Il Mieloma nell’Anziano: come l’epidemiologia assistenziale potrebbe modificare il nostro comportamento clinico Francesco Rodeghiero Marco Ruggeri e Francesca Elice Divisione di Ematologia Ospedale San Bortolo-Vicenza

Epidemiologia ed impatto clinico Caratteristiche cliniche e proposte terapeutiche nel mieloma dell’anziano: limitazioni delle evidenze scientifiche: trial clinici  selezione dei casi dati da registro  limitazione delle informazioni cliniche Contributo dell’epidemiologia assistenziale: elimina il bias di inclusione e contiene informazioni clinico-assistenziali

Dati epidemiologici Incidenza annuale/100 000 per classi età negli anni 1997-2001: < 34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ 0.6 1.4 2.9 6.2 10.0 14.6 21.9 28.6 34.7 38.6 34.1 Età Incidenza Incidenza annuale/100 000 age-adjusted negli anni 1997-2001: totale maschi femmine Tutte le età 5.7 7.0 4.7 < 65 anni 2.1 2.5 1.8 65 anni 30.2 38.2 24.8 (dati dal NCI)

Il mieloma multiplo nel paziente anziano L’incidenza annua del mieloma multiplo aumenta con l’età: da < 1/100 000 sotto i 35 anni a > 25/100 000 oltre 65 anni I dati epidemiologici mostrano una età mediana alla diagnosi (71-74 aa) superiore a quella riportata nelle serie di pazienti dei trial clinici (65 aa o < 60 aa nelle serie con trapianto) L’incidenza dei casi di mieloma non sembra essere aumentata significativamente negli ultimi 50 anni. (Linos et al, 1981 per il periodo 1945-1977; dati NCI dal 1975 al 2001)

Perché studiare il mieloma nell’anziano? Oltre la metà dei pazienti con mieloma sono anziani. Questa patologia ha un forte impatto sulla qualità di vita (lesioni ossee, fatigue, infezioni). Le complicanze del mieloma sono più rilevanti in un paziente anziano: lesioni ossee  allettamento  infezioni, trombosi, rapido scadimento performance status anemia  maggior rischio cardiovascolare infezioni  prognosi più severa

Perché trattare il mieloma nell’anziano? La terapia può migliorare la durata e la qualità di vita: risposta alla terapia bifosfonati eritropoietina Possibili molteplici strategie: terapia convenzionale, ad alte dosi, nuovi farmaci ben tollerati (Talidomide e analoghi, Bortezomib)

Il mieloma multiplo nel paziente anziano: caratteristiche alla presentazione 130 pazienti consecutivi > 75 anni (mediana 81): 62,3% con lesioni ossee 20% con infezioni* 3,8% con amiloidosi 58,8% con performance status  2 33,8% con significativa comorbidità* 13,8% con altra neoplasia maligna Rodon et al, Eur J Haematol 2001

Il mieloma nell’anziano ha caratteristiche biologiche differenti? Studi comparativi hanno dimostrato che le caratteristiche della malattia alla presentazione non sono differenti tra giovani ed anziani. (Bladé et al, 1996; Clavio et al, 1996) Anomalie cariotipiche: iperdiploidia, -Y (unica anomalia), +5 sono reperti più frequenti negli anziani, -14 più comune nei giovani. (Nilsson et al, Br J Haematol 2003) Maggiore incidenza di infezioni ed importante comorbidità caratterizzano le popolazioni di pazienti anziani non selezionati. (Kyle et al, 1975; Froom et al, 1990)

L’età è un fattore prognostico negativo? Dati discordanti in letteratura. La risposta alla terapia ha un impatto molto significativo sulla sopravvivenza: ruolo critico delle scelte terapeutiche. Spesso gli studi sui pazienti “anziani” descrivono solo pazienti tra i 60 e 70 anni, con pochi casi > 75 anni.

