Università degli Studi di Napoli “Federico II” DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA Direttore: prof. R. Troncone Mercoledì 21 Novembre 2012 Valutazione nutrizionale nelle malattie croniche: l’esempio della Fibrosi Cistica Dott.ssa Carmen Mercogliano Prof.ssa Valeria Raia

Fibrosi Cistica Malattia genetica A.R. secondaria a difetto della proteina CFTR presente nelle cellule degli epiteli secernenti dove svolge azione di regolazione degli scambi idroelettrolitici Incidenza variabile a seconda dell’area geografica (1:2500-1:3500) Elevata frequenza di portatori (1:25) Malattia multiorgano, cronica e progressiva Prognosi migliorata negli ultimi anni

Cystic fibrosis foundation Patient registry: Miglioramento della sopravvivenza Cystic fibrosis foundation Patient registry: annual data report 2010 As the chart below shows, in 5-year periods, the survival age for people with CF continues to increase.

FUNZIONALITA’ RESPIRATORIA Background 1. Fibrosi Cistica e stato nutrizionale Uno scarso incremento ponderale e una ridotta crescita staturale sono predittori di mortalità in Fibrosi Cistica (Sharma et al, 2001;Beker et al, 2001) Una crescita adeguata ed un buono stato nutrizionale nei primi anni di vita sono associati ad una migliore funzionalità polmonare durante l’infanzia (Konstan et al, 2003; Pedreira et al, 2005) Il supporto nutrizionale migliora lo stato nutrizionale dei pazienti FC e rallenta il declino della funzionalità polmonare (Walker & Gozal, 1999;Efrati et al, 2006) STATO NUTRIZIONALE FUNZIONALITA’ RESPIRATORIA Come possiamo vedere diversi lavori sin dall’inizio dello scorso decennio hanno documentato la presenza di una relazione tra diversi parametri auxometrici, indici di stato nutrizionale, e la funzione polmonare e sopravvivenza globale SOPRAVVIVENZA

L’esperienza del Centro di riferimento regionale FC Dipartimento Pediatria Federico II N=195 pazienti Andamento dello stato nutrizionale (valore medio del percentile di BMI – BMI pc) in relazione al FEV1 medio (% predetto) per l’anno 2010 Orizzonti FC 2012:9 (1)

2012 Età in cui i bambini con FC raggiungono il proprio percentile di crescita a seguito del catch-up growth dopo la diagnosi

Background 2. Energy imbalance in Fibrosi Cistica RIDOTTO INTAKE CALORICO Anoressia (infezioni respiratorie croniche) Complicanze GI: GER, DIOS,epatopatia,stipsi Restrizione lipidica da reazioni emotive del pz o dei familiari Depressione AUMENTATO FABBISOGNO CALORICO SPESA ENERGETICA Malattia polmonare (lavoro respiratorio,infezioni,FKT) Difetto primitivo (MB influenzato dal genotipo) PERDITE GASTROINTESTINALI Insufficienza pancreatica Deficit secrezione sali biliari Malattia epatica avanzata PERDITE URINARIE CFRD (glicosuria) Pathogenesis of malnutrition in cystic fibrosis, and its treatment . Pencharz PB et al. Clinical Nutrition 2000

Normale pattern di crescita maggiore sopravvivenza Premesse Anni ‘80 DIETA IPERCALORICA IPERLIPIDICA e ESTRATTI PANCREATICI Normale pattern di crescita maggiore sopravvivenza CREON Anni ‘70 Malnutrizione da mancato assorbimento di grassi in 85%-90% dei pazienti con FC DIETA IPOCALORICA IPOLIPIDICA

COME SI VALUTA LO STATO NUTRIZIONALE

1) 2) 3)

CLASSIFICAZIONE STATO NUTRIZIONALE STUDIO MULTICENTRICO ITALIANO N 892 pz M: 50.7%, ETA’ MEDIA : 9.2 anni , range 0.1–18 anni STATO NUTRIZIONALE ALTEZZA(pc) 0-20 anni PESO/LUNGHEZZA(pc) 0-2 anni BMI (pc) 2-20 anni Adeguato >25° pc >25°pc A rischio 5°-25° pc 10°-25° pc 15°-25° pc Malnutrizione <5° pc <10° pc <15° pc Criteri più restrittivi per identificazione precoce del rischio di malnutrizione tra i 2 e i 20 anni Lucidi et al. JPGN 49:335-342;2009

BMI 22 kg/m2(F); 23 kg/m2(M) ≥ 20 anni NUTRITIONAL GOAL: P/L ≥ 50° pc ≤ 2 anni BMI pc ≥ 50° pc 2-20 anni BMI 22 kg/m2(F); 23 kg/m2(M) ≥ 20 anni Recentemente, la CFF definisce il raggiungimento del percentile del BMI al 50° quale indice auxologico che rappresenta lo stato nutrizionale ottimale per il mantenimento di una buona funzionalità respiratoria (FEV1= 90%= funzionalità polmonare normale)

Valutazione stato nutrizionale: quando? ALLA DIAGNOSI In media nei primi 21 giorni di vita FOLLOW-UP Ogni 3 mesi PERIODI CHE RICHIEDONO PARTICOLARE ATTENZIONE Primi 12 mesi dopo la diagnosi di FC in tutti i pazienti Da 0 a 12 mesi in tutti i pazienti diagnosticati con diagnosi prenatale o alla nascita, fino a quando non si è stabilito in maniera chiara un normale pattern di crescita Periodo di crescita e sviluppo peripuberale (F: 9-16 anni; M:12-18 anni)

VALUTAZIONE NUTRIZIONALE DI ROUTINE DEI PAZIENTI CON FC NEI CENTRI DI RIFERIMENTO

CIRCONFERENZA CRANICA Metodo più facilmente applicabile 1.VALUTAZIONE ANTROPOMETRICA PESO LUNGHEZZA/ALTEZZA CIRCONFERENZA CRANICA P/L (pc) BMI (pc) Metodo più facilmente applicabile Economico Non invasivo Inserire logo cdc

VALUTAZIONE ANTROPOMETRICA PARAMETRI AUXOLOGICI LATTANTI (≤ 2 ANNI) BAMBINI (2-18ANNI) ADULTI (≥ 18 ANNI) PESO ogni mese nel 1°anno poi ogni 3 mesi ad ogni visita LUNGHEZZA - ALTEZZA ogni 3 mesi ogni anno CIRCONFERENZA CRANICA P/L pc si BMI (Kg/m2 ) BMI pc Per i soggetti ≤ 20 anni il singolo valore va riportato sulle curve di crescita (CDC 2000 growth charts)

CIRCONFERENZA CRANICA Altezza padre + Altezza madre ± 13/2 ± 6cm MATERIALE: STADIOMETRO costituito da: - una barra verticale incorporante un metro - una barra perpenmdicorlare da porre a contatto con il vertice del capo - una base di appoggio MODALITA’ DI ESECUZIONE: Il soggetto è scalzo I piedi poggiano sull’apposita tavola formando un angolo di 60° (talloni uniti) ed il peso uniformemente distribuito du di essi il capo è in posizione orizzontale di Francoforte le braccia pendono liberamente ai lati del corpo con il palmo delle mani rivolte verso le cosce le scapole e le natiche devono essere a contatto con la barra verticale Il soggetto effettua una respirazione profonda e l’operatore porta la barra perpendicolare a contatto con il punto più alto del capo PESO CORPOREO MATERIALE: bilancia a pesi mobili o elettronica MODALITA’ DI ESECUZIONE: Il peso corporeo dovrebbe essere misurato con una bilancia pediatrica capace di registrare fino a 10 g di differenza I lattanti dovrebbero essere pesati preferibilmente nudi I bambini più grandi dovrebbero essere pesati svestiti oppure solo con indumenti intimi, con i piedi al centro della piattaforma di misurazione con il peso uniformemente distribuito su di essi Per il controllo del peso corporeo a distanza di tempo la misurazione va ripetuta nelle stesse condizioni della precedente misurazione Approssimazione di 100 gr (secondo le raccomandazioni del CDC) LUNGHEZZA Approssimazione di 0.1 cm (secondo le raccomandazioni del CDC) Approssimazione di 0.1 cm (secondo le raccomandazioni del CDC) PIANO DI FRANCOFORTE piano parallelo alla base di appoggio passante per il trago tra il forame uditivo ed il margine inferiore dell'orbita CIRCONFERENZA CRANICA MATERIALE: nastro sottile ,non elastico MODALITA’ DI ESECUZIONE: Il nastro deve attraversare la fronte appena al di sopra delle rime sopraorbitali, passando intorno al capo allo stesso livello su entrambi i lati fino all’occipite. Deve essere leggermente mosso verso l’alto e il basso per ottenere la circonferenza massima. ad ogni visita nei bambini ≤ 2 anni TARGET GENETICO Altezza padre + Altezza madre ± 13/2 ± 6cm Maschio: +13 Femmina: -13

INDICE DI MASSA CORPOREA BODY MASS INDEX Indicatore di morbilità e mortalità È l’indice di più diffusa utilizzazione nella pratica clinica per la sua facilità di calcolo Non consente una valutazione sufficientemente obiettiva della composizione corporea (>correlazione con massa grassa) Esiste una classificazione per la popolazione generale adulta, non validata nei pz con Fibrosi Cistica UNDERWEIGHT <18.50      Severe thinness <16.00      Moderate thinness 16.00 - 16.99      Mild thinness 17.00 - 18.49 NORMAL RANGE 18.50 - 24.99 OVERWEIGHT ≥25.00      Pre-obese 25.00 - 29.99      OBESE ≥30.00           Obese class I 30.00 - 34.99           Obese class II 35.00 - 39.99           Obese class III ≥40.00 The International Classification of adult underweight, overweight and obesity according to BMI Nella popolazione pediatrica è fondamentale utilizzare i percentili del BMI (CDC 2000)

VALUTAZIONE NUTRIZIONALE DI ROUTINE DEI PAZIENTI CON FC NEI CENTRI DI RIFERIMENTO

2.Sviluppo puberale Nelle ragazze > 9 anni e nei ragazzi > 10 anni per una corretta valutazione della crescita e dello stato nutrizionale è fondamentale conoscere lo stadio dello sviluppo puberale (sec.Tanner) Nei pazienti FC lo sviluppo puberale è spesso ritardato, espressione di un arresto della crescita e della malnutrizione più che di una endocrinopatia Maggiore compromissione della funzionalità respiratoria nei pz con velocità di crescita rallentata in epoca pre e puberale e con altezza finale bassa (ridotta capacità vitale) Il ritardo puberale nei pazienti FC può essere considerato un marker di malnutrizione Yen EH et al. Journal Pediatr 2012

RITARDO PUBERALE RAGAZZE RITARDO PUBERALE RAGAZZI Malnutrizione e ritardo puberale RITARDO PUBERALE RAGAZZE Comparsa bottone mammario dopo i 13 anni o NO menarca all’età di 16 anni NO menarca da più di 5 anni dalla comparsa del bottone mammario RITARDO PUBERALE RAGAZZI NO ingrandimento testicolare/genitale all’età di 14 anni

VALUTAZIONE NUTRIZIONALE DI ROUTINE DEI PAZIENTI CON FC NEI CENTRI DI RIFERIMENTO

CINCONFERENZE CORPOREE 3.VALUTAZIONE COMPOSIZIONE CORPOREA PLICOMETRIA La plica tricipitale (mm) è la plica facilmente accessibile Si basa sul presupposto che lo spessore del tessuto adiposo sottocutaneo sia proporzionale al grasso corporeo totale Per eseguire delle misure corrette è indispensabile una notevole esperienza Cos’è una plica È lo spessore di un doppio strato di cute e del tessuto sottocutaneo relativo ad un particolare sito anatomico CINCONFERENZE CORPOREE La circonferenza del braccio (cm) fornisce informazioni sullo sviluppo delle masse muscolari, utile indice delle riserve energetiche dell’organismo e della sua massa proteica Per calcolare l’area muscolare a metà braccio (mm2) occorre misurare la plica tricipitale utilizzando appositi nomogrammi MODELLO CORPOREO BICOMPARTIMENTALE MASSA MAGRA: masse muscolari, tessuti inter ed intra parenchimali non adiposi, tessuto osseo MASSA GRASSA: tessuto adiposo sottocutaneo e viscerale Alcune delle tecniche utilizzate sono invasive, costose ed estremamente difficili da riprodurre nella pratica clinica

CIRCONFERENZA BRACCIO PLICA TRICIPITALE MODALITA’ DI ESECUZIONE: Soggetto in posizione eretta Gomito flesso a 90° Punto di repere: punto medio di una linea tracciata tra il margine laterale del processo coraco-acromiale della scapola e il margine inferiore del processo olecranico dell’ulna Il soggetto riporta il braccio disteso e rilassato al lato del corpo Bambini con età > 12 mesi Approsimazione di 0.1 mm (sec.le raccomandazioni CDC) CIRCONFERENZA BRACCIO MATERIALE: metro flessibile anelastico con spessore di 0.7cm Bambini con età >12 mesi Approssimazione di 0.1 cm (secondo le raccomandazioni del CDC) MATERIALE: PLICOMETRO  Calibro a molla le cui estremità esercitano una pressione standardizzata di 10g/mm2 e un’apertura massima di 4.5cm. Sono consigliati solo plicometri validati dalla letteratura internazionale (es.Harpenden od Holtain) PLICHE UTILIZZATE NELLA PRATICA CLINICA Bicipitale Tricipitale Sottoscapolare Sovraialiaca

INTERPRETAZIONE DEI DATI MASSA MAGRA - muscoli, ossa, minerali, altri tessuti non grassi. Contiene il 73% di acqua, il 20% di proteine, il 7% di minerali. Suddivisa in Massa  Tissutale Attiva (ATM )e Massa Extracellulare (MEC). ATM  . Costituisce il tessuto metabolicamente attivo del corpo. Valori di normalità: 35% - 40% del peso corporeo. Massa Extracellulare - La Massa Extracellulare è costituita dai fluidi e dai tessuti corporei che si trovano all’esterno delle cellule. Massa Adiposa - Costituita da tutti i lipidi estraibili dai tessuti adiposi e da altri tessuti del corpo. Il parametro della massa grassa risulta essere un dato variabile  in quanto ricavato per differenza attendibile solo se normoidratazione (% ECW 45%). Acqua Totale - Contenuta nella massa libera del corpo è suddivisa in 2 compartimenti: Acqua Intracellulare ICW ed Acqua  Extracellulare ECW. BMR - Il Tasso Metabolico Basale (Cal/giorno) : quantità di calorie che il corpo brucia in  condizioni  normali di riposo e in un arco di tempo di 24 ore. AP Angolo di Fase - L’Angolo di Fase rappresenta un indicatore di stato fisico generale. I valori di normalità si attestano tra 4 e i 9 gradi. BIOIMPEDENZIOMETRIA Metodica di valutazione della composizione corporea basata sulla diversa conduzione elettrica dei tessuti in base al contenuto di acqua ed elettroliti (maggiore nella massa magra rispetto alla massa grassa) MODALITA’ DI ESECUZIONE Applicazione di una corrente alternata nel corpo tramite 4 elettrodi superficiali applicati nella mano e nel piede. Elettrodi iniettori: su dorso mano e dorso piede, in posizione centrale e preferibilmente distanti almeno 2 cm dagli elettrodi misuratori Elettrodi misuratori: esattamente sulla bisettrice degli epicondili radio e ulna per l’arto superiore, sulla bisettrice tra malleolo e caviglia per gli arti inferiori

Bioimpedenziometria: utilità clinica nei pazienti con FC La bio-impedenziometria è una metodica molto  affidabile, accurata, facilmente ripetibile, che ben correla con le altre tecniche usate per la valutazione della composizione corporea Sono necessari studi longitudinali per valutare la sua riproducibilità e la sua accuratezza nel valutare lo stato nutrizionale nei pazienti FC E’ consigliato utilizzare i diversi risultati ottenuti nelle differenti misurazioni in uno stesso pz per valutare variazioni della composizione corporea INSERIRE REFERENZA Groeneweg M et al. Journal of Cystic Fibrosis 1:2002;276-280

RIDOTTA DENSITA’ OSSEA Fibrosi cistica e osso RIDOTTA DENSITA’ OSSEA Infezioni respiratorie recidivanti Malnutrizione Insufficienza pancreatica Malassorbimento Ca,Mg, vit D, vit K Scarsa attività fisica Uso cronico di CCS Ritardo/arresto sviluppo puberale 2004: STUDI SU TOPI KNOCKOUT CFTR -/-  grave diminuzione della massa ossea trabecolare e corticale con marcata osteopenia 2007: STUDI SU SEZIONI OSSEE UMANE  CFTR espressa dagli osteoblasti svolge un ruolo per la formazione dell'osso La disfunzione del canale del cloro CFTR nelle cellule ossee potrebbe contribuire alla disregolazione dell'espressione dei geni coinvolti nella formazione ossea e quindi alla riduzione della densità ossea Janvier et al. Bone disease in cystic fibrosis: what’s new? Joint Bone Spine 2011

Ricerca di co-morbidità: Osteoporosi Malattia dello scheletro caratterizzata da riduzione quantitativa e qualitativa della massa ossea che si accompagna ad aumento del rischio di fratture, di tipo primitivo o secondaria a patologie di tipo cronico e/o farmaci NHI Consensus Conference, JAMA 2001 QUALITA’ DELL’OSSO DENSITA’ MINERALE OSSEA RESISTENZA OSSEA DEXA dual energy x-ray absorptiometry 1.Architettura 2.Grado di mineralizzazione 3.Accumulo di microdanni 4.Proprietà del collagene e della matrice 5. Turnover rate

DEXA APPLICAZIONI DIAGNOSI ED INTERPRETAZIONE DEI DATI DENSITOMETRICI Attenuazione differenziata di un fascio di raggi X, a due livelli energetici, nell’attraversare i vari tessuti del corpo umano Attenuazione registrabile e correlata alla composizione corporea del soggetto esaminato Piccolissimo fascio di raggi X con assenza di dispersione nell'ambiente Dose di radiazione per singolo esame irrilevante (1 mRem) Nessun rischio sia per il paziente che per l'operatore Ripetibile anche a breve distanza di tempo DIAGNOSI ED INTERPRETAZIONE DEI DATI DENSITOMETRICI T score adulti Z score bambini Lo Z SCORE, indica il rapporto tra la densità minerale ossea del paziente esaminato espressa in Deviazioni Standard (DS) e la densità minerale ossea della media delle persone della stessa età (del paziente esaminato). Le curve di riferimento visualizzano il valore di densità ossea (BMD) in rapporto all’età e vengono fornite, in base al sesso del paziente, separatamente per le vertebre L1, L2, L3 e L4.Queste permettono di valutare visivamente con immediatezza i valori di Z-score.   CRITERI DIAGNOSTICI (OMS) NORMALITÀ: Z/T SCORE ≥ -1.0 DS OSTEOPENIA: Z /T SCORE ≤-1.0 e - ≥ -2,5 DS OSTEOPOROSI: Z/T SCORE ≤ -2,5 DS APPLICAZIONI determinazione densità minerale ossea misurazione composizione corporea (massa magra e massa grassa) nei differenti distretti corporei. Viene disegnata una mappatura delle zone di accumulo di grasso nel corpo e quantificato il loro peso in grammi (DEXA WHOLE BODY)

BAMBINI ≥ 8 ANNI e A RISCHIO DI OSTEOPENIA/OSTEPOROSI 4.Valutazione densità minerale ossea in FC CHI SCREENARE?? BAMBINI ≥ 8 ANNI e A RISCHIO DI OSTEOPENIA/OSTEPOROSI Candidati al trapianto d’organo Post-trapianto Stadio terminale della malattia polmonare Fratture ossee associate ad attività di basso impatto Uso cronico di corticosteroidi Ritardo puberale Arresto di crescita COME SCREENARE? Determinazione annuale di Ca/ P/ PTH/vit D/ vit K Determinazione intake Ca/vit D intervista alimentare ESAMI STRUMENTALI: rx torace, rx ossa lunghe, DEXA tratto lombare (L1-4 o L2-4)

VALUTAZIONE NUTRIZIONALE DI ROUTINE DEI PAZIENTI CON FC NEI CENTRI DI RIFERIMENTO

5. Valutazione intake dietetico METODI È necessario monitorare frequentemente il regime alimentare, mediante intervista alimentare e la stesura da parte dei genitori o dell’adolescente di un diario alimentare 1)Diario di 24 ore valutazione qualitativa 2) Diario di 3-5 giorni: valutazione quantitativa RIPARTIZIONE FABBISOGNO CALORICO GIORNALIERO MICRO MACRONUTRIENTI CALORIE GESTIONE ESTRATTI PANCREATICI FREQUENZA In tutti i pazienti almeno ogni anno Più frequentemente (ogni 3 mesi) nei bambini molto piccoli, malnutriti, con comorbidità, a rischio

5. Diario alimentare “point by point” “KEY-POINT” FINALITA’ APPORTO CALORICO Bilancio energetico ed effetti sul peso APPORTO DI GRASSI Densità energetica Adeguatezza terapia enzimatica sostitutiva PREFERENZE DIETETICHE E VARIETÀ Adeguatezza intake micronutrienti Apporto di fibre COMPORTAMENTI ED ATTITUDINI ALIMENTARI (dinamiche familiari, immagine corporea, stress) CONOSCENZE SULLA NUTRIZIONE Individuare area di intervento TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA: dosaggio, compliance, sintomi GI Adeguatezza regime enzimatico sostitutivo SUPPLEMENTI: vitamine e minerali, INTEGRATORI ALIMENTARI Contributo calorico-energetico (intake di nutrienti) APPORTO DI LIQUIDI E SALE Idratazione e stato idroelettrolitico TERAPIE NUTRIZIONALI COMPLEMENTARI O ALTERNATIVE Valutare sicurezza ed efficacia

ENZIMI PANCREATICI 85%-90% dei pazienti con FC presenta insufficienza pancreatica PERCHE’? deglutite intere durante i pasti senza masticare con un’adeguata quantità di acqua o aperte e i microgranuli sospesi in una piccola quantità di cibi liquidi o semisolidi alcalini , non caldi, che non richiedono masticazione (es .succo di frutta, latte, minestre, omogeneizzati..). COME? ENZIMI PANCREATICI QUANDO? CAPSULE CONTENENTI MINIMICROSFERE DI PANCRELIPASI (lipasi, amilasi, proteasi) Frazionamento durante il pasto: metà o 1/3 all’inizio del pasto e il rimanente nel corso del pasto o al termine se durata pasto >20 min In base alla quantità di lipidi/pasto in rapporto al grado di IP in base al N° di scariche in base ad aspetto ed odore feci in rapporto ai parametri di crescita QUANTO?

6.Esami di laboratorio <

BAMBINI A RISCHIO DI SVILUPPARE CFRD 7.Screening metabolismo glucidico/CFRD Migliore stato nutrizionale nell’infanzia se normale metabolismo glicidico Yen EH et al. J Pediatr , 2012 Deterioramento stato nutrizionale e funzionalità respiratoria già nei 6-24 mesi precedenti la diagnosi di CFRD Cheung st al. Pediatr Pulmonol, 2009 BAMBINI A RISCHIO DI SVILUPPARE CFRD Inspiegata poliuria o polidpsia Insufficiente incremento ponderale nonostante intervento nutrizionale Scarsa velocità di crescita Ritardata progressione dello sviluppo puberale Inspiegato declino della funzionalità respiratoria COSA FARE? OGTT in tutti i pz > 10 anni a6 mesi da una riacutizzazione Monitoraggio glicemico pre e postprandiale (2 ore ) in: - riacutizzazione respiratoria nelle prime 48 ore di terapie antibiotiche ev e/o - in corso di terapie steroidee per via sistemica; - in corso e dopo la nutrizione enterale continua HbA1c non è raccomandata per lo screening del CFRD

Grazie