Nefrolitiasi Definizione La Nefrolitiasi è il complesso delle manifestazioni derivanti dalla formazione e dal transito lungo le vie urinarie di agglomerati cristallini composti da sostanze scarsamente solubili

Epidemiologia della Nefrolitiasi (Dati ISTAT, 1993) Prevalenza 974.000 (17.2 / 1000 abitanti) Incidenza 95.000 (1.7 / 1000 abitanti) Durata media di malattia > 10 anni N° ricoveri presso S.S.N. 80.000 N° int. chir. urologici 12.000 (14% paz. ricoverati) N° sedute E.S.W.L. 50.000 Spesa annuale S.S.N. £ 300 miliardi (paz. ospedalizzati)

Prevalenza della Nefrolitiasi in Italia (Dati ISTAT, 1983 - 1993) Nei paesi occidentali la prevalenza varia dal 4 al 10% della popolazione generale, con andamento proporzionale al reddito pro-capite

Familiarità di malattia in pazienti calcolotici (Dati ISTAT - 1993) Genitori Fratelli

Prevalenza delle recidive di Calcolosi a seconda del tipo

Prevalenza di Insufficienza Renale a seconda del tipo di Calcolosi

Tipi di Calcolosi Calcica - Calcio ossalato mono e biidrato - Calcio Fosfato (Apatite) Urica - Acido Urico - Urato Monosodico/di Ammonio 2-8 Diidrossiadenina Cistinica Infetta - Struvite - Carbonato apatite

Supersaturation Renal Stone Nucleation and Growth Aggregation brushite COT Urates Cellular debris Nucleation and Growth Low inhibitor Abnormal inhibitor Aggregation Crystal trapping Tubular injury Membrane molecules exposed Crystal-cell binding Supersaturation Low inhibitor Renal Stone

Il concetto basilare sulla patogenesi della nefrolitiasi è che essa consegua ad anomalie fisico-chimiche dello ambiente urinario L’ambiente urinario è influenzato da fattori genetici, anatomo-funzionali renali , dietetici. Questi si traducono in anomalie metaboliche Scopo delle indagini laboratoristiche è quello di svelare la presenza di queste anomalie, e di chiarire cause, meccanismi, significato clinico delle stesse.

Fattori litogeni nelle calcolosi non calciche pH acido Acido urico Cistina pH alcalino, da germi ureasi produttori Urica Cistinica Infetta

Andamento di ßAU in relazione al pH

Modificazioni della biochimica urinaria dopo incubazione di urine sterili con Ureasi pCO2 NH4+ CO3- pH

Fattori di Rischio nella Calcolosi Calcica PROMOTORI Calcio Ossalato Urato Proteina di Tamm-Horsfall (THP) INIBITORI Ionici Magnesio Citrato Pirofosfato Macromoleculari Proteine Glicoproteine GAGS

Cause delle anomalie dei fattori di rischio litogeno Alterazioni tubulari renali Dietetiche e ambientali Sistemiche

La funzione omeostatica del rene aumenta il rischio di formazione dei calcoli Bilancio idrico Elevato intake Sodico Basso Potassio Bilancio Acid-base e azotato Bilancio Ca/P Urine concentrate Ipercalciuria Ipocitraturia Basso pH ßCaOx/Bsh/AU

Ipercalciurie da Dieta Proteine della dieta Calcio Sale Zuccheri raffinati

Ipercalciurie Secondarie Iperparatiroidismo Primitivo Acidosi tubulare renale Acidosi metabolica sistemica Sarcoidosi Ipercalcemie Malattie metaboliche dell’osso

Caso Clinico: donna di 44 anni in pre-menopausa Giunge al P.S. per colica addominale dx, resistente ad anti-spastici per os ed i.m. praticati a domicilio Presenta manovra del Giordano positiva. Lieve leucocitosi neutrofila. Elettroliti e cataboliti azotati sierici normali. Esame urine: microematuria, batteriuria Ecografia a vescica piena: lieve dilatazione bilaterale, 2 calcoli in sede caliceale sx. Rx Addome: calcolo calcifico lungo il presunto decorso dell’uretere dx