Sì: età avanzata  prognosi peggiore L’età è un fattore prognostico negativo? Dati da trial e serie di pazienti (I) Sì: età avanzata  prognosi peggiore Confronto tra 17 pz.  75 aa e 42 pz. < 75 aa: età e livello di Hb sono predittivi per la sopravvivenza. (Froom et al, 1990) Chemioterapia convenzionale in 178 pz.  70 aa confrontati con 309 pz. < 70 aa: OS inferiore negli anziani (23.4 vs. 33.5 mesi, P<0.01). (Bladé et al, 1996) Chemioterapia convenzionale in 341 pazienti, età mediana 66 anni: OS più lungo per i pazienti < 66 aa (44 vs. 31 mesi, P<0.00095) (Riccardi et al, 1998)

No: età avanzata  prognosi simile L’età è un fattore prognostico negativo? Dati da trial e serie di pazienti (II) No: età avanzata  prognosi simile Terapia convenzionale dà risposte, OS e tossicità equivalenti in pazienti anziani e giovani. (Cohen et al, 1985) Terapia ad alte dosi in 49 pz.  65 (età mediana 67 aa) confrontati con 49 pair mates (età mediana 52 aa): negli anziani  CR,  TRM (8% vs. 2%),  OS (P=0.4) e EFS (P=0.2). (Siegel et al, 1999) Terapia ad alte dosi in 17 pazienti > 65 anni (selezionati da 107 casi > 65 aa), età mediana 67 anni: il confronto con 17 pair mates giovani (età medina 55 aa) mostra simili percentuali di CR (P=0.7), OS (P=0.92), EFS (P=0.89), TRM (P=1). (Sirohi et al, 2000)

Overall survival nei pazienti trattati con singolo autotrapianto presso il nostro centro < 60 anni > 60 anni

Caratteristiche pazienti Terapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali nell’ anziano (I) Autore Anno N Età (anni) Mediana (range) Caratteristiche pazienti OS mediano Dumontet 1998 20 63(60-67) 20% refrattari 48+ Siegel 1999 49 67 (65-78) 35% refrattari 39 Palumbo 71 64 Terapia iniziale 56+ Sirohi 2000 17 67 (65-74) Terapia iniziale: 88% 43 Badros 2001 70 72 (72-83) 51% refrattari 24 Reece (dati da registro) 2003 110 63 (60-73) 12% refrattari (da Reece et al, Bone Marrow Transplant, 2003)

Terapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali nell’ anziano (II) Il trapianto autologo è una procedura ben tollerata ed efficace anche nei pazienti > 65-70 anni in buone condizioni generali e senza importante comorbidità: tutti gli studi sono su pazienti selezionati. La riduzione della dose del melphalan >70 anni (da 200 a 140 mg/m2) diminuisce la tossicità (TRM da 16% a 2%) senza modificare l’efficacia. (Badros et al, 2001) Intervallo tra diagnosi e trapianto > 12 mesi e due regimi terapeutici (esclusa mobilizzazione PBSC) nei 6 mesi precedenti il trapianto sono fattori prognostici negativi. (Reece et al, 2003)

Nuovi approcci terapeutici nel mieloma dell’anziano In pazienti anziani selezionati una terapia intensiva consente di migliorare la prognosi: melphalan 100 mg/m2 (tandem) con supporto di cellule staminali è superiore a melphalan-prednisone (MP)  maggiore % CR, maggiore durata OS ed EFS (Palumbo et al, 1999) Nuovi farmaci: dalla terapia di salvataggio alla prima linea talidomide e analoghi (IMiDs) bortezomib (età mediana negli studi: 60-63 anni) Importanza della terapia di supporto: bifosfonati (difficoltà nella somministrazione e.v. per l’anziano) eritropoietina

Uso della talidomide nel paziente anziano Mancano dati specifici sugli anziani, ma il farmaco viene usato in questi pazienti  età mediana negli studi 56-67 anni, spesso inclusi pazienti >70 anni. Mediana = 67 aa nell’esperienza di Vicenza e Bergamo. Nuovi protocolli con talidomide in prima linea negli anziani (> 65 aa): protocollo GISMM  MP vs. MP/Tal.  trombosi venosa (età è fattore di rischio!) maggiore incidenza di infezioni maggiore incidenza di neuropatia negli anziani? ridotta clearance della talidomide negli anziani? dati preliminari

Paziente con mieloma Età < 60-65 anni Età > 60-65 anni Comorbidità Comorbidità SI NO NO SI Autotrapianto singolo Autotrapianto tandem Allotrapianto Mini-allotrapianto CHT convenzionale (MP, Dex, melphalan a basse dosi continue,…) Talidomide Bortezomib Poli- CHT convenzionale Talidomide Bortezomib

