tradizionali: Possibilità chirurgia conservativa : 70% pCR 5 % circa Con regimi contenenti nuovi farmaci e 6-8 cicli: Possibilità chirurgia conservativa : 80% pCR 15% circa Con 6-8 cicli contenenti antracicline seguiti da un regime efficace cross non-resistente (taxani): Possibilità chirurgia conservativa : 90% pCR 30-40% circa (soprattutto tumori triplo negativi) Con 4 cicli + Trastuzumab: pCr 30-60%

Localmente avanzato e mastite svuotamento ascellare TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA Localmente avanzato e mastite CT primaria Chirurgia OT se OR+ CT adiuvante ? RxT mastectomia svuotamento ascellare

chirurgia conservativa: 60-90% svuotamento ascellare TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA Operabile ab initio OT se OR+ RxT CT primaria Chirurgia CT adiuvante ? chirurgia conservativa: 60-90% svuotamento ascellare

Nostra esperienza di pazienti trattate con chemioterapia primaria nel 2011 14 pazienti totali

5 pazienti candidati a mastectomia con biologia tipo luminal b (recettori positivi alta attività proliferativa): 3 pazienti QUAD con downstaging T ed N 1 paziente eseguita mastectomia perché T preoperatorio > 5 cm, nel postoperatorio nodulo di 2 cm con margini liberi e linfonodi negativi 1 paziente eseguita mastectomia perché cute infiltrata ma downstaging su t ed n

3 pazienti con neoplasia localmente avanzata biologicamente luminal a (alta positività recettori ormonali,bassa attività proliferativa): minima o nulla risposta alla chemioterapia, dopo 2-4 cicli chirurgia e a seguire terapia ormonale

2 pazienti con neoplasia > 2 cm triplo negativo (recettori ed her2 - ,alta attività proliferativa): 1 paziente dopo ct : RC patologica 1 paziente down staging: quad e poi chemioterapia di seconda linea

4 pazienti con neoplasia localmente avanzato biologiamente neoplasia her2 dipendente sottoposti a chemioterapia più herceptin: 4/4 remissione completa patologica

Buon pranzo