ONCOCITOMA RENALE e CARCINOMA RENALE A CELLULE CROMOFOBE Luca Cindolo

Background L’oncocitoma renale è una neoplasia benigna caratterizzata da grandi cellule con citoplasma granulare eosinofilo. Rappresenta il 3-7% di tutte le masse renali Origina dalle cellule intercalari dei dotti collettori corticali. Solitamente monolaterale, rara la bilateralità. Metastasi a distanza sono rarissime (soltanto 1 caso documentato) . Però, può invadere il grasso perinefrico fino al 20% dei casi e le strutture vascolari fino al 5% senza impatto sulla prognosi.

Background Difficile la caratterizzazione citogenetica, possibile raggrupparli in tre famiglie: perdita del cromosoma 1 o Y; traslocazioni su 11q13 (regione specifica per DNA mitocondriale) ed anomalie varie. Recente l’individuazione di forme familiari: Familial Renal Oncocytoma (FRO). TC e RMN solitamente sufficienti per diagnosi, ma “cicatrice stellata” non specifica. Biopsia percutanea non sempre affidabile, in particolare per masse < 5 cm. Sovrapposizione dei pattern istologici: RCC con prevalenza di citoplasma granulare ed RCC con aspetti oncocitici.

Materiali e metodi Studio multicentrico retrospettivo europeo 891 nefrectomie Dal gennaio 1987 ad aprile 2002 Revisione dei dati clinicopatologici Valutazione del follow-up Scopo del nostro lavoro è stato quello di meglio definire l’andamento clinico dell’oncocitoma renale.

Risultati Maschi 20 62,5% Femmine 12 37,5% Età media 60,5 11,6 Operati 31 96% Non operati 1 4% Nefrectomia radicale 27 87% Nefrectomia Parziale 4 13% Open 26 83,8% Laparoscopica 5 16,1%

Risultati Incidentali 20 62,5% Sintomatologia locale 10 31,5% Sintomatologia sistemica 2 6% Stadio cT1 25 78,1% Stadio cT2 7 21,9% Diametro clinico medio 5,2  2,8 Stadio pT1 80,6% Stadio pT2 6 19,4% Diametro patologico medio 4,9  2,7

Risultati Follow-up mediano 42 mesi (6-76) Decessi 3 12, 28 e 54 mesi (altra causa) 3 12, 28 e 54 mesi Progressione Metastasi a distanza Recidive locali Terapia adiuvante

Picco di incidenza anticipato di una decade rispetto alla letteratura Discussione L’oncocitoma è neoplasia poco frequente Nostra incidenza 3,6% allineata con la letteratura (da 3,2 a 7%) Rapporto M:F=1,6:1 Picco di incidenza anticipato di una decade rispetto alla letteratura (60,511,6 anni) Lesioni incidentali: 62,5% in accordo con la letteratura (dal 50% al 100%) Dimensioni medie 4,92,7 cm (range: 2-14 cm) in accordo con la letteratura

Oncocitoma  RCC, Discussione ma... 1) possibile coesistenza omo- o controlaterale (dal 10 al 32%) 2) RCC con aspetti oncocitici 3) isole carcinomatose “disperse” in oncocitoma

Discussione RMN non capace di distinguere tra varie forme di tumore renale Procedure bioptiche “rischiose” per RCC Possibile ruolo in futuro della PET 18F-Fluorodeossiglucosio Attualmente soltanto l’analisi dei pezzi operatori consente una distinzione fra oncocitoma e carcinoma a cellule renali mediante la microscopia elettronica e sofisticate tecniche immunoistochimiche Stimolante è l’idea di una comune origine genetica delle due lesioni

il rischio di insorgenza di tumore controlaterale (2-5% a 8 anni); Conclusioni Un numero non trascurabile di nefrectomie può essere considerato “overtreatment” considerando: l’eccellente prognosi (follow-up fino a 18 anni in soggetto non nefrectomizzato); il rischio di insorgenza di tumore controlaterale (2-5% a 8 anni); c) il rischio a lungo termine di IRC (crea >2 mg/dl) nei soggetti nefrectomizzati (fino al 22% a 10 anni).