Presentazione tipica della colica renale Dolore violento localizzato lombare, con proiezione inguino-scrotale o inguino-vulvare Nessuna posizione antalgica efficace Nausea e vomito spesso associati Manovra del Giordano positiva Ematuria macroscopica Disturbi disurici: pollachiuria, stranguria

Colica renale Esami di Laboratorio e Strumentali Sedimento urinario VES Emocromo Cataboliti azotati plasmatici Elettroliti, calcemia, fosforemia Ecografia reno-vescicale Rx Diretta dell’Addome

GESTIONE MEDICA DELLA COLICA DIAGNOSI Quadro clinico Esame completo urine Rx renovescicale diretta + Ecografia Sensibilità Specificità 89 - 90% Recidività, non evidenza di calcoli Diagnostica litiasi ureterale Pre - intervento urologico Rx Urografia Linee guida Nefrolitiasi 1999

GESTIONE MEDICA DELLA COLICA TERAPIA FANS Analgesici Oppiacei Prima scelta Pari efficacia Adeguato bilancio idroelettrolitico ? Idratazione forzata (“colpo d’acqua”) Linee guida Nefrolitiasi 1999

GESTIONE MEDICA DELLA COLICA Raccomandazioni per il follow - up medico Ecografia addome ogni 15-30 giorni fino ad espulsione Probabile espulsione spontanea Calcolo di dimensioni fino a 5 mm Dolore intenso; marcata idronefrosi rene escluso; rene unico; infezione mancata progressione per 6-8 sett. Procedure urologiche

Caso Clinico: donna di 44 anni in pre-menopausa La paziente espelle spontaneamente calcolo grande come grano di miglio, a 20 giorni dall’esordio delle coliche renali Dopo espulsione prova immediato sollievo dalla sintomatologia dolorosa Si rivolge al curante, cui mostra il calcolo Viene inviata ad un Centro Nefrologico In questa sede di programma uno studio metabolico

DEL PAZIENTE LITIASICO STUDIO METABOLICO DEL PAZIENTE LITIASICO Obbiettivi a) Individuazione delle anomalie metaboliche b) Fisiopatologia delle anomalie metaboliche c) Diagnostica di eventuali patologie sistemiche causali d) Informazioni nutrizionali e) Orientamento nella scelta della terapia f) Verifica della compliance del paziente g) Controllo dei risultati terapeutici

SELEZIONE DEL PAZIENTE CANDIDATO ALLO SCREENING METABOLICO Screening completo Calcolosi recidivante in fase attiva (almeno 1 calcolo negli ultimi 2 anni) Primo episodio, con fattori di rischio (familiarità, età pediatrica, menopausa, gravidanza, malattie sistemiche) Protocollo semplificato Calcolosi non attiva Singolo episodio, senza fattori di rischio

Attività metabolica dopo 1 anno di follow-up in pazienti inizialmente definiti Inattivi 58.3% 41.7%

ANALISI SPETTROFOTOMETRICA I.R. DI 6849 CALCOLI RENALI (1984 - 1997) Ospedale Mauriziano - Torino

SCREENING METABOLICO PER NEFROLITIASI Ospedale Mauriziano - Torino SCREENING METABOLICO PER NEFROLITIASI Esami di I livello - Determinazioni fondamentali SANGUE: Urea, Cr, A.Urico, Na, K, Ca, Ca 2+, Mg, P, Cl, ALP. URINE 24h: Urea, Cr, A. Urico, Na, K, Ca, Mg, P, Cl, Ox, SO4, Cit, pH, NH4, Ac. Titolabile. URINE fasting: Ca, Cit, Cr, OHPro, test di Brand, Es. completo orine, Urocoltura.