Fonti delle evidenze disponibili in letteratura Trial clinici multicentrici o da singola istituzione Serie di pazienti da singolo centro Case-report Registri tumori e trapianti Population-based surveys o epidemiologia assistenziale

Registro Tumori Veneto I dati dai registri Registro Tumori Veneto Incidenza annuale/ 100 000 per gruppo di età (anni 1993-1996): Maschi tot. 0-30 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85+ crude % ASR rate (W) 272 -- 0.3 0.7 2.3 4.5 8.1 10.2 18.2 20.6 37.1 37.1 53.4 45.6 7.5 1.2 4.3 Percentuale di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi: Maschi: 30.1% Femmine: 31.3% Percentuale di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi age-adjusted: Maschi: 26% Femmine: 31%

NATIONAL CANCER INSTITUTE: SEER 5-YR RELATIVE SURVIVAL RATES, BY SEX, DIAGNOSIS YEAR AND AGE Total Males Females YEAR OF DIAGNOSIS (age-adj.): 1974-1976b 24.5 23.9 25.1 1977-1979b 26.4 25.9 26.8 1980-1982b 28.1 25.9 30.3 1983-1985b 28.1 28.2 28.0 1986-1988b 29.4 30.7 28.2 1989-1991b 30.0 31.2 28.7 1992-1994b 30.4 30.8 30.0 1995-2000b 32.1* 35.6* 28.4* AGE AT DIAGNOSIS (1997-2001): <45 46.0 46.6d 44.9d 45-54 48.1 50.8 44.6 55-64 36.6 38.4 34.2 65-74 31.5 34.9 27.7 75+ 19.3 20.6 18.5 Under 65 41.7 43.7 39.0 65 and over 65 25.6 29.0 22.7

13 376 pazienti con diagnosi di MM (dg. non convalidata) SWEDISH CANCER REGISTER + CAUSE OF DEATH REGISTER MYELOMA: POPULATION BASED RELATIVE SURVIVAL IN SWEDEN 1973-2001 13 376 pazienti con diagnosi di MM (dg. non convalidata) Valutazione della sopravvivenza relativa (RS) Suddivisione del tempo osservato in quattro periodi (1973-79, 1980-86, 1987-93, 1994-2002) Nel corso del follow-up nei quattro periodi si è osservato: aumento della RS ad un anno in tutte le classi di età aumento della RS a 5 anni solo per i pazienti < 70 anni migliore RS per i pazienti con diagnosi da sede universitaria (Kristinsson et al, EHA 2004)

Epidemiologia assistenziale dai dati delle SDO: analisi preliminare SDO: strumento che analizza pazienti non selezionati. Possibile analisi su un campione statisticamente rappresentativo per uno studio più approfondito. Confronto con i dati epidemiologici e da registro: incidenza, prevalenza, distribuzione geografica, mortalità. Confronto tra percorso diagnostico-terapeutico ideale e realtà: analisi dei ricoveri suddivisi per unità operative. Follow-up più lungo permetterà un’analisi della sopravvivenza?

P < 0,00001 OR = 8.1 35.7% 6.4%

P < 0,00001 OR = 2.4 58.7% 36.9%

P < 0,001 OR = 5.0 40.1% 11.8%

P < 0,00001 OR = 3.7 48.7% 20.3%

P < 0,00001 OR = 0.73 61.7% 67.8%

Conclusioni: dall’epidemiologia assistenziale a nuove proposte di studio (I) Dal confronto tra i dati degli studi clinici e i dati epidemiologici emergono nuove necessità terapeutiche: il paziente anziano in buone condizioni deve essere trattato in modo intensivo come i pazienti più giovani una buona parte dei mielomi giovani e la maggior parte dei mielomi anziani sono trattati in un reparto diverso dall’Ematologia: offrire una valutazione specialistica per stabilire l’eligibilità ad una terapia ad alte dosi o a protocolli con farmaci sperimentali

Conclusioni: dall’epidemiologia assistenziale a nuove proposte di studio (II) Gli studi presenti in letteratura non forniscono adeguate risposte sul trattamento del mieloma e delle sue complicanze nei pazienti con importante comorbidità, che costituiscono la maggior parte dei mielomi anziani. Necessari nuovi studi per individuare terapie accessibili alla maggior parte dei pazienti reali per ottenere un impatto sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita della maggior parte dei pazienti affetti da tale patologia.