CARCINOMA RENALE A CELLULE CROMOFOBE: ANALISI DI 104 CASI DA UN DATABASE MULTICENTRICO EUROPEO Cindolo L1, de La Taille A2, Romis L3, Schips L4, Zigeuner RE4, Ficarra V5, Tostain J6, Artibani W5, Abbou CC2, Lobel B7, Salzano L1, Gallo A8 e Patard JJ7 1 UO Urologia AORN “G. Rummo”, Benevento, Italia; 2 Dipartimento Urologia, CHU Henri Mondor, Créteil, France 3 Clinica Urologica, Università “Federico II”, Napoli, Italia 4 Dipartimento Urologia University Hospital, Medical University Graz, Austria 5 Dipartimento Urologia, Verona University Hospital, Verona, Italia 6 Dipartimento Urologia, North Hospital, CHU of Saint-Etienne, France 7 Dipartimento Urologia, CHU Pontchaillou, Rennes, France ; 8 Dipartimento Urologia, Istituto Nazionale Tumori "G. Pascale", Napoli, Italia Obiettivi: Nel 1985, il carcinoma renale a cellule cromofobe è stato descritto come sottotipo istologico a se stante. A causa della sua rarità non sono disponibili larghe serie chirurgiche. Per apprezzarne l'andamento clinico abbiamo analizzato retrospettivamente i dati di un database europeo di nefrectomie. Metodi: Abbiamo realizzato un database di pazienti nefrectomizzati raccogliendo informazioni circa 3228 soggetti operati tra il 1986 e il 2002 in sei centri europei. I dati clinici e patologici salienti sono stati estratti dai dossier di ogni paziente e sono stati raccolti centralmente. Risultati: 104 casi sono stati identificati (incidenza: 3.2%). Età media alla diagnosi: 57.6 anni (range: 22-83 anni). 51 pazienti (49%) erano maschi e 53 femmine (51%). Il diametro medio era 6.4 +/-3.6 cm. Nel 61.5% dei casi la diagnosi è stata fatta incidentalmente. La nefrectomia radicale è stata realizzata in 88 pazienti (85%). Con un follow-up mediano di 38 mesi (range 1-153) non sono state osservate recidive locali, 5 (4.8%) pazienti sono deceduti per cause non collegate al tumore e 9 (8.6%) per progressione di malattia. Conclusioni: Questo studio conferma il favorevole decorso di tale forma neoplastica, con una scarsa propensione alla recidività e alla progressione. L Cindolo

Nombre Age Asymptom Incid. ≤pT2 (%) N+/M+ G1/G2 size Follow-up Progres DOD Survival Thoenes 1988 32 Na na 4.6% 17 (53) 1 1/28 32* 2 92% 5yOS † Crotty 1995 50 59 53% 3.9% 43 (86) 0/50 8.5* 72* 85% 5yOS Akhtar 21 53 19% 11% 20 (95) 0/20 7.0* 36 * 100% 3yOS Renshaw 1996 25 63 19 (76) 0/16 7.8* 60* 7 Moch 2000 31 5% 21 (67) 3 5/21 7.7* 40§ 78% 5yOS Cheville 2003 102 62 26.5% 4.3% 86 (84) 5 2/66 9.0§ 15 86.7% 5yCSS Beck 2004 106 57 10% 78 (73) excl 7.1* 33.2§ 6 80.1% 5- and 10yDFS Peyromaure 2004 61 58 68.9% 4.1% 58 (95) 12/42 6.9* 49* 100% CSS Cindolo 2005 104 61.5% 3.2% 74 (71) 22/45 6.4* 44.2* 9 81% 5yOS

Andamento clinico difficile da comprendere Introduzione Nel 1985, il carcinoma renale a cellule cromofobe è stato descritto come sottotipo istologico a se stante. A causa della sua rarità non sono disponibili larghe serie chirurgiche. Andamento clinico difficile da comprendere

104 cancri a cellule cromofobe (3,2%) Metodi Studio retrospettivo multicentrico europeo 6 centri : CHU Mondor CHU Rennes CHU St. Etienne INT Pascale Napoli Verona Graz Da Gennaio 1987 ad Aprile 2002 3228 pazienti affetti da neoplasia renale operati Dati clinici ed anatomopatologici Aggiornamento dei follow-up in maniera attiva 104 cancri a cellule cromofobe (3,2%)

Risultati 3228 104 51/53 57.6±14 64 34 69 35 88 Total Pts operati Rennes Naples Creteil StEtienne Verona Graz Total Pts operati 730 230 338 535 702 694 3228 CRCC (incidenza, %) 14 (1.9) 7 (3) 17 (5) (3.2) (2.4) 32 (4.6) 104 M/F 7/7 3/4 10/7 9/8 8/9 14/18 51/53 Età (anni) 57 55 60 58 53 59 57.6±14 Presentazione Fortuita Locale Sistemica 5 2 3 4 10 6 9 13 25 64 34 ECOG PS=0 8 16 23 69 ECOG PS≥1 1 35 Nefr. Rad. 29 88 Nefr. Parz.

