MALATTIE GLOMERULARI.

          Prima biopsia renale in Italia è stata eseguita nel 1951 nell’Università di Pisa ad opera di Aldo Torsoli che introdusse l’esecuzione in posizione prona e previa induzione di pneumoperitoneo.

Soggetti biopsiati: per lo più maschi tra 20-60 anni. In Italia si sono eseguite dal 1988 al 2005 una media 185  22 biopsie renali /anno (VS 95  18 dal 1977 al 1987) Diagnosi più frequente: Glomerulonefriti primitive (IgA); altre forme (nefropatie tubulo-interstiziali e nefropatie vascolari) Soggetti biopsiati: per lo più maschi tra 20-60 anni. Nelle donne, le forme più frequenti sono le glomerulonefriti secondarie (maggiore prevalenza delle malattie autoimmunitarie) ed in particolare la nefrite lupica. The Pisa experience of renal biopsies, 1977-2005. Panichi V, Pasquariello A, et al. J Nephrol. 2007; 20:329-335.

INDICAZIONI ALLA BIOPSIA RENALE

Sindrome nefrosica idiopatica: INDICAZIONI MAGGIORI Condizioni cliniche in cui la biopsia renale ha un ruolo determinante per l’inquadramento diagnostico e la scelta terapeutica. Sindrome nefrosica idiopatica: Presentazione: proteinuria >3g/24h, ipoprotidemia, edema dei tessuti molli, in assenza di segni di malattia sistemica Cause più frequenti: Adulti Bambini Glomerulonefrite membranosa; Glomerulosclerosi focale Nefropatia a lesioni minime Biopsia Sì: nell’86% è determinante per la scelta terapeutica Biopsia No: 92% è steroido-sensibile Biopsia Sì: andamento insidioso, adolescenti, forme steroido-resistenti

BIOPSIA NON SEMPRE NECESSARIA Insufficienza renale rapidamente progressiva: Presentazione: rapido deterioramento della funzione renale, talvolta a decorso clinico paucisintomatico Cause più frequenti: Pre e post-renali Renali NO BIOPSIA Adulti Bambini NTA Vasculiti Nefriti interstiziali Microangiopatia trombotica Mieloma Gn post-infettiva BIOPSIA NON SEMPRE NECESSARIA Gn Schönlein-Henoch Sindrome uremico-emolitica Nefrite interstiziale Altre: nefrite lupica, post-infettiva, altre vasculiti

BIOPSIA SI’: utile ai fini diagnostici e di scelta terapeutica Malattie sistemiche: Vasculiti Crioglobulinemia mista Sclerosi sistemica Sindrome di Goodpasture Sindrome uremico-emolitica BIOPSIA SI’: utile ai fini diagnostici e di scelta terapeutica In particolare nelle vasculiti dei piccoli vasi (Wegener, poliarterite nodosa) in cui il solo riscontro di ANCA non è sufficiente per la diagnosi.

2. Rigetto acuto non responder a 1-2 settimane di terapia standard Trapianto renale 1. IRA prolungata post-trapianto (DD: NTA ischemica/ rigetto iperacuto/ rigetto acuto) 2. Rigetto acuto non responder a 1-2 settimane di terapia standard Proteinuria persistente (DD tra recidiva della Gn/ Gn ex novo/ Gn da trapianto Insufficienza renale non spiegabile (DD tra danno da farmaci, es. ciclosporina/ rigetto) Pre-trapianto per valutare l’idoneità dell’organo da trapiantare

Sindrome nefritica: Presentazione: ematuria, cilindruria, proteinuria, ipertensione, insufficienza renale Cause più frequenti: Gn post-infettiva, malattie sistemiche (crioglobulinemia mista, nefropatia IgA, Gn da anticorpi anti-MBG). La diagnosi è per lo più clinico-laboratoristica.

Anomalie urinarie: Proteinuria isolata tra 500-1g/24h e funzione renale normale con microematuria. Cause più frequenti: IgA, Gn membranosa, glomerulosclerosi focale primitiva (forma lieve). Si tratta di forme a prognosi eccellente in cui non è indicata terapia immunosoppressiva. BIOPSIA NO. Microematuria persistente. Cause più frequenti: IgA (11-40%), sindrome di Alport, malattia delle membrane sottili, ematuria familiare benigna. Sono forme in cui la diagnosi si può ipotizzare mediante anamnesi famigliare ed esame del sedimento. BIOPSIA NO per lo scarso contributo nella gestione del paziente; può essere utile nell’ambito di una consulenza genetica. Proteinuria >1g/24h + microematuria + deficit funzionale renale: BIOPSIA SI’ per orientamento terapeutico. Nefropatia diabetica. BIOPSIA SI’ se: presenza di marcatori di malattia sistemica; associata ad insorgenza recente o in assenza di retinopatia

PROCEDURA Via di esecuzione: percutanea in posizione prona / decubito laterale / seduta; Eventuale blanda sedazione (necessaria attiva collaborazione del paziente); Anestesia locale (verificare eventuale allergia); Accesso venoso per emergenza; Sede: polo inferiore rene Tipo di esecuzione: con localizzazione ecografica e successiva esecuzione alla cieca; eco-assistita (a mano libera); eco-guidata o real-time.

Controindicazioni Assolute Relative Anomalie coagulatorie non correggibili; Ipertensione arteriosa severa (ottimale <140/90 mmHg); Reni policistici Vasculiti dei grandi vasi (aneurismi); Infezione delle vie urinarie (da trattare anche se asintomatiche) Insufficienza renale: si correla ad alterata funzione piastrinica; reni piccoli sclerotici in cui è mal identificabile la malattia di base; Obesità Gravidanza

Microscopia ottica È la metodica principale. Una volta fissato, il campione va sezionato in fettine di 2-4 micron di spessore Colorazioni: Ematossilina-Eosina (EE) informazioni generiche, iniziali; Acido periodico di Schiff (PAS) informazioni più dettagliate: cellule, matrice, MBG, vasi; Colorazione proteica con Orange G-fucsina acida (SFOG) evidenzia i depositi immuni; Impregnazione argentica  per la MBG Colorazioni: tricromica/ rossa Sirius/ Laedwig  per il tessuto fibroso

Adeguatezza del campione; Tipo e sede della lesione; Microscopia ottica (prosegue) Permette di valutare: Adeguatezza del campione; Tipo e sede della lesione; c. Distribuzione delle lesioni: focali/globali; diffuse/focali; d. Necessità di ulteriori approfondimenti (IF/IP/ ME) e. Ipotesi patogenetica in base alla sede dei depositi: mesangio (complessi più grossi: Ab>Ag) pareti dei capillari (dimensioni intermedie Ag=Ab) versante epiteliale della membrana basale (complessi più piccoli Ag>Ab)

b) Metodiche Immunoistologiche Immunoperossidasi (IP) Immunofluorescenza (IF) Colorazione permanente; Colorazione anche su tessuti fissati in formalina a distanza di anni; Colorazioni con traccianti differenti; Osservazione al MO; Costi minori Colorazione con anticorpi di due tipi: fluoresceinati (color mela verde) rodamina (color rosso); Va fissata con fotografia; Osservazione con microscopio a fluorescenza

Tecniche immunoistologiche (prosegue) Razionale: Gn hanno patogenesi immunitaria. Tali metodiche consentono di individuare molecole con proprietà antigeniche, nonché la distribuzione e le caratteristiche dei loro depositi: Classificazione quantitativa (0  +++) in base alla quota di reazione antigenica, specificità dell’antisiero, spessore della sezione. Molecole antigeniche Disposizione Immunoglobuline Frazioni del complemento (via classica/ alternativa) Catene leggere (κ/λ) Albumina Fibrina Amiloide Antigeni virali LINEARE di Ig e complemento lungo la membrana basale Ab anti-membrana basale A MASSERELLE O GRANULARE  deposizione di Ic

Utili per la diagnosi di: Gn da anticorpi anti-MBG; Tecniche immunoistologiche (prosegue) Utili per la diagnosi di: Gn da anticorpi anti-MBG; Malattia da deposito delle Gn membranosa; catene leggere; Glomerulosclerosi focale; Trapianto ecc. Nefropatia IgA, Gn di Schönlein-Henoch;

Microscopia Elettronica. Non è sempre disponibile È complessa e dispendiosa per tempo e costi Si utilizza solo in casi selezionati È un esame qualitativo per valutare il tipo più che il grado complessivo delle lesioni Ruolo: approfondimento diagnostico. Fornisce informazioni su: Alterazioni a carico delle cellule: variazioni nel diametro, presenza di inclusioni citoplasmatiche, anomalie dei processi pedicillari; alterazioni delle cellule tubulari: accumulo di proteine/lipidi, proteina di Tamm-Horsfall, cast-nephropathy Alterazioni delle membrane basali: variazioni dello spessore e della struttura;

STRUTTURA DEL GLOMERULO Cellule Epiteliali Parietali Cellule Epiteliali Viscerali: Podociti Matrice e Cellule Mesangiali (ORGANO MESANGIALE) Cellule Endoteliali Membrana Basale

CLASSIFICAZIONI DELLE GLOMERULONEFRITI Sono fondamentalmente istologiche in quanto tutte le Gn hanno patogenesi immunopatologica Manuale Merck. XVII ediz. p1784

Biopsia Renale Se il rene è piccolo, la biopsia renale di solito non è necessaria; a questo stadio della malattia è di solito impossibile trovare segni patognomonici di malattie specifiche Una biopsia può essere necessaria in una minoranza di pazienti che presentano un’esacerbazione acuta della loro malattia cronica (con rene di normale dimensione o con GN lupica) Reperti Istologici Negli Stadi Precoci i glomeruli possono ancora presentare i segni della malattia primaria Negli Stadi Avanzati i glomeruli sono ialini; i tubuli sono danneggiati e atrofici; coesiste marcata fibrosi interstiziale e sclerosi arteriosa e arteriolare

GLOMERULOPATIE. Membrana Basale Collagene di tipo IV (sei diversi tipi) e da Proteoglicani (eparan solfati) Carica Elettrostatica Negativa: selettività filtro glomerulare I Processi Pedicellari creano tra loro gli spazi di filtrazione Organo Mesangiale Cellule Muscolari Lisce modificate, supporto per i capillari Controllo Flusso Sangue Intraglomerulare (la contrazione è regolata dall’A-II) Fagocitosi Rilascio di Mediatori dell‘Infiammazione Produzione di Matrice Extracellulare

Come le glomerulopatie interferiscono con la funzione renale? Danno Glomerulare  perdita di proteine e globuli rossi nelle urine Il rene non può più eliminare i prodotti finali di scarto del metabolismo intermedio La proteinuria provoca ipoalbuminemia Le proteine nel sangue funzionano come una spugna che riassorbe i fluidi tissutali in eccesso che poi il rene elimina I fluidi si accumulano nei tessuti periferici (viso, mani, piedi, bacino  edema)

GLOMERULOPATIE Le glomerulopatie vengono classificate come primitive quando la patologia è limitata al rene e le conseguenze sistemiche che ne possono derivare sono una conseguenza della disfunzione glomerulare Si definiscono invece secondarie quando fanno parte di una malattia multisistemica (ad es. lupus eritematoso sistemico) Acute sono le patologie glomerulari che si instaurano in settimane o pochi mesi, croniche quelle che impiegano mesi o anni

DANNI IMMUNOLOGICI Immunoglobuline (GN da ImmunoComplessi) Danno Cellulo-mediato (GN Paucimmune) Citochine (GSFS primitiva) Attivazione Persistente Complemento (GN Membranoproliferativa)

GLOMERULOPATIE La maggior parte delle malattie glomerulari ha una patogenesi su base immunitaria, spesso autoimmunitaria, di tipo anticorpale Più raramente è coinvolta l’immunità di tipo cellulare Anticorpi combinandosi con gli antigeni e complemento in circolo formano immunocomplessi circolanti che si depositano nei glomeruli Gli anticorpi possono essere diretti contro normali antigeni glomerulari o antigeni che si sono "impiantati" nel glomerulo, e formare complessi immuni "in situ" Antigeni: DNA (ad es. nel lupus eritematoso sistemico), Batteri (Streptococchi di gruppo A, Treponema pallidum), Virus (Epatite B o C) Parassiti: Malaria (Plasmodium malariae) Antigeni tumorali (CEA)

Localizzazione degli immunocomplessi: GLOMERULOPATIE Localizzazione degli immunocomplessi: Gli Anticorpi anti-membrana basale formano un deposito lineare liscio sul lato subendoteliale della membrana basale stessa Gli immunocomplessi (circolanti o che si formano "in situ" con gli antigeni da impianto) producono aggregati granulari glomerulari (subendoteliale, subepiteliale o mesangiali): carica, quantità, affinità per l’antigene, solubilità, dimensione, efficienza dei meccanismi di rimozione e dei fattori emodinamici locali

GLOMERULOPATIE Sito della reazione anticorpale e presentazione clinico-patologica della malattia Deposizione nello spazio subendoteliale o nel mesangio: risposta di tipo nefritico (leucociti, piastrine) Risposta infiammatoria è più vivace se il deposito è subendoteliale: ipercellularità leucocitaria seguita da proliferazione delle cellule endoteliali e mesangiali Proliferazione extracapillare nello spazio di Bowman (formazione delle semilune) delle cellule epiteliali parietali, infiltrazione monocitaria e depositi di fibrina, più tardivamente (subacuto) per permanenza dei complessi immuni

GLOMERULOPATIE Deposito nello spazio subepiteliale o sulla membrana stessa: risposta di tipo Nefrosico: proteinuria marcata, senza infiltrato tipicamente infiammatorio Depositi subepiteliali con deposizione secondaria, attorno agli immunocomplessi, di neo membrana basale: ispessimenti a collana della membrana basale stessa

A. Normal glomerulus. Key components of "healthy" glomerular capillary loop B. Antiglomerular basement membrane antibody-mediated glomerulonephritis C. Immune complex–mediated glomerulonephritis D. Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated glomerulonephritis

NOMENCLATURA SECONDARIE PRIMITIVE GLOMERULONEFRITI (danno infiammatorio: Inf.linfoc. Depositi IC) Focale < 50% Diffusa > 50% PRIMITIVE Proliferazione Cellule Residenti nel Gomerulo: Extracapillare: crescents SECONDARIE Acuta: giorni o settimane Subacuta o rapidamente progressiva: settimane o mesi Cronica: molti mesi o anni

NOMENCLATURA

GN Focale, Proliferativa (Mesangiale), Diffusa, GN Crescents Nefrite: Sedimento “Attivo”, IRC Variabile GN Membranosa, Lesioni Minime, GSFS (Membrana Basale) Nefrosi: Proteinuria Nefrite e Nefrosi GN MembranoProliferativa

Quali sono i sintomi delle Malattie Glomerulari? proteinuria ematuria diminuzione del filtrato glomerulare ipoproteinemia edema

(focali, diffusa o segmentale, globale) FISIOPATOLOGIA Lesioni Strutturali (focali, diffusa o segmentale, globale) Proliferazione Cellulare Proliferazione Leucocitaria Ispessimento Membrana Basale Scleroialinosi Depositi Elettrondensi Lesioni Funzionali Proteinuria Ematuria Riduzione GFR (oligoanuria), “Active urine sediment”: cilindri GR e GB. Ritenzione idrosalina (nefrone distale)  espansione del volume intravascolare Edema Ipertensione Sistemica

DANNO METABOLICO ED EMODINAMICO Iperglicemia (Nefropatia Diabetica) Ipertensione Sistemica (Nefrosclerosi Ipertensiva) Ipertensione Glomerulare (GSFS Secondaria)

GLOMERULONEFRITI SINDROME NEFROSICA Conseguenza della Albuminuria Elevata (> 3.5g/die) e della ipo-dis-protidemia che si verifica in corso di queste glomerulopatie E' caratterizzata da Edema Generalizzato (a livelli di albumina al di sotto dei 3 gr/dl.) Si associa anche Iperlipoproteinemia (la ridotta pressione oncotica sembra stimolare la sintesi di lipoproteine) Diatesi Trombotica: perdita urinaria di Antitrombina III e di altre proteine pro-fibrinolitiche, aumento di Fattori pro-coagulanti (Fibrinogeno, Fattore VIII) Perdita di Transferrina (anemia ipocromica), IgG e Fattori del Complemento (suscettibilità alle infezioni)

GLOMERULONEFRITI SINDROME NEFROSICA Proteinuria: aumentata permeabilità del glomerulo che è prodotta da una grande varietà di processi morbosi: - Immunologici - Tossici - Metabolici - Malattie Vascolari (Emodinamiche) - Tumori - Forme Idiopatiche

Lesioni Glomerulari possone essere evidenziate in Postinfettive (Streptococco beta-emolitico Gruppo A) Malattie del Collageno (SLE, Artrite Reumatoide, Poliarterite Nodosa) Porpora di Henoch-Schönlein Nefriti Ereditarie Sickle Cell Disease Diabete Mellito Amiloidosi Neoplastiche (Leucemia, Linfoma, Tumore di Wilms, Feocromocitoma) Tossiche (Punture di Api, Veleni Vegetali, Veleni di Serpenti) Farmaci (Probenecid, Fenoprofen, Captopril, Litio, Warfarin, Penicillamina, Mercurio, Sali d’Oro, Trimetadione, Parametadione) Abuso di Eroina Sifilide Malaria Tuberculosi Infezioni Virali (Varicella, Epatite B, HIV tipo 1, Mononucleosi Infettiva)

Glomerulonefrite a Lesioni Minime Glomerulo normale M.O.; Fusione dei Pedicelli M.E. Reazione immune cellulare, comparsa di una citochina che distrugge la barriera polianionica e produce proteinuria selettiva (albuminuria) E’ la più comune sindrome nefrosica del bambino (65%). Si presenta con maggior frequenza nei maschi da 6 ad 8 anni, a volte dopo una infezione delle vie aeree superiori, allergie o immunizzazione Risposta drammaticamente positiva (90% nel bambino, 50% nell’adulto) ai cortisonici

Nephrotic Syndrome Scanning electron micrograph showing podocyte foot process fusion (rat experimental model using PAN)

Glomerulosclerosi Focale L’Etiologia è in larga parte ignota Processo Primario: lesione dei podociti con proliferazione mesangiale, endoteliale ed epiteliale. Sclerosi e Collasso dei capillari glomerulari, fase finale di questa nefropatia

Glomerulosclerosi Focale Meccanismo di malattia: danno indotto (?) da agenti virali, tossici, emodinamici (iperfiltrazione e aumento della pressione glomerulare) La Glomerulosclerosi colpisce inizialmente i glomeruli più profondi (iuxta-midollari) e quindi si estende anche a quelli superficiali

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE: ETIOLOGIA PRIMITIVE FSGS con Ialinosi Progressione di Minimal-Change Disease Progressione di Nefropatia da IgM Progressione di GN Mesangiale proliferativa Superimposizione ad altre GN (Membranosa, GN ad IgA) SECONDARIE Farmaci (Droghe d’abuso, Analgesici) Virus (Hepatitis B, HIV, Parvovirus) Fattori Emodinamici (Riduzione Massa Renale: Rene Unico, Rigetto Renale, Displasia Renale, Agenesia Renale, Rene Oligomeganefronico, Ipoplasia Segmentale, Reflusso Vescicoureterale) Fattori Emodinamici senza riduzione di massa renale (Obesità Massiva, Sickle cell nephropathy, Malattie Cardiache Congenite Cianogene Neoplastiche (Linfomi, Altre Neoplasie) Cicatrici Post-Infettive Altre (Nefrosclerosi Ipertensiva, Sindrome di Alport, Sarcoidosi, Nefrite da Radiazione)

Glomerulonefrite membranosa. Ispessimento diffuso della membrana basale senza proliferazione cellulare. Depositi sottoepiteliali di immunocomplessi. Forma più frequente dell’adulto. Idiopatica nella maggior parte dei casi (85%). Secondaria a: farmaci (captopril, penicillamina, oro, mercurio, trimetadione), infezioni (malaria, lebbra, schistosomiasi, sifilide, epatite B, filariasi), tumori maligni (carcinoma del polmone, del colon, linfomi, melanomi), LES, Sarcoidosi, Diabete, Tiroidite. Il 40-50% dei casi evolve verso l’insufficienza renale terminale.

NEFROPATIA DIABETICA: I FATTI Causa principale di IRC nei Paesi Occidentali Circa il 30% dei Diabetici (I° e II°) vanno incontro a proteinuria stabile dopo 25 anni di malattia La Nefropatia Diabetica “Tipica” non richiede biopsia renale diagnostica Il controllo stretto della glicemia e della Pressione Arteriosa (con ACE inibitori e/o Bloccanti Recettore AII) è assolutamente necessario

La lesione glomerulare produce: GLOMERULONEFRITI SINDROME NEFRITICA La lesione glomerulare produce: Ematuria (micro o macroscopica) Proteinuria di grado lieve o moderato Presenza di cilindri ematici nelle urine. Riduzione del filtrato glomerulare: Iperazotemia e Ritenzione Idrosalina Edemi (ascite e pleurite) Ipertensione

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-STREPTOCOCCICA GLOMERULONEFRITI GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-STREPTOCOCCICA Streptococchi beta emolitici di gruppo A (alcuni ceppi nefritogeni diversi da quelli responsabili del reumatismo articolare) Segue un’infezione (faringea, cutanea); periodo di latenza di 6-10 giorni nell'infezione orale e circa 2 settimane nell'infezione cutanea Una Proteasi Cationica associata alla GNAPS è stata identificata di recente (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase): funziona come recettore del plasminogeno: lega la plasmina e attiva il sistema complementare per la via alternativa E’ determinata da antigeni da impianto ed autoanticorpi La terapia antibiotica iniziale non impedisce la genesi della malattia

ISTOLOGIA Proliferazione Diffusa Endocapillare. Nella Postinfettiva, il glomeruluo é ipercellulare con marcata infiltrazione infiammatoria (polimorfonucleari, monociti).

ISTOLOGIA Immunofluorescenza: depositi fini granulari (Immunoglobulin G a “cielo stellato”) M.E.: Despositi Densi Subepiteliali e a volte Crescents

ANAMNESI Esordio e durata della Malattia Identificazione Agente Etiologico (infezione streptococcica gola o cute): Episodi Febbrili Recenti, “Mal di Gola”, Dolori Articolari, Epatiti, Viaggi, Sostituzione Valvole Cardiache, Droghe d’Abuso; Febbre Reumatica coesiste raramente con la PSGN Acuta. Diagnosi della Malattia Sistemica (artralgia) Studio delle conseguenze della Malattia (Sintomi Uremici): perdita di appetito, malessere generalizzato, astenia, irrequietezza motoria, nausea, facili sanguinamenti, epistassi, edemi al volto e agli arti inferiori, dispnea Identificazione e classificazione dei sintomi: edema, oliguria e pollachiuria, ipertensione sistemica, sintomi uremici, dolori costovertebrali, ematuria macroscopica (più frequente segno di malattia): urine scure, color caffè o coca cola

ESAME OBIETTIVO Sovraccarico di volume Edema periorbitale e alle caviglie Edema, Ipertensione da sovraccarico di liquidi (nel 75% dei pazienti) Crepitii Polmonari (Edema Polmonare) Pressione Venosa Giugulare Elevata Ascite e Versamenti Pleurici (a volte) Rash (Vasculiti, Porpora di Henoch-Schönlein) Pallore Sensazione di Peso, Dolore o Tensione alla Loggia Renale

ECOTOMOGRAFIA ADDOMINALE INDAGINI STRUMENTALI ECOTOMOGRAFIA ADDOMINALE Studio Grandezza Reni Ecogenicità della corteccia renale Esclusione di forme ostruttive INDAGINI INVASIVE Di solito la biopsia renale non è necessaria; tuttavia, in molti casi, serve a stabilire con maggiore accuratezza prognosi e terapia

DECORSO GLOMERULONEFRITI Forma acuta: guarigione (>90% delle forme, soprattutto epidemiche del bambino, 70-50% adulto) Forma acuta: forma rapidamente progressiva, proliferazione extracapillare, insufficienza renale in settimane o mesi Forma acuta: Glomerulonefrite cronica, insufficienza renale in anni (6 – 20)

ALTRE GLOMERULONEFRITI Glomerulonefrite del LES: immunocomplessi circolanti ed antigeni da impianto Il rene è coinvolto nel 60-70% dei casi di lupus. Nel lupus si possono verificare anche sindromi nefrosiche Nefropatia ad IgA (malattia di Berger): aumentati livelli circolanti di IgA ed immunocomplessi con IgA. I depositi sono mesangiali. Si attiva la via alternativa del complemento E’ la glomerulonefrite più comune, più frequente nel bambino e nel giovane adulto (soprattutto nel maschio). Segue un’infezione respiratoria o altre infezioni, a volte Sindrome Nefrosica

Nefropatia IgA Goodpasture

GLOMERULONEFRITI CRONICHE

DEFINIZIONE Diagnosi di danno renale da anomalie urinarie (proteinuria, ematuria) o da anomalie strutturali rilevate all’ecotomogradia GFR inferiore a 60 mL/min per 3 o più mesi

CLASSIFICAZIONE Stadio 1: danno renale con normale GFR (>90 mL/min); impostazione diagnosi e terapia, trattamento di malattie associate, rallentamento della progressione in IRC e riduzione rischio cardiovascolare Stadio 2: danno renale, con ridotto GFR (60-90 mL/min); stimare la velocità di progressione della malattia renale Stadio 3: moderata diminuzione GFR (30-59 mL/min); stabilire il follow-up e il trattamento delle complicazioni Stadio 4: diminuzione severa del GFR (15-29 mL/min); preparare la terapia sostitutiva Stadio 5: IRC; inizio trattamento dialitico

CLASSIFICAZIONE VASCULITI

CLASSIFICAZIONE VASCULITI

FISIOPATOLOGIA I Riduzione massa nefronica: ipertrofia e iperfiltrazione dei nefroni residui e ipertensione intraglomerulare Adattamenti alla progressiva riduzione dei nefroni per aumentare il GFR dei nefroni residui Questi cambiamenti, tuttavia, rappresentano fattori di aggravamento perché portano a glomerulosclerosi con ulteriore riduzione massa nefronica funzionante

FISIOPATOLOGIA II Stadio 1-3: diminuzione notevole del GFR che può portare solo ad un modesto aumento della creatinina. Azotemia si manifesta quando il GFR diminuisce a < di 60-70 mL/min Oltre alla riduzione del GFR si ha una minore produzione di eritropoietina, quindi anemia Diminuisce la produzione di vitamina D (ipocalcemia, iperparatiroidismo secondario, iperfosfatemia e osteodistrofia renale) Ridotta escrezione di acidi, potassio, sale e acqua (acidosi, iperkalemia, ipertensione, edema) Disfunzione Piastrinica (diatesi emorragica)

ANAMNESI Storia della Malattia di Base Storia dei Sintomi Specifici Uremici Sintomi di Uremia: Fiacchezza ed astenia Perdita di energia, appetito e peso Prurito Nausea e Vomito al mattino Cambiamento del gusto Perdita del ritmo sonno-veglia (sonnolenza nelle ore del giorno e irrequietezza nelle ore notturne) Neuropatia Periferica Crampi Tremori Edema e Ipertensione orientano verso la ritenzione dei volumi Dispnea o dolore toracico (sovraccarico di volumi e pericardite) Crampi agli arti (ipocalcemia o altre turbe elettrolitiche) Fiacchezza, letