Prevention and therapy of anthracycline cardiotoxicity Prevenzione e terapia della tossicità cardiaca da antracicline Dott. Marzia Lotrionte Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma Complesso Integrato Columbus Unità per lo Scompenso Cardiaco e la Riabilitazione Cardiologica mlotrionte@gmail.com

INTRODUZIONE Le antracicline, antibiotici glicosidici, rappresentano una classe di agenti citotossici efficaci nel trattamento di un ampio spettro di neoplasie tra cui il carcinoma della mammella Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità, che può indurre a scompenso cardiaco irreversibile Ne consegue un aumento della morbilità e mortalità dei pazienti sottoposti a tale trattamento chemioterapico Le antracicline (ANT) sono antibiotici citostatici efficaci nel trattamento di un ampio spettro di neoplasie; tuttavia il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità che può indurre a scompenso cardiaco conclamato (SC) con conseguente aumento della mortalità e morbilità di questi pazienti Lipshultz et al, 2005

DEFINIZIONE The cardiac review and evaluation committee supervising trastuzumab clinical trials, which defined drug-associated cardiotoxicity as one or more of the following: 1) cardiomyopathy in terms of a reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF), either global or more severe in the septum; 2) symptoms associated with heart failure (HF); 3) signs associated with HF, such as S3 gallop, tachycardia, or both; 4) reduction in LVEF from baseline that is in the range of less than or equal to 5% to less than 55% with accompanying signs or symptoms of HF, or a reduction in LVEF in the range of equal to or greater than 10% to less than 55%, without accompanying signs or symptoms. This definition does not include subclinical cardiovascular damage that may occur early in response to some chemotherapeutic agents. Thus, to date, an ideal definition is lacking.

INCIDENZA And the estimated risk of anthracycline-induced clinical heart failure increased with time to 5.5% at 20 years after the start of anthracycline therapy. In patients treated with a cumulative anthracycline dose of 300mg/m² or more the risk was even higher, almost 10%. The incidence of anthracycline-induced asymptomatic cardiac dysfunction has been reported to be more than 57% at a median of 6.4 years after treatment.

Impaired Cardiac Function in Cancer Survivors After Anthracyclines 100 1 Early Dx 75 8 Severe Overall incidence of abnormal systolic cardiac function (%) Mild moderate 50 6 25 4 2 There are probably many more people, however, who have some degree of unrecognized cardiotoxicity from the anthracyclines. The frequency of cardiotoxicity with anthracyclines is best documented both acutely and for the first year after treatment. However, more recent data suggests that an increasing proportion of cardiac dysfunction occurs well after therapy, occurring in more than one third of patients by 10 years posttherapy. Often these patients present only after some additional cardiac injury pushes them over a tipping point. These insults add to the previous injury of anthracycline toxicity. Acute 1 Year 4-6 Years 7-9 Years 10 Years and Beyond Steinherz LJ, et al. JAMA. 1991;266:1672-1677

CLASSIFICAZIONE ACUTA: subito dopo la prima somministrazione - età più avanzata - singola grossa dose - spesso reversibile -palpitazioni, dolore toracico, anomalie ECG, aritmie SV e V, ipotensione, mio- pericardite SUBACUTA: da giorni a settimane dopo il trattamento - rara e spesso asintomatica - percicardite tossica e/o miocardite CRONICA: mesi o anni dopo l’ultima somministrazione a) ad esordio precoce: - durante o entro 1 aa dal termine tp - incidenza 1.6-2.1% - più maligna - sintomi e segni clinici di SCC b) ad esordio tardivo: - decenni per svilupparsi - incidenza a 6 aa: 65% - mortalità 30-60% - 4 volte più frequente sesso F Sono state individuate tre forme di cardiotossicità da ANT: una forma acuta, subito dopo la prima somministrazione, spesso reversibile, ed una cronica, che si distingue a sua volta in una forma ad esordio precoce, entro 1 aa dal termine della tp, e una forma ad esordio tardico, dopo 1 aa dal termina della tp. Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:561-578

FATTORI DI RISCHIO - fattori legati al farmaco: combinazione con altri chemioterapici sequenza di somministrazione modalità di somministrazione dose cumulativa somministrata - fattori legati al paziente: età > 60 anni sesso F RT mediastinica pregressa chemiotp con Ant valvulopatie e/o cardiomiopatie pregresse ipertensione arteriosa disordini elettrolitici predisposizione genetica Sono stati individuati una serie di fattori di rischio per la cardiotossicità da ANT che vengono distinti in fattori legati al farmaco e fattori legati al paziente. Kremer LC, et al. Ann Oncol 2002

Doxorubicina: dose cumulativa ed insufficienza cardiaca 450 mg/m2 26% vs 7% 5% vs 3% La cardiotossicità da ANT è strettamente correlata alla DCT. Von Hoff hanno mostrato che alla DCT di 400 mg/mq la % di pz che sviluppa SC è del 3% e aumenta del 7% alla DCT di 550 mg/mq. In una recente analisi retrospettiva di 3 trials clinici, Swain et al hanno documentato % più alte del 5% e 26% rispettivamente alla dose di 400 e 550 mg/mq. Più del 50% di questi pz avevano una frazione d’eiezione (FE) < 30%. Swain SM et al. Cancer 2003;97:2869-2879 Von Hoff DD et al. Ann Intern Med 91:710-717, 1979

Fattori di rischio clinico-dipendenti Tra i fattori di rischio clinico-dipendenti particolarmente significativi sono l’età. J Clin Oncol 2005;23:7811-19

Fattori di rischio clinico-dipendenti Tra i fattori di rischio clinico-dipendenti particolarmente significativi sono la terapia antiipertensiva e la FE basale. J Clin Oncol 2005;23:7811-19

MECCANISMI PATOGENETICI DI CARDIOTOSSICITA’ Spiegazione dei meccanismi di danno cardiaco da ANT.

Tipi di Cardiotossicità da chemioterapici Type I (eg, Doxorubicin) Type II (eg, Trastuzumab) Cellular death Biopsy change (vacuoles, necrosis, myofibrillar disarray) Damage starts with the first administration Cumulative dose-related Permanent and irreversible damage (myocyte death) Risk factors: Combination CT Prior/concomitant RT Age Previous Cardiac disease Hypertension Cellular dysfunction No typical anthracycline-like biopsy change Not-cumulative dose related Predominantly reversible (myocyte dysfunction) Risk factors: Prior/concomitant anthracyclines or paclitaxel Previous cardiac disease Obesity (BMI >25 kg/m2) Ewer and Lippman, JCO 2005;2900-02 12

SOPRAVVIVENZA Maggioni, aprile 1998 Le antracicline (ANT) sono antibiotici citostatici efficaci nel trattamento di un ampio spettro di neoplasie; tuttavia il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità che può indurre a scompenso cardiaco conclamato (SC) con conseguente aumento della mortalità e morbilità di questi pazienti Maggioni, aprile 1998

Mortalità a 2 aa nei pazienti con Scompenso Cardiaco nei recneti trials clinici Cleland JGF Heart August 2008 Vol 94;8

MONITORAGGIO CARDIACO (1) Strategie convenzionali: - ELETTROCARDIOGRAMMA alterazioni ST-T, aritmie SV e V, anomalie QRS, dispersione QTc bassa sensibilità e specificità - ECOCARDIOGRAMMA - MUGA EF, funz diastolica, dimensioni V influenzata da pre e post-carico buona sensibilità, bassa specificità associata a radionuclidi o dobutamina - BIOPSIA ENDOMIOCARDICA VENTRICOLARE alta sensibilità e specificità invasiva errori di campionamento mancanza di expertise universali I mezzi diagnostici attualmente a disposizione per il monitoraggio cardiaco dei pz sottoposti a chemiotp con ANT sono rappresentati dall’ECG, bassa sensibilità e specificità, dall’ECOCG, esame routinariamente usato per la valutazione della FE, buona sensiblità bassa specificità, e dalla biopsia endomiocardica, gold standard. Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667

MONITORAGGIO CARDIACO (2) Strategie future - HEART RATE VARIABILITY - analisi spettrale e domini di tempo da ECG Holter - indice indipendente di mortalità e morbilità in CM post-ischemica - ulteriori studi per la specificità Van de Graaf WT et al, Heat 1999;81:419-23 -MARKERS BIOUMORALI - Troponine - NT-proBNP Possibili futuri markers per la diagnosi precoce della cardiotossicità da ANT sono rappresentati dall’HRV, che misura la fluttuazione circadiana dei battiti cardiaci, che nel soggeto normale si modifica rapidamente durantele differeni attività, e dai peptidi natriuretici. Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667

Troponin I is valuable in detecting Cardiotoxicity Cardinale et al. Circ. 2004;109:2749-2754

NT-proBNP E DISFUNZIONE CARDIACA Recentemente, è stato dimostrato che livelli persistentemente elevati di NT-proBNP, pro-ormone, misurati al baseline, alla fine del 1° ciclo, a 12, 24, 36 e 72 ore, in pazienti sottosposti ad alte dosi, sono strettamente associati allo sviluppo di disfunzione cardiaca dal baseline al follow-up. Il rapporto E/A si riduce significativamente nel gruppo A (pz con valori di BNP persistentemente elevati) mentre negli altri due gruppi (gruppo B, pz con incremento transitorio, gruppo C, pz senza incremento) non si riduce in maniera importante. FEVS è significativamente più bassa nel gruppoA e dopo 12 mesi è al di sotto del 50% (63% vs 46%). Potrebbe essere un marker importante per identificare pz a rischio di cardiomiopatia da ANT. Cipolla CM et al, Clinical Chemistry2005;51:1405-1410

POSSIBILI FUTURI MARKERS The diagnostic and prognostic value of other biomarkers used to monitor cardiovascular damage, such as myeloperoxidase should also be validated for clinical use in cardio-oncology. Genomics, proteomics, and/or recently identifi ed oligoclonal B- cell repertoires may provide us with genomic profiLes and serological biomarkers for assessment of cardiotoxicity in the foreseeablE future.

TDI E DISFUNZIONE SISTOLICA Recentemente, in un modello sperimentale murino di danno cardiaco da ANT, si è visto che la somministrazione cronica di ANT si associa a una lieve dilatazione iniziale del V sn con FE conservata. La riduzione della EF viene osservata 12 settimane dopo inizio della DOX. A 6 settimane, l’EF, il FS e il DVsn non correlano con la disfunzione sistolica tardiva, mentre Vendo e lo SR sono ridotte. Inoltre, confrontando i topi sopravvissuti con quelli morti, c’erano differenze significative di SR e Vendo, per cui questi parametri predicono la mortalità.

TDI E DISFUNZIONE DIASTOLICA Sempre di recente, da un gruppo francese, è stato mostrato che precocemente si osservano alterazioni della funzione diastolica con riduzione dell’onda E e del DT in presenza di normali valori di EF. Tali alterazioni al follow-up a medio termine, sono più pronunciate e si asssociano a disfunzione sistolica tardiva.

POTENZIALI STRATEGIE PREVENTIVE Dose cumulativa limitazioni limitazioni Schedule modificate settimanali infusioni Rilascio selettivo liposomi Agenti cardioprotettivi carvedilolo ace-inibitori suppl nutrizionali bone marrow cells La possibilità di diagnosticare precocemente la cardiomiopatia da ANT implica lo sviluppo e l’utilizzo di eventuali strategie preventive. Wexler, Semin Oncol 1998:25: 86

DERIVATI LIPOSOMIALI DELLE ANTRACICCLINE Liposomal preparations of athracyclines also show promise in reduction of cardiac toxicity Liposomes are preferentially taken up by tissues enriched in phagocytic reticuloendothelial cells In a retrospective analysis of 8 phase I and II clinical trials, there was not a clinically significant decrease in EF in 41 patients treated with 500 mg/m2 In many trials, it appears to be as effective as standard doxorubicin

Formulations of Liposomal Anti-Cancer Agents Clinically Tested Pegylated Non-Pegylated Regional therapy Non-cytotoxic Caelyx (PLD) Myocet DepoCyt (intrathecal) L-MTP-PE PLD with DSPC DaunoXome L-NDDP (intrapleural) Liposomal ATRA MCC-465 Immunoliposome Liposomal Annamycin Liposomal Camptothecin (aerosol) BLP25 Liposomal Vaccine SPI-077 Liposomal Vincristine Liposomal IL2 (aerosol)) Liposomal antisense ODN Lipoplatin Lurtotecan/ OSI-211 Liposomal E1A (intra-tumoral) S-CKD602 OSI-7904L (TS inhibitor) Nanolip. CPT-11 LE-Paclitaxel

Doxorubicina convenzionale vs Myocet (3)

R Ruolo della Doxorubicina liposomiale non-pegilata .

IMPATTO DI MYOCET SU FREQUENZA CARDIACA E GITTATA CARDIACA ESC 2010 - submitted

Ruolo protettivo degli ace-inibitori Di recente, il gruppo di Cardinale ha mostrato come l’uso precoce degli ace-inibitori nei pz ad elevato rischio di sviluppare cardiotossicità da ANT, definiti da valori persistemente elevati di TnI, sembra prevenire lo sviluppo di cardiotossicità. Infatti i pazienti non trattati presentano al follow-up a 12 mesi una riduzione significativa della EF, più pronuncdiata nel gruppo con valori persistentemente elevati di TnI mentre nei pz pretrattati, in entrambi i gruppi,non si sono osservate differenze significative al follow-up vs baseline suggerendo il ruolo prottetivo degli ace-inibitori verso la cardiotossicità da ANT nei pz a più alto rischio.

Carvedilol appears protective during adriamycin based chemotherapy Data expressed as mean values. Kalay et al. JACC. Dec 2006. 48:2258-62

DEXRAZOXANE Dexrazoxane is an oral iron chelator It prevents the formation of the semiquinone-iron which leads to reactive oxygen production It has been tested in multiple clinical trials and has been shown to reduce cardiac toxicity In 2 randomized controlled trials performed in metastatic breast cancer, 289 patients being treated with FDC and 249 were FDC + dexrazoxane. Symptomatic CHF developed in 8% of the placebo group versus 1% of the dexrazoxane group Similar results were seen in other trials using FEC for metastatic breast cancer and epirubicin for sarcoma

RACCOMANDAZIONI ASCO Not recommended for initial therapy Breast patients receiving more than 300 mg/m2 of doxorubicin Consideration in patients with other malignancies receiving more than 300 mg/m2 of doxorubicin

AGENTI ANTIOSSIDANTI Cardioprotective agent coenzyme Q10. -one small RCT -only asymptomatic cardiac dysfunction was assessed, which occurred in none of the children -Tumor response, survival and adverse effects were not evaluated in this study

POSSIBILI FUTURI FARMACI CARDIOPROTETTIVI (1) Li L, Takemura G, Li Y, Miyata S, Esaki M, Okada H, Kanamori H, KhaiNC, Maruyama R, Ogino A, Minatoguchi S, Fujiwara T, Fujiwara H. Preventive effect of erythropoietin on cardiac dysfunction in doxorubicin induced cardiomyopathy. Circulation. 2006;113:535–543. Li K, Sung RY, Huang WZ, Yang M, Pong NH, Lee SM, Chan WY, Zhao H, To MY, Fok TF, Li CK, Wong YO, Ng PC. Thrombopoietin protects against in vitro and in vivo cardiotoxicity induced by doxorubicin. Circulation. 2006;113:2211–2220. Neilan TG, Jassal DS, Scully MF, Chen G, Deflandre C, McAllister H, Kay E, Austin SC, Halpern EF, Harmey JH, Fitzgerald DJ. Iloprost attenuates doxorubicin-induced cardiac injury in a murine model without ompromising tumour suppression. Eur Heart J. 2006;27:1251–1256.

POSSIBILI FUTURI FARMACI CARDIOPROTETTIVI (2) Lipid-lowering agents have been indicated as protective agents against anthracycline-mediated cardiotoxicity ( 92 ), and, in particular, statins seem to have a chemopreventive and direct antitumor effect ( 93 , 94 ). Whether statins may have protective or harmful effects on cancer risk is still a matter of debate, but the most recent reviews of the literature suggest that these drugs do not have short-term negative consequences on cancer risk ( 95 ). Moreover, they can have an antithrombotic effect ( 96 ) that could lower the risk of thrombosis induced by anticancer treatment.

APPROCCIO PREVENTIVO E TERAPEUTICO

CONCLUSIONI To date, no guidelines have been developed specifically for the definition, detection, or therapy of cardiotoxicity from antineoplastic therapy, so it is imperative that these guidelines be defined. Meanwhile, cancer patients with cardiovascular diseases should be treated based on the guidelines published by the American College of Cardiology and American Heart Association ( www . acc . org / quality and science / clinical / statements . htm ). We suggest the need to develop a clinical risk-score of an integrated multidisciplinary approach to treat with lyposomal anthracycline’s derivates and standard therapy of heart failure all patients in medium-high risk class.

MODELLO DI RISK-SCORE

Grazie della vostra attenzione. Per ulteriori slides: http://www