Risultati Malattia bilaterale CRCCs multifocali 4 CRCCs multifocali 4 CRCC associati a RCC (5 pT1NxM0; 2 pT2NxM0; 3 pT3NxM0) CRCC associati ad angiomiolipoma 10 1 Diametro medio (in cm) 6.43.6 (1.2-18) Grado nucleare : Gx G1 G2 G3 22 45 33 Componente sarcomatoide 2

71% Forme localizzate N+ 4/104 M+ 2/104

Follow-up medio (mesi) Decessi legati al cancro Risultati Follow-up medio (mesi) 44.3 (1-153) Decessi (altre cause) 5 Recidive locali Decessi legati al cancro 9

Risultati #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 Età (anni) 73 53 38 77 60 59 61 55 Sesso F M Lato R x Presentazione clinica Sis Acc Loc ECOG PS 1 Tipo chirurgia RN NSS RN+C Diametro tumorale 10 15 6 5 6.5 14.5 2 3 Stadio pTNM 3b 3a 3c 1a N0M1 N1M0 NxM0 N2M1 Invasione grasso yes no Invasione vena renale RCC associato Grado Sopravivenza 8 14 39 41.5 25.2 40.1 49.4 47 Acc, fortuitously discovered mass; Loc, locally symptomatic mass; Sis, systemic symptomatic mass; RN, radical nephrectomy; NSS, nephron sparing surgery; C, cavotomy; RCC ass., coexistence of RCC.

5y cancer related death rate 22%, 16% and 8,6% RCC, PRCC and CRCC

Discussione Nella nostra serie: Incidenza 3,2% Rapporto (M/F) = 1/1 Picco di frequenza : 57.6 14 anni Scoperta fortuita : 61,5% (Akthar, 1995, 19%; ed invece Peyromaure 2004, 68.8%) Diametro medio: 6.43.6 (range: 1.2-18cm) Forme localizate: 71% (range 67-96%) Decessi legati al tumore: 9/104 Progressione locale : 0% Sopravvivenza globale media a 3 e 5 anni: 94% e 81% (Cheville 5-year CFS 86.7%; Beck 5-year DFS 80.1%)

Presenza di forme aggressive attualmente non identificabili; Discussione Il nostro studio conferma che i CRCC sono tumori caratterizzati da una prognosi più favorevole degli RCC MA Presenza di forme aggressive attualmente non identificabili; Pazienti deceduti (giovani a circa 30 mesi dalla diagnosi, 33% stadio pT1, 100% asintomatici)

Conclusioni La resezione chirurgica deve essere la regola ed il follow-up deve rispettare le regole comuni agli altri tipi di tumore maligno del rene.