SCREENING METABOLICO PER NEFROLITIASI Ospedale Mauriziano - Torino SCREENING METABOLICO PER NEFROLITIASI Esami di I livello - Parametri derivati Escrezione Azotata Totale : Urea + Cr + A.U., NH4 Escrezione Acida Netta : NH4 + A.T. - HCO3 Assorbimento Intestinale Alcali : (Na+K+Ca+Mg) - (Cl+P) TmPO4/GFR : Nomogramma ß CaOx, ß bsh, ß A.U. : Sistema computerizzato Normalizzazioni per uCr : Ca, Ox, Cit, OHPro

SCREENING METABOLICO PER NEFROLITIASI Ospedale Mauriziano - Torino SCREENING METABOLICO PER NEFROLITIASI Esami di I livello - Indicatori nutrizionali PARAMETRI NUTRIENTI Escrezione Azotata Totale : Proteine totali Escrezione Acida Netta : Proteine animali Solfaturia : Proteine animali Assorbimento Intestinale Alcali : Valenze alcaline Sodiuria : NaCl Calciuria 24h + fasting : Calcio

Istruzioni per il Paziente Evitare di programmare lo screening in data prossima ad episodi acuti di calcolosi Non associare nella stessa giornata screening e diagnostica per immagini Per le indagini basali, istruire il paziente a mantenere le consuetudini di vita, di dieta e di assunzione di liquidi Per le indagini in follow-up, raccomandare di seguire scrupolosamente la terapia in atto

Istruzioni per la raccolta urine Preparare due contenitori (vetro o plastica), con 10 ml di HCl (10 mol), e 2 ml di Hibitane (20%) Svuotare la vescica all’inizio della raccolta Raccogliere per 24 ore, suddividendo ogni minzione nei due contenitori così preparati Terminare raccogliendo le urine del mattino alla stessa ora del mattino precedente Tenere il paziente a digiuno per altre 1-2 ore per le urine fasting, raccolte senza conservanti

Ricevimento ed Aliquotazione dei campioni ematici ed urinari Personale tecnico addestrato deve provvedere al ricevimento dei campioni ematici e urinari Annotare peso e altezza, eventuale terapia in atto Preparare almeno 2 aliquote per ogni raccolta urine In HCl : Ca, Mg, Cit, Ox, Fosfati, Solfati, Urea, Creat In Hibitane: Na, K, Cl, Urati, pH, NH4, AT Urine Fasting: Ca, Cr, Cit, OH-Prolina, Crosslinks Stockare in congelatore a -20 °C, 1 campione per ogni raccolta, e aliquote di siero Stockare 2 provette da emocromo per estrazione DNA

HC, Ipercalciuria - Hox, Iperossaluria - hCit, Ipocitraturia - Hau, iperuricosuria All, tutte le anomalie - LowVol, basso volume urine - NoChange, nessuna anomalia

Diagnostica Strumentale Ecografia reno-vescicale Rx reno-vescicale diretta Rx Urografia con stratigrafia logge renali TAC e TAC Spirale Scintigrafia renale sequenziale Pielografia ascendente MOC Lombare e/o Femorale - DEXA

Caso Clinico: donna di 44 anni in pre-menopausa All’esame il calcolo risulta composto di fosfato ed ossalato di calcio Le indagini metaboliche mostrano Ipercalciuria persistente anche a digiuno Vi è un aumento dei markers di riassorbimento osseo Viene prescritta terapia con Tiazidico e Citrato di Potassio Si programma dieta

PROFILASSI DELLE RECIDIVE Calcoli di Ossalato di Calcio - I Forme non attive di calcolosi Normalizzare apporto calorie proteine sodio calcio Idroterapia diuresi  2l/die

PRESCRIZIONE DIETETICA NELLA LITIASI CALCICA Proteine animali 1-1.2 g/kg peso corporeo. Proteine vegetali Apporto libero, abolizione alimenti ricchi di ossalato. Calorie 30-35 Kcal/kg peso corporeo. Calcio 800-1000 mg/die. Sale 100-150 mEq (5-8 g di sale). Liquidi 2-3 litri. Zuccheri semplici Apporto controllato.

PROFILASSI DELLE RECIDIVE Calcoli di Ossalato e Fosfato di Calcio Forme attive di calcolosi: dieta + idroterapia +... IPERCALCIURIA HCT (25 - 50 mg) + Amiloride (2.5 - 5 mg) IPEROSSALURIA Abolizione alimenti ricchi di ossalato Allopurinolo ( 150-300 mg ) + NaHCO3 ( 2 - 6 g ) / KCit ( 3 - 9 g ) IPERURICURIA IPOCITRATURIA KCit ( 3 - 9 g ) / NaHCO3 ( 2 - 6 g ) Linee guida Nefrolitiasi 1999

PROFILASSI DELLE RECIDIVE Calcoli di Acido Urico Alcali NaHCO3 / KCitrato Iperacidità urinaria Idroterapia Scarsa diuresi Allopurinolo Iperuricuria

Alimenti e iperuricemia DIETOTERAPIA CALCOLOSI URICA Alimenti e iperuricemia Da evitare Moderazione Consentiti Animelle Carne Vegetali Fegato Pesce Frutta Rene Frutti di mare Latte Acciughe Fagioli Formaggio Sardine Lenticchie Uova Estr. di carne Piselli Cereali Etanolo Spinaci

PROFILASSI DELLE RECIDIVE Calcoli di Struvite Rimozione completa dei calcoli presenti Terapia antibiotica aggressiva (post-operatoria)

PROFILASSI DELLE RECIDIVE Alcalinizzanti ( 7 < upH < 7.5) Calcoli di Cistina Idroterapia ( > 3 l / die) dieta ipometioninica Alcalinizzanti ( 7 < upH < 7.5) NaHCO3 / KCitrato Tiolici 6-MPG (750-1500 mg) Penicillamina (450-600 mg)

INQUADRAMENTO PROGNOSTICO Rischio evolutivo verso la insufficienza renale Calcolosi infette Calcolosi ereditarie Complicanze infettive e ostruttive Interventi urologici Nefrocalcinosi Rene unico

Caso Clinico: ragazzo di 18 anni con IRC terminale Anamnesi di calcolosi renale ad esordio precoce con espulsione di calcoli di ossalato Non famigliarità di calcolosi renale Interventi urologici di pielolitotomia ed ureterolitotomia bilaterale e 4 di ESWL Non ha mai effettuato indagini metaboliche Non ha mai effettuato terapia medica per la prevenzione delle recidive

Patogenesi della Insufficienza Renale in corso di Iperossaluria Soprassaturazione Urine Nefrolitiasi - Nefrocalcinosi Detriti cellulari Tubulopatia Ostruttiva Insufficienza renale Ossalosi Renale Iperossalemia Apoptosi Stress Ossidativo

Prevenzione della progressione della IRC nelle iperossalurie Idratazione spinta Citrato di potassio o di potassio-magnesio Piridossina, 300-900 mg/die nei casi responsivi (PH1, deficit di B6) Dieta ipossalica e supplementi di calcio Profilassi terapia delle infezioni urinarie Appropriata gestione delle procedure urologiche

Andamento del GFR (ml/min/1 Andamento del GFR (ml/min/1.73 m2 bsa) nel tempo durante il periodo di follow-up ml/min anni Perdita media di GFR: 2.7 ± 2.2 ml/min/anno

Terapia sostitutiva nelle Iperossalurie primitive e secondarie

EFFETTI DELLA TERAPIA MEDICA DI LUNGO TERMINE DELLA NEFROLITIASI La nefrolitiasi è patologia ad andamento molto variabile e richiede una sorveglianza prolungata per valutare l’efficacia della terapia medica di prevenzione delle recidive La terapia dietetica e farmacologica induce nel lungo periodo una riduzione di recidive del 60-70% In oltre il 40% dei casi è ottenibile una remissione completa persistente per circa un decennio Anche nei casi che recidivano in corso di terapia medica si osserva una riduzione di frequenza di recidive del 50% rispetto al precedente decorso naturale