Aspetti diagnostico clinici nell’infertilità maschile Dott. Luca Cindolo U.O. Urologia A.O. Rummo - Benevento Direttore Dott. L. Salzano

Infertilità Maschile: Cause e Percentuali Infertilità idiopatica 30% Varicocele 30% Alterazioni ormonali 8% Patologia testicolare 8% Problemi sessuali 5% Infezioni genitali 5% Malattie sistemiche 4%

Infertilità Maschile: Indagini di Primo Livello Anamnesi: Età, Professione, Infertilità primaria o secondaria, Periodo di infertilità, Aborti spontanei, Nati morti, Malattie genetiche ed endocrine nella famiglia, Febbre alta di recente, Diabete mellito, Malattie surrenaliche, Bronchiectasie, Fibrosi cistica, Tubercolosi, Infezioni croniche, Allergie, Malattie epatiche, Malattie neurologiche, Uso di farmaci. Esposizione a fattori ambientali o occupazionali, Abitudini alimentari, Sport, Alcool, Fumo, Uso di stupefacenti, Sauna, Pantaloni stretti Anamnesi urologica: Malattie renali, Esame Obiettivo Dosaggi ormonali Eco-color-doppler dei vasi spermatici Almeno 2 spermiogrammi successivi

Infertilità Maschile: Indagini di Secondo Livello Spermiocoltura Tampone uretrale con massaggio prostatico Ecografia scrotale e prostatica trans-rettale Uretrocistoscopia Ago-aspirato o biopsia testicolare

Infertilità Maschile: Valutazione genetica Cariotipo Microdelezioni del cromosoma Y Mutazioni per il gene della fibrosi cistica

Infertilità Maschile

Infertilità Maschile: Dosaggi Ormonali Testosterone totale LH FSH FSH LH T = Ipogonadismo Ipergonadotropo FSH LH T = Ipogonadismo Ipogonadotropo

Infertilità Maschile: Eco-color doppler Vasi Spermatici Diagnosi morfologica e flussimetrica di varicocele Classificazione del varicocele in base alla entità del reflusso spermatico

Infertilità Maschile: Varicocele Dilatazione abnorme delle vene del plesso pampiniforme Prevalentemente a sinistra, più raramente bilaterale Associazione fisiopatogenica tra varicocele ed infertilità ancora controversa, ma la qualità del liquido seminale tende a peggiorare nel tempo in pazienti affetti da varicocele

Infertilità Maschile: Varicocele Il trattamento è chirurgico, con varie tecniche in considerazione di svariati fattori: Età del paziente Qualità del liquido spermatico Sintomatologia soggettiva Età della partner

Infertilità Maschile: Varicocele Il trattamento chirurgico non è indicato: Normalità dei parametri del liquido seminale Severa OAT o Azospermia Azospermia ostruttiva In presenza di altre cause di infertilità maschile non emendabili

Terminologia utilizzata per le caratteristiche del L.S. Normozoospermia = normale eiaculato Oligozoospermia = concentrazione spermatica < 20 x 106 /ml Astenozoospermia = < al 50% di Sp con motilità progressiva (a+b) o < al 25% con motilità rapidamente progressiva (a) Teratozoospermia = < al 30% di Sp con morfologia normale

Terminologia utilizzata per le caratteristiche del L.S. Oligo-asteno-teratozoospermia: alterazione dei tre parametri sopracitati Criptozoospermia: assenza di Sp nell’eiaculato ma presenza di Sp dopo centrifuga Azospermia: assenza di Sp nell’eiaculato anche dopo centrifuga Aspermia: assenza di eiaculato

ASTENOZOOSPERMIA Rimozione fattori esogeni 3-6 mesi Anamnesi Esame Obiettivo Rivalutazione seminale Sp.coltura(anche per M e C) UR.coltura 1° mitto Es .L.S +Ab anti Sp Caratteristiche Reologiche (volume, pH, Viscosità, agglutinazioni) Normalizzazione Terapia specifica 3-6 mesi Rivalutazione seminale Conferma astenozoospermia Eco testicolare Ecocolor Doppler scrotale Normalizzazione

OLIGOZOOSPERMIE MODERATE (5-20 MIL/Ml) OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) Sp coltura (anche epr M e C) Ur. Coltura 1° mitto Anamnesi Esame obiettivo Profilo ormonale:FSH,LH,T,PRL + - Vol test.N FSH N FSH,LH,T PRL Terapia specifica Conferma 5-20 mil/ml 3-6 mesi Ecografia testicolare Sospetto Varicocele Rivalut. seminale Normale Anomalie epididimo Nodulo testicolare Ecocolor Doppler scrotale Normalizzazione Markers Conferma, grading CARIOTIPO

OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) Conferma<5mil/ml dopo 3-6 mesi rimozione Fattori esogeni Esami batteriologici negativi Oppure conferma <5mil/ml Dopo terapia antibiotica Anamnesi Esame obiettivo Profilo ormonale:FSH,LH,T Vol test.N FSH N Ecografia testicolare Sospetto Varicocele Anomalie epididimo Nodulo testicolare Ecocolor Doppler scrotale Normale Cisti: espl scrotale Malformazioni: TRUS, CFTR Flogosi: anti-infiamm. Markers Conferma, grading CARIOTIPO MICRODELEZIONI CROMOSOMA Y

OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) Conferma<5mil/ml dopo 3-6 mesi rimozione Fattori esogeni Esami batteriologici negativi Oppure conferma <5mil/ml Dopo terapia antibiotica Anamnesi Esame obiettivo Profilo ormonale:FSH,LH,T Vol test.N/ FSH FSHN, LH e T Ecografia testicolare Sospetto Varicocele Ricerca mut AR Nodulo testicolare Ecocolor Doppler scrotale Normale No mut AR Markers Conferma, grading CARIOTIPO MICRODELEZIONI CROMOSOMA Y

OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) Conferma<5mil/ml dopo 3-6 mesi rimozione Fattori esogeni Esami batteriologici negativi Oppure conferma <5mil/ml Dopo terapia antibiotica Anamnesi Esame obiettivo Profilo ormonale:FSH,LH,T Vol test.N FSH (LH,T) STUDIO FUNZIONALE IPOFISI (PRL, test dinaminci, etc) IMAGING IPOT - IPOFISI - + IPO – IPO CENTRALE ORGANICO IPO – IPO CENTRALE FUNZIONALE

Infertilità Maschile: Cause di azospermia Alterazioni testicolari primitive (NOA) con interessamento globale del parenchima testicolare: Congenite (Anorchia S. di Klinefelter, criptorchidismo, etc) Acquisite (castrazione, torsione del testicolo)

Infertilità Maschile: Cause di azospermia Alterazioni testicolari primitive (NOA) con interessamento interstiziale del parenchima testicolare: Aplasia cellule di Leydig Deficit enzimatici della steroidogenesi Mutazione del recettore per gli androgeni Deficit 5-α-reduttasi

Infertilità Maschile: Cause di azospermia Alterazioni testicolari primitive (NOA) con interessamento tubulare del testicolo: Congenite (microdelezione del cromosoma Y e S. a sole cellule del Sertoli) Acquisite (Orchite parotitica, radiazioni, chemioterapia, sostanze chimiche tossiche, autoimmunità)

Infertilità Maschile: Cause di azospermia Alterazioni testicolari secondarie (NOA): Ipogonadismo ipogonadotropo con anosmia (sindrome di Kallman) Ipogonadismo ipogonadotropo acquisito (M. sistemiche o infiltrative, denutrizione) Ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico Tumori ipofisari, ipofisite autoimmune Emocromatosi Soppressione delle gonadotropine da ormoni esogeni, endogeni o farmaci

Infertilità Maschile: Cause di azospermia Cause post – testicolari (O.A.) : Ostruzione degli epididimi congenite e/o acquisite Ostruzione dei deferenti congenite e/o acquisite (mutazione CFTR) Ostruzione dei dotti eiaculatori congentite e/o acquisite Eiaculazione retrograda

Varicocele ed infertilità: Mito o realta?

VARICOCELE Descritto per la prima volta da Amelius Cornelius Celsus (42 A.C. – 37 D.C.) “Anatomicamente è caratterizzato da varici all’interno dello scroto; clinicamente da reflusso venoso, vale a dire da insufficienza delle valvole nella vena spermatica interna” (Ivanissevich e Gregorini, 1918)

VARICOCELE Fino al 1950 il trattamento chirurgico del varicocele era indicato nelle forme sintomatiche ed essenzialmente per motivi estetici. Si deve allo studio di W.S. Tulloch del 1952 la prima associazione tra varicocele ed infertilità

VARICOCELE Edimburgo, 1952 Ripresa della spermatogenesi dopo varicocelectomia bilaterale in un soggetto azoospermico con gravidanza della partner dopo un anno dall’intervento. Tulloch WS – Consideration of sterility: subfertility in the male. Edin MedJ, 1952

VARICOCELE Patologia evolutiva caratterizzata da: - Progressivo incremento delle varici intrascrotali. Ridotto sviluppo nell’adolescente o progressiva ipotrofia nell’adulto del testicolo omolaterale. Riduzione della qualità dello sperma. Sensazione di peso e tensione scrotale. Riduzione relativa del testosterone nell’anziano. Varicocele – EAU Guidelines, 2000

Colpi et al. 2001

Colpi et al. 2001

Varicocele ed infertlità Il trattamento del varicocele finalizzato a migliorare la fertilità ha scatenato negli ultimi anni un aspro dibattito in ambito andrologico. MITO O REALTA’ ?

Varicocele ed infertilità A favore si schiera un ampio gruppo di ricercatori che fa leva su dati epidemiologici e clinici ormai accettati dalla letteratura internazionale: Il varicocele è più frequente nella popolazione di maschi infertili che nella popolazione generale. Il varicocele provoca un danno evolutivo della spermatogenesi e della qualità del seme. La correzione del varicocele migliora, nella maggioranza dei casi, lo spermiogramma.

Varicocele ed infertilità A contestare queste argomentazioni si schiera un gruppo più ristretto di studiosi che nega la opportunità di correggere il varicocele in quanto: L’aumentata P.R. dopo correzione del varicocele è documentata in studi retrospettivi non controllati. Studi prospettici controllati non documenterebbero una P.R. più elevata nei pz operati rispetto ai non operati.

Varicocele ed infertilità Questo tipo di studi si presta tuttavia a molte perplessità nel modo in cui sono stati condotti: 1) Gli studi prospettici controllati hanno spesso utilizzato pz con spermiogrammi non gravemente alterati (anche normospermici!) e/o con partner di età elevata. Si sa che l’età della partner è inversamente proporzionale alla P.R. per cui era logico non attendersi una migliore P.R. dopo trattamento del varicocele in questi studi prospettici.

Varicocele ed infertilità 2) Un buon numero dei varicoceli trattati in questi studi prospettici è di modesta entità clinica. In considerazione del fatto che è dimostrato che il miglioramento seminale è direttamente correlato alle dimensioni del varicocele, era logico attendersi che un buon numero degli operati non ne abbia tratto un adeguato beneficio clinico. 3) La maggior parte degli studi prospettici controllati hanno un follow-up troppo breve (un anno).

Varicocele ed infertilità Allo stato attuale è tuttavia molto difficile allestire uno studio prospettico e controllato con coppie infertili e maschio gravemente dispermico con voluminoso varicocele. Le coppie tendono a richiedere in prima istanza sempre la correzione chirurgica del varicocele in alternativa alla fecondazione assistita, naturalmente più invasiva e costosa.

