Infezione sistemica sostenuta da Salmonella typhi (bacillo di Eberth) FEBBRE TIFOIDE Infezione sistemica sostenuta da Salmonella typhi (bacillo di Eberth) Prevalente interessamento del sistema monocito-macrofagico (linfonodi, fegato, milza, midollo osseo) e caratterizzata da: febbre cefalea alterazione dello stato di coscienza splenomegalia leucopenia Sinonimi: tifo addominale, tifo intestinale, ileo tifo

Epidemiologia ■ Nel mondo (WHO) nel 2004: 16 milioni di casi, 600.000 decessi Endemica nei paesi in via di sviluppo (India, Asia Orientale, America Centro/Sud, Africa) Endemica nel bacino del Mediterraneo Europa Orientale ed Paesi ex Unione Sovietica ■ Aumento della sorveglianza per emergenza MILTIFARMACORESISTENZA

Quadro epidemiologico in Italia ■ Endemica in Italia meridionale e insulare Puglia, Sardegna, Campania (1000 casi/anno), con maggiore incidenza tra l’estate e l’autunno Inadeguatezza rete idrica/fognaria ■ Casi sporadici nell’Italia centrale e settentrionale Casi di importazione/viaggi

FEBBRE TIFOIDE - Vie di trasmissione ■ Serbatoio di infezione: colonizza l’uomo - malato (urine e feci) - portatore convalescente, cronico (microorganismi presenti in intestino e colecisti) ■ Elevata carica fecale nei portatori (106-109 batteri/gr di feci) ■ Prolungata sopravvivenza salmonelle nell’ambiente (per varie settimane in acqua, ghiaccio, alimenti)

FEBBRE TIFOIDE - Vie di trasmissione Trasmissione fecale-orale: Acqua e Alimenti contaminati ■ Fattori Individuali ingestione di cibi o bevande contaminate (mitili, verdure crude) scarso livello igienico, bagni in zone inquinate sovraffollamento abitativo ■ Fattori Ambientali rete idrica/fognaria inadeguata (infiltrazione di pozzi e condutture da reti fognarie) oggetti contaminati (cibi, biancheria, oggetti da toilette, piatti, bicchieri, ecc.) mosche

FEBBRE TIFOIDE - Vie di trasmissione

Salmonella typhi (bacillo di Eberth)

GENERALITA’ SULLE SALMONELLE Bacilli Gram-negativi Famiglia Enterobacteriaceae Aerobi-anaerobi facoltativi, asporigeni, capsulati Mobili per flagelli Non fermentanti Crescono facilmente nei comuni terreni di coltura ■ Struttura antigenica complessa (> 2000 sierotipi): - Ag H, flagellari, proteici, inattivati dal calore - Ag O, somatici, lipopolisaccaridici, termostabili - Ag K (Vi), periferici, nella capsula, glicoproteici, (principale Ag Vi) - Schema di Kaufmann-White

Schema di Kaufmann-White Gruppo Sierotipo Antigeni Antigene Antigeni H Formula O Vi fase 1 fase 2 A B C D S. parathyphi A S. parathyphi B (S. schottmulleri) S. typhimurium S. parathyphi C (S. hirschfeldii) S. choleraesuis S. typhi S. enteriditis 1,2,12 1,4,5,12 6,7 9,12 1,9,12 - + a b i c k m - 1,2 1,5 9 1,2,12:a 1,4,5,12:b:1,2 1,4,5,12:i:1,2 6,7, Vi:c:1,5 6,7:k:1,5 9,12, Vi:k:1,5 1,9,12:9,m

Patogenesi: carica infettante E’ necessaria una carica infettante elevata per determinare la malattia ■ 1x103 Salmonelle typhi assenza di malattia ■ 1x105 Salmonelle typhi malattia nel 30% dei casi

Patogenesi: carica infettante ■ Un mitile filtra fino a 45 litri di acqua al giorno ■ S. typhi sopravvive in un’ostrica fino a 4 settimane ■ Latte e crema sono un’ ottimo terreno di coltura per S. typhi ■ Carne e scatolame possono essere inquinate dalle mani di un portatore

Patogenesi

Patogenesi ■ Colonizzazione da parte del microrganismo dell’intestino tenue (adesività: enterociti e cellule M) ■ Attraversamento della mucosa intestinale, con superamento della lamina propria ■ Batteriemia transitoria con successiva localizzazione nel SRE di molti organi (fegato, milza, midollo, linfonodi) ■ Replicazione intracellulare all’interno delle cellule monocito/macrofagiche ■ Nuova batteriemia persistente disseminazione multiorgano (colecisti, pareti intestinali, placche di Peyer) ed inizio della fase sintomatologia

Fattori predisponenti Età (neonati, lattanti, anziani) Deficit risposta immunitaria cellulo-mediata Deficit risposta macrofagica Gastrectomia, farmaci antiacidi (aumento pH gastrico) Alterazione flora microbica intestinale (terapia antibiotica protratta) Lesioni mucosa gastro-intestinale Precarie condizioni igieniche