VALORE PROGNOSTICO DEI TIPI ISTOLOGICI DEL CARCINOMA RENALE VALORE PROGNOSTICO DEI TIPI ISTOLOGICI DEL CARCINOMA RENALE. ESPERIENZA MULTICENTRICA SU 4063 PAZIENTI VALORE PROGNOSTICO DEI TIPI ISTOLOGICI DEL CARCINOMA RENALE. ESPERIENZA MULTICENTRICA SU 4063 PAZIENTI. Cindolo L1, Patard JJ2, Ficarra V3, de La Taille A4, Tostain J5, Artibani W3, Abbou CC4, Lobel B2, Mulders PFA6, Wood CG7, Swanson DA7, Figlin RA8 , Belldegrun AS8, Altieri V9, Napodano G9, Salzano L1, Pantuck AJ8 Obiettivo: Scopo del nostro lavoro è stata l'analisi del significato prognostico del tipo istologico in pazienti con neoplasia renale localizzata o metastatica, sulla più larga serie di nefrectomie pubblicata a tutt'oggi. Materiali e metodi: 4063 pazienti da 8 centri internazionali sono stati inclusi nello studio. In tutti i casi le seguenti variabili sono state valutate: tipo istologico (UICC 1997), età, sesso, stadio TNM, grado di Fuhrman, diametro tumorale, ECOG e overall survival. A causa della relativa rarità del carcinoma dei dotti collettori o dei tumori di istologia non identificabile, lo studio si è basato sui tre tipi predominanti. Le sopravvivenze sono state stimate secondo Kaplan Meier. L'analisi multivariata dei fattori prognostici è stata eseguita con il modello di Cox. Risultati: 2725(67.1%) erano maschi. L'età mediana è stata 61 anni (range 10-93). Il diametro mediano è risultato 6 cm. 1611(39.7%), 509(12.5%), 1059(26.1%) e 884(21.8%) tumori sono stati classififcati come TNM stadio I, II, III e IV. 3564(87.7%), 396(9.7%) e 103(2.5%) neoplasie erano a cellule chiare, papillari e cromofobi. I tre tipi istologici erano strettamente correlati allo stadio TNM e al grado di Fuhrman (p:0.001). All'analisi univariata i carcinomi a cellule chiare mostravano una sopravvivenza significativamente peggiore rispetto alle altre forme (p:0.002), mentre i cromofobi esibivano una prognosi migliore (p<0.001). Tuttavia una volta aggiustati per stadio e grado, i cromofobi avevano una prognosi paragonabile alle altre forme. Inoltre, all'analisi multivariata lo stadio TNM, il grado di Fuhrman, l'ECOG, ma non l'istologia sono stati trattenuti come variabili prognostiche. Conclusioni: La serie presentata rappresenta la più larga serie di nefrectomie mai pubblicata. E' basata sullo sforzo collaborativo internazionale europeo e statunitense e ha fallito nel dimostrare un valore prognostico all'istotipo delle neoplasie renali. La prognosi complessiva dei cromofobi è migliore rispetto ai papillari e ai tumori a cellule chiare, tuttavia essi risultano equivalenti quando aggiustati per stadio e grado. All'analisi multivariata il tipo istologico non è emerso come fattore prognostico in grado di influenzare la sopravvivenza.

Scopo dello studio ? Significato prognostico del tipo istologico in pazienti con neoplasia renale, sulla più larga serie di nefrectomie pubblicata a tutt'oggi.

Serie chirurgica: 4063 pts Median age 61(10-93) Sex Ratio, %, M/F 67.1/32.9 Median tumor size 6(0.4-25) 1997 TNM stage 1 2 3 4 1611(39.7%) 509(12.5%) 1059(26.1%) 884(21.8%) Fuhrman grade G1 G2 G3 G4 830(20.5%) 1493(36.7%) 1398(34.4%) 342(8.4%) ECOG Performance status 1 or more 1383(34%) Localized tumors Metastatic tumors 3056(75.2%) 1007(24.8%) Histologies Clear cell carcinomas Papillary carcinomas Chromophobe carcinomas 3564(87.7%) 396(9.7%) 103(2.5%) Deaths Serie chirurgica: 4063 pts Sopravvivenza mediana : 19 mesi (1398 pts deceduti) Follow-up mediano : 43 mesi (2665 pts vivi)

Metodi Differenze tra gruppi: Kaplan-Meier e log rank test Significato prognostico: modello di Cox per analisi multivariata

Correlazione fra tipo istologico, TNM, grado ed ECOG Clear Cell carcinomas Papillary Chromophobe p value TNM Stage 1-2 3-4 1794(50.3%) 1770(49.7%) 249(62.9%) 147(37.1%) 77(74.8%) 26(25.2%) 0.0001 Fuhrman grade 1988(55.8%) 1576(44.2%) 265(66.9%) 131(33.1%) 70(68%) 33(32%) ECOG 1 or more 2232(65.5%) 1230(34.5%) 279(70.5%) 117(29.5%) 67(65%) 36(35%) 0.13(NS)

Sopravvivenza in 3056 pazienti con malattia localizzata 5yOS localized RCC pRCC cRCC 73.2% 79.4% 87.9% p=0.1 Five year survival rates for localized clear cell, papillary and chromophobe carcinoma were 73.2 and 79.4% and 87.9% respectively. Among the 3056 patients with localized disease, patients with chromophobe carcinoma (97: 3.2%) were found to have a better outcome compared with patients having papillary or clear cell tumors (log Rank test, p:0.03). However no significant survival difference was observed between patients with papillary and clear cell tumors (Figure 1, log Rank test, p:0.1).

