“NUAGE INTERMITOCONDRIALE” NEL SEMINOMA SPERMATOCITICO: STUDIO DI 2 CASI. M. Bisceglia (1), G. Pasquinelli (1,2). Dipartimento di Patologia Clinica – Divisione di Anatomia Patologica (1), IRCCS-Ospedale ”Casa Sollievo della Sofferenza”, San Giovanni Rotondo; Dipartimento di Scienze Radiologiche e Istocitopatologiche- Sezione di Patologia Clinica, Policlinico “S. Orsola”, Università degli Studi di Bologna, Bologna (2).

Introduzione Nel modello oggigiorno accettato di istogenesi dei tumori a cellule germinali, valido almeno per la massima parte di essi, il seminoma (classico) svolge il ruolo più importante, nel senso che il carcinoma embrionale nasce dal seminoma e gli altri tipi (coriocarcinoma, tumore del seno entodermico, e teratoma) nascono o direttamente dal seminoma o dal carcinoma embrionale (1). Il seminoma (classico) può avere un precursore intratubulare, che è dato dalla neoplasia a cellule germinali inclassificata e dal seminoma (classico) intratubulare. Il seminoma spermatocitico è ritenuto avere un differente significato, alla stregua di un tumore a differenziazione terminale (“endpoint neoplasm”): può avere come precursore il seminoma spermatocitico in situ (1a).

A supporto di questi modelli e schemi interpretativi, risalenti a circa 20 anni orsono, sono arrivati di recente risultati di analisi molecolari, di immunoistochimica e di gene profiling (2-3), che indicano nella cellula di origine del seminoma (classico) un elemento primitivo seminale (embryonic germ cell) e nella cellula di origine del seminoma spermatocitico un elemento più differenziato, compreso tra lo spermatogonio e lo spermatocita premeiotico di I° ordine lungo il percorso maturativo della gametogenesi maschile. Indagini ultrastrutturali hanno da lungo tempo già evidenziato segni di differenziazione spermatocitica nelle cellule del seminoma spermatocitico (1b).

2 casi di seminomi spermatocitici In un articolo di quest’anno (2008), Morroni et al (4) hanno enfatizzato il potenziale significato istogenetico del “nuage intermitocondriale”, da loro rinvenuto in un caso di seminoma spermatocitico (nel 28% delle cellule esaminate), e non rinvenuto in 7 casi di seminoma classico. Il “nuage” rappresenta una struttura fibrosa elettrondensa, ritenuta marker di differenziazione spermatogenetica della linea germinale dell’intera classe dei mammiferi, e da Morroni et al 4 confermata con frequenza decrescente dallo spermatogonio tipo A allo spermatocito di I° ordine (nel 80% e nel 47 % circa delle cellule esaminate). Abbiamo analizzato in ultrastruttura 2 casi di seminomi spermatocitici per verificarne l’eventuale riscontro anche nei nostri casi.

Descrizione dei casi e studio ultrastrutturale. Caso 1. Paziente di 57 anni, doppio tumore testicolare bilaterale, istologicamente diagnosticato come seminoma spermatocitico, con aree in situ. Frammenti di tessuto recuperati dalla paraffina e avviati all’esame di microscopia elettronica. Caso 2. Paziente di 51 anni, operato per tumore testicolare sinistro in altra istituzione con diagnosi istologica di “seminoma anaplastico”, poi convertita in quella di seminoma spermatocitico (con cellule bizzarre).

Caso 1. Aree di seminoma spermatocitico in situ.

Caso 1. Aree di seminoma spermatocitico invasivo.

A B C Piccolo ingrandimento. Cromatina c.d. filamentosa. Dettaglio sul citoplasma.. Mitocondri raggruppati. Nei punti di contatto degli organelli, presenza di materiale osmiofilo (probabile cemento o nuage). Nucleolo ropiforme Caso 1.

“Nuage” intermitocondriale (frecce)

Caso 2. Seminoma spermatocitico con cellule bizzarre.

Caso 2. Materiale mal preservato. Collaretto di materiale elettrondenso tra 2 mitocondri adiacenti, di possibile pertinenza a “nuage” (frecce).

Discussione. Il seminoma spermatocitico è raro (5% di tutti i seminomi). Insorge in età media più avanzata rispetto al seminoma classico. Può essere bilaterale, non insorge in sedi extragonadiche, ha prognosi favorevole, non dà metastasi. Il suo riconoscimento è importante. Il quadro istomorfologico è quello di una neoplasia discretamente polimorfa, con prevalenza di elementi di piccola e media taglia simil-linfocitici, privi di glicogeno, senza infiltrato linfocitario interstiziale, spesso caratterizzata dalla presenza di sparse cellule neoplastiche bizzarre con più nuclei.

E’ spesso accompagnato da una componente in situ. Caratteristico l’aspetto filamentoso (spirematoso) della cromatina di alcune cellule. Ne è descritta una variante anaplastica, con medesimo comportamento biologico favorevole. Può subire una trasformazione sarcomatosa, ad alta aggressività. La diagnosi è morfologica e può essere supportata immunoistochimicamente (1b).

Morroni et al 4 hanno analizzato nel loro studio ultrastrutturale un caso di seminoma spermatocitico con rinvenimento nel 28% circa delle cellule neoplastiche del cosiddetto “nuage” intermitocondriale, una struttura normale propria delle cellule germinali differenziate in senso spermatogenetico. La stessa struttura è stata dagli stessi autori osservata negli spermatogoni di tipo A e negli spermatociti di I° ordine (zigotene-pachitene) rispettivamente nel 80% e nel 47 % circa delle cellule esaminate.

Conclusione Il “nuage”, pur non potendo assumere valore diagnostico, riveste sicuramente un interessante significato di speculazione istogenetica.

Ulbright TU, Amin MB, Young RH Ulbright TU, Amin MB, Young RH. Tumors of the testis, adnexa, spermatic cord, and scrotum. Fascilce 25, Atlas of Tumor Pathology Armed Forces Institute of Pathology: Washington DC, 1987: 41-58 (1a); 85-95 (1b). Rajpert-De Meyts E., Jacobsen G.K., Bartkova J., Aubry F., Samson M., Bartek J., Skakkebaek N.E.: The immunoistochemical expression pattern of Chk2, p53, p19INK4d, MAGE-A4 and other selected antigens provides new evidence for the premeiotic origin of spermatocytic seminoma. Histopathology. 2003:42 :217-226. Looijenga L.H.J., Stoop H.J., Hersmus R., Gillis A.J.M., Oosterhuis J.W.: Genomic and expression profiling of human spermatocytic seminomas: pathogenetic implications. Int J Androl 2007:30:328-336. Morroni M, Cangiotti AM, Marzioni D, D’Angelo A, Gesuita R, De Nictolis M. Intermitochondrial cement (nuage) in a spermatocytic seminoma: comparison with classical seminoma and normal testis. Virchows Arch. 2008 Apr 19. [Epub ahead of print]