Lesioni anatomo-patologiche ■ Sede elettiva: ileo distale e colon (follicoli linfatici, placche di Peyer) le lesioni evolvono attraverso fasi diverse: settenari I stadio: iperemia della mucosa/iperplasia linfatica tumefazione delle placche di Peyer e follicoli linfatici proliferazione di cellule epitelioidi a funzione macrofagica (cellule di Rindfleisch: colore grigio/rosso)

Iperplasia linfoide e piccole ulcere della mucosa ileale in un caso di S. typhi

Lesioni anatomo-patologiche II stadio: necrosi dei follicoli e formazione dell’escara necrosi del tessuto linfatico in profondità interessamento Mucosa Sottomucosa Fascia muscolare Formazione dell’escara necrotica (colore: giallo-verde)

Lesioni anatomo-patologiche III stadio: distacco dell’escara e formazione dell’ulcera Stadio caratterizzato da possibili complicanze: peritoniti da perforazione Enterorragie IV stadio: cicatrizzazione dell’ulcera e restitutio ad integrum

Manifestazione clinica Periodo di incubazione: 3-60 giorni (in media 1-2 sett.) 4 settenari successivi I settenario: Febbre “a scalini” sino a 39-40°C (oppure ad esordio brusco), poi continua Bradicardia relativa Cefalea, tosse secca, epistassi, labbra e lingua asciutte Piccole ulcere tonsillari (angina di Duguet) Dolori addominali, stipsi (raramente diarrea) Addome meteorico, gorgoglio ileo-cecale Splenomegalia

Manifestazione clinica II settenario: Febbre elevata, continua Alterazione stato di coscienza: stato “tifoso” o stuporoso, agitazione, delirio, allucinazioni, coma Tosse secca, rumori bronchiali secchi Epistassi, bradicardia relativa Lingua “a dardo” Addome disteso, meteorico, dolente, con gorgoglio ileo-cecale, diarrea (feci a “purea di piselli”) Splenomegalia molle Roseole (maculo-papule rosa in torace e addome) Leucopenia con neutropenia (scomparsa eosinofili), anemia, piastrinopenia

Febbre tifoide - roseole

Febbre tifoide - roseole

Febbre tifoide - roseole

Manifestazione clinica III settenario: Condizioni stazionarie Regressione bradicardia relativa e oscillazione temperatura corporea (periodo anfibolico) Periodo delle possibili complicanze dell’ileotifo Perforazione Enterorragia IV settenario: Regressione febbre per lisi Miglioramento stato di coscienza Risoluzione sintomi sistemici Lenta convalescenza (settimane, mesi) con possibili recidive/ricadute (8-10% dei casi)

Forme cliniche atipiche ■ Forme fruste o abortive: lievi e di breve durata ■ Forme ipertossiche: coma, insufficienza renale, shock settico ■ Forme atipiche dell’infanzia (< 2 anni): attenuate, con rare alterazioni del sensorio, minor impegno del SNC (più frequente meningismo) e frequente presenza di diarrea

Complicanze ■ emorragia digestiva ■ perforazione intestinale Altre localizzazioni meningite - osteomielite polmonite - ascessi epatici endocardite - ascessi splenici

Complicanze Oggi estremamente rare: enterorragia rottura milza COMPLICANZE DIGESTIVE Oggi estremamente rare: enterorragia rottura milza perforazione intestinale pancreatite colecistite epatite ileo paralitico appendicite

Ulcerazione dell’ileo terminale

Complicanze miocardite, pericardite, endocardite COMPLICANZE EXTRA DIGESTIVE miocardite, pericardite, endocardite pielite, glomerulonefrite, pielonefrite ascessi dello psoas, miopatia osteomielite, osteoartrite ooforite, ascessi ovarici polmonite, laringite meningite parotite

Diagnosi Clinica Sintomi più frequenti: Febbre: 93 – 100% Cefalea: 59 – 90% Diarrea: 37 – 43% Astenia: 39 – 91% Dolori addominali 19 - 39% Vomito: 35 – 54% Nausea: 23 - 54%

Indagini Microbiologiche Diagnosi di Laboratorio ■ Esami ematochimici: leucopenia, neutropenia, scomparsa eosinofili, aumento VES, incremento di SGOT, SGPT, alterazioni elettrolitiche ■ Emocoltura (I-II settimana: 80-50% POS) ■ Coprocoltura (II-III settimana: 25-35% POS) ■ Reazioni sierologiche: sieroagglutinazione o reazione di Widal (2 sett-3 mesi: 85-90%), IgM anti-O, IgG anti-H. Indagini Microbiologiche

Febbre Tifoide: Andamento Clinico

Febbre Tifoide: Andamento Clinico

Diagnosi differenziali Differential Diagnosis Other disease or conditions that need to be eliminated Other infectious diseases Other problems Brucellosis Infectious mononucleosis Leptospirosis Malaria Miliary tuberculosis Rickettsioses Viral hepatitis Lymphoma

PROGNOSI ■ Radicalmente mutata con l’introduzione della terapia antibiotica ■ Mortalità ridotta dal 10% a <1% ■ Dopo 7-8 giorni di trattamento: guarigione ■ Prognosi diversa in presenza di: associazione con altri quadri clinici (es. Diabete mellito scompensato, tubercolosi, malnutrizione) resistenza agli antibiotici

TERAPIA

TERAPIA ■ Farmaci di scelta in soggetti adulti: Fluorochinoloni: ciprofloxacina (500 mg x 2 /die) ■ Farmaci alternativi: cefalosporine di III generazione, azitromicina, ampicillina, TMP/SMX, cloramfenicolo ■ Durata terapia: 10-14 giorni ■ Portatori cronici: ampicillina o ciprofloxacina per 4- 6 sett, colecistectomia

TERAPIA: Farmacoresistenza

Febbre tifoide- Vaccinazione ■ L’OMS raccomanda la vaccinazione dei viaggiatori che si recano in Paesi a rischio, in particolare per: Soggiorni di durata superiore ad un mese Esposizione a scarse condizioni igieniche Viaggi nel subcontinente indiano Viaggi in zone ove possono essere presenti organismi antibioticoresistenti ■ Profilassi comportamentale: come per le altre malattie a trasmissione oro - fecale

Febbre tifoide - Vaccinazione ■ Vaccino orale: contenente la S. typhi Ty 21a viva ed attenuata (Vivotif): protezione 62-96% - 3 o 4 dosi a giorni alterni (scheda USA e Canada) - protezione immunitaria efficace per circa 2-3 anni - controindicato in bambini (< 6 anni) e immunodepressi ■ Vaccino intramuscolare: Ag polisaccaridico capsulare Vi purificato: protezione 64-72% - 1 dose - protezione immunitaria efficace per circa 2 anni - praticabile anche nei bambini sopra i 2 anni e negli

Febbre tifoide - Vaccinazione Vaccino orale: parzialmente efficace anche nei confronti di S. paratyphi A e B e dei ceppi di S. typhi privi dell’antigene Vi

Febbre tifoide - Vaccinazione ■ L’immunizzazione con il vaccino iniettabile con il polisaccaride capsulare Vi induce un’efficacia protettiva maggiore del 70% sette giorni dopo la somministrazione ■ L’immunizzazione con il vaccino orale vivo attenuato induce elevata protezione 10 giorni dopo l’assunzione della terza dose, ma già dopo due dosi si raggiunge un’efficacia protettiva del 59% ■ Questa è una osservazione importante per l’immunizzazione dei viaggiatori last minute

FEBBRE TIFOIDE 􀁺 La tipologia di risposta immune al vaccino orale lo rende parzialmente efficace anche nei confronti di S. paratyphi A e B (i casi di S. paratyphi nei viaggiatori sono in aumento) e dei ceppi di S. typhi privi dell’antigene Vi (emergenti nel sud-est asiatico, in Cina, Sud Africa, Pakistan, India e Nepal)

Vaccino a cellule intere inattivato␣ È preparato con S Vaccino a cellule intere inattivato␣ È preparato con S. typhi inattivate con calore e fenolo o acetone;␣ È somministrato per via sottocutanea, in 2 dosi da 0,5 ml (0,25 ml nei bambini tra i 6 mesi e i 10 anni) e conferisce un’immunità solo di tipo umorale, pertanto non impedisce l’infezione a livello intestinale;␣ Siosservanofrequentementereazionisecondariesia locali che sistemiche;␣ L’efficacia protettiva è del 50-88% e dura circa 3 anni;␣La rivaccinazione è consigliata ogni 3 anni con una singola dose di vaccino di 0,5 ml.

Nuovi vaccini ...Sono in fase di sperimentazione nuovi vaccini al fine di ottenere una più elevata efficacia e risposta immunitaria sia del vaccino polisaccaridico Vi sia del vaccino orale Ty 21a. Il primo coniugato con diverse proteine (esotossina A di P. aeruginosa e subunità b dell’esotossina LT di E. coli) sembra avere una migliore tollerabilità ed una più elevata immunogenicità.Per il vaccino orale si stanno sperimentando ceppi modificati geneticamente più attenuati ma più immunogeni di quello attuale (ad es. il ceppo CVD 908-htrA, nel quale sono stati modificati i geni aroD, aroC e inattivato il gene htrA che hanno reso il batterio dipendente da aa. aromatici, che nei tessuti umani sono in quantità insufficienti per la crescita batterica; questo sembra indurre una migliore risposta immunitaria sia di tipo umorale che cellulo-mediata).