Sopravvivenza in 1001 pazienti con malattia metastatica 5yOS metastatic Only 6 patients with chromophobe carcinomas had distant disease (3N1-2 and 3 M1), and they were not considered for survival analysis in metastatic patients. 1001 patients with non localized clear cell (919: 91.8%) or papillary carcinomas (82: 8.2%) were available for survival analysis. No survival difference was observed between these 2 groups (Figure 2, log rank test, p:0.6). Five year survival rates were 10.5% and 10.3% for the 2 groups respectively. RCC pRCC 10.5% 10.3%

Sopravvivenza in 4063 pazienti in base a tipo istologico e TNM When histologic subtypes were adjusted to TNM stage, no significant survival difference remained between the 3 histologic groups (figure 3, log rank test, p:0.81 and 0.16 for Stages I-II and III-IV respectively).

Sopravvivenza in 4063 pazienti in base a tipo istologico e grado Similarly, when stratifying histology according to tumor grade the 3 histologic groups had the same outcome for grade 1 and 2 tumors (Figure 4, log Rank test, p:0.3) whereas chromophobe carcinoma had a better outcome in grade 3 and 4 tumors (Figure 4, log rank test, p:0.02).

Sopravvivenza in 4063 pazienti in base a tipo istologico ed ECOG When stratifying histology by ECOG performance status both in ECOG 0 and ECOG≥1 groups a trend toward a better outcome was found for chromophobe carcinoma compared to papillary and clear cell histologies (Figure 5, log rank test, p: 0.02 and 0.06 respectively). However regardless of ECOG performance status, no survival difference was observed between papillary and clear cell tumors (Log rank test, p:0.36 and 0.45 for ECOG=0 and ≥1 respectively).

Fattori che influenzano la sopravvivenza: analisi univariata Variables P value (Log Rank test) TNM stage <0.001 Fuhrman grade ECOG Performance status T size Histology Clear cell carcinoma vs other histologies Chromophobe carcinomas vs other histologies Clear cell carcinoma vs papillary carc. 0.002 0.057 When considering the 4063 patients included in the study, histologic subtype was found to be a prognostic parameter in univariate analysis. Clear cell histology conferred a poorer outcome when compared to other histologies (log rank test, p:0.002). Conversely chromophobe carcinomas conferred a better outcome compared to other histologies (log rank test, p<0.001). Overall, patients with papillary tumors tended to have a better survival than patients with clear cell tumors (p:0.057).

Fattori predittori della sopravvivenza: analisi multivariata Variables Hazard Ratios [CI 95%] P value TNM Stage 1 2 3 4 1.4 [1.1-1.8] 2.6 [2.1-3.2] 6.3 [5.0-7.8] 0.006 <0.001 Fuhrman Grade G1 G2 G3 G4 1.2 [1.0-1.5] 1.6 [1.2-2.0] 2.4 [1.9-3.1] 0.04 ECOG 1 or more 1.6[1.4-1.8] Finally, whatever histologic stratification was used, both overall and in localized disease, only TNM stage, Fuhrman grade and ECOG performance status remained significant for predicting survival in multivariate analysis.

Risultati Buona correlazione tra tipo istologico, TNM e grado Tipo istologico non significativo (rimosso) all’analisi multivariata, soppiantato da TNM, grado ed ECOG RCC e pRCC hanno lo stesso outcome (quando aggiustati per TNM e grado) cRCC migliore outcome alti gradi

Conclusioni La serie presentata rappresenta la più larga serie di nefrectomie mai pubblicata. La serie presentata ha fallito nel dimostrare un valore prognostico all'istotipo delle neoplasie renali. La prognosi complessiva dei cromofobi è migliore rispetto ai papillari e ai tumori a cellule chiare, tuttavia essi risultano equivalenti quando aggiustati per stadio e grado. All'analisi multivariata il tipo istologico non è emerso come fattore prognostico in grado di influenzare la sopravvivenza.

AORN “G. Rummo”, Benevento, Italia; CHU Pontchaillou, Rennes, France ; Verona University Hospital, Verona, Italia; CHU Henri Mondor, Créteil, France; North Hospital, CHU Saint-Etienne, France; University Medical Center Nijmegen, The Netherlands; MD Anderson, Houston, Texas, USA; UCLA, Los Angeles, California, USA; Università “Federico II”, Napoli, Italia.