Varicocele ed infertilità Metanalisi su 85 studi non controllati con 10246 pz arruolati dal 1994 al 2004. Dopo correzione di Varicocele, Pregancy rate del 37,1 (media ponderata) G. Maio – Gimser – Marzo 2005

Varicocele ed infertilità Metanalisi su studi controllati pubblicati fino al 2004, confermano sostanzialmente i valori di pregnancy rate riscontrati con i lavori non controllati, ed evidenziano una differenza statisticamente significativa tra il gruppo dei varicoceli operati (P.R.=35%), ed il gruppo dei varicoceli non operati (P.R.=17%). G. Maio – Gimser – Marzo 2005

Sistematic Review Beneficio Relativo: 1.01 Nilsson et al. 1979 Breznick et al. 1993 Madgar et al. 1995 Nieschlag et al. 1998 Yamamoto et al. 1996 Grasso et al. 2000 Unal et al. 2001 Sistematic Review di tutti gli studi corrispondenti ai criteri di selezione Sette studi riportati tra 1979 e 2002 Beneficio Relativo: 1.01 Pregnancy rate Evers JLH, THE LANCET 2003 (61/281 coppie) (50/259 coppie)

Sistematic Review … nella migliore delle ipotesi, la correzione chirurgica di varicocele può produrre un marginale beneficio in un gruppo selezionato di maschi oligozoospermici… Evers JLH, THE LANCET 2003

Sistematic Review Beneficio Relativo: 1.31 Due studi includevano anche coppie con maschi normospermici Ecludendo tali studi il trattamento risulta leggermente vantaggioso rispetto al counselling, ma la differenza non è significativa Nilsson et al. 1979 Breznick et al. 1993 Madgar et al. 1995 Nieschlag et al. 1998 Yamamoto et al. 1996 Grasso et al. 2000 Unal et al. 2001 Beneficio Relativo: 1.31 Pregnancy rate Evers JLH, THE LANCET 2003 (21/187 coppie) (13/194 coppie)

Sistematic Review Beneficio Relativo: 1.47 Escludendo anche tre studi che arruolavano varicoceli subclinici e limitando l’analisi agli studi che arruolavano solo maschi con varicocele clinico ed alterazioni dei parametri seminali risulta una discreta efficacia della varicocelectomia vs. counselling Nilsson et al. 1979 Breznick et al. 1993 Madgar et al. 1995 Nieschlag et al. 1998 Yamamoto et al. 1996 Grasso et al. 2000 Unal et al. 2001 Beneficio Relativo: 1.47 Pregnancy rate (33/87 coppie) (18/83 coppie) Evers JLH, THE LANCET 2003

WHO sponsored multicentre trial on the prevention and treatment of infertility: high spermatic vein ligation for varicocele in infertile men Solo pz. oligozoospermici con varicocele di grado II-III randomizzati all’intervento o all’osservazione 12 centri – dal 1984 al 1997 N=238 Beneficio relativo: 2.2 Hargreave TB. Current advances in andrology: proceedings of the VI international congress of andrology. Saltzburg, Austria, May 25-29, 1997. Bologna. Monduzi Editore Comhaire FH. Clinical Andrology: from evidence-base to ethics. Hum Reprod 2000; 15:2067-71

Varicocele ed infertilità Non è più posto in dubbio in letteratura il miglioramento dei parametri seminali dopo correzione chirurgica del varicocele. Il parametro che tende a migliorare di più è certamente la concentrazione degli spermatozoi, mentre il miglioramento della motilità è più controverso.

Varicocele ed ART Nell’era delle tecniche di riproduzione assistita (ART), un obiettivo secondario,e non meno importante,è quello di verificare se la correzione del varicocele possa migliorare i risultati delle ART.

Varicocele ed ART Ashkenazi et al.- P.R del 40% con Fivet + pz operato - Fertil. Steril -1989 Yamamoto et al. - P.R. del 31% con Fivet + pz operato - Hinyokika – 1994 Daitch et al. - 32,4% con IUI + pz operato, 16,7% con IUI in pz non operato J. Urol - 2001

Effetti sulla PMA Fivet IUI o naturale 53% ICSI IUI o naturale 31% IUI naturale 42% Il trattamento del varicocele permette di ricorrere a tecniche di PMA più semplici con miglioramento della efficacia clinica e riduzione dei costi Cayan et all. – J. Urol. , 2002

Effetti sulla PMA 1428 pz arruolati e sottoposti a terapia chirurgica per varicocele. 171 pz con grave dispermia. Nel 75% (128/171) dei pz arruolati si è verificato miglioramento significativo dei parametri seminali. Ottenute 56 gravidanze (36 spontanee e 20 dopo una o più cicli di PMA) La correzione del varicocele, anche in presenza di grave dispermia, migliora la qualità nemaspermica e l’indice di gravidanza. Carrino M. – Gimser – Giugno 2005

Varicocele ed infertilità Studio retrospettivo condotto su 73 pz con: <1 Milione di spermatozoi nell’eiaculato (di cui 6 azoospermici) e preparazione biologica del seme per ICSI. Partner con età media di 30,1 aa (range 18-37), ovulazione normale e almeno una tuba pervia. Durata media della infertilità pari a 37,6 mesi (range 6-96). Il 42,5% ha ingravidato spontaneamente la moglie entro i 5 aa successivi alla correzione del varicocele. A 12 mesi la P.R. ammontava al 17,8% ed a 2 aa al 34,2%. Colpi et al.

Adolescenti con varicocele ed ipotrofia testicolare Varicocelectomia Astensione terapeutica VS Ripresa dello sviluppo testicolare Arresto dello sviluppo testicolare ipsi e controlaterale 1) Lavens JS Fertil Steril 1992; 58:756-762 2) Paduch DA J Urol 1997; 158:1128-1132 3) Butler GE. Serono Symposia Reviews 1984 (Suppl 1): 244

EAU Guidelines on male infertility La correzione chirurgica del varicocele è raccomandata: -In adolescenti con ridotta crescita testicolare verificata durante controlli clinici seriati. -Al fine di migliorare la spermatogenesi in adulti oligozoospermici, previa adeguata informazione sull’incertezza dei risultati.

SIA – Linee guida sul varicocele La correzione chirurgica del varicocele è raccomandata: -In adolescenti con ridotta crescita testicolare -In pz infertili con: - Dispermia severa-moderata con test post-coitale negativo o dubbio - Testicolo ipsilaterale di ridotto volume - Valori di gonadotropine nella norma

Conclusioni -1 Ampiamente dimostrato in letteratura che il varicocele è causa di infertilità maschile ed è di gran lunga la causa più comune. I meccanismi fisiopatogenetici più accreditati sono rappresentati dall’innalzamento della temperatura scrotale, dall’ipossia da stasi venosa e dal reflusso di prodotti metabolici renali e surrenalici.

Conclusioni -2 I processi cellulari e molecolari attraverso i quali il danno si realizza sembra essere l’apoptosi delle cellule germinali, il danneggiamento del DNA, l’accumulo nel testicolo di sostanze tossiche, l’aumento dello stress ossidativo e l’alterazione della membrana acrosomiale.

Conclusioni -3 L’intervento di correzione del varicocele migliora la qualità del liquido seminale e nel 30% dei casi consente un recupero naturale della fertilità. In un altro 30% circa dei pz l’intervento migliora la qualità dello sperma e consente di migliorare ed ottimizzare i risultati delle tecniche di fecondazione assistita o di poter accedere a tecniche meno invasive.

Conclusioni -4 …..Il trattamento del varicocele dovrebbe essere preso in considerazione in presenza di varicocele palpabile, con anomalie dei parametri seminali e partener femminile dimostrata fertile. Report varicocele and fertility AUA - ASRM , 2004

Conclusioni -5 In un ulteriore 30% circa dei casi l’intervento non sembra apportare alcun beneficio, probabilmente per una scelta del pz da trattare non aderente ai dettami delle linee guida internazionali, soprattutto se anche la fertilità della partner non è stata studiata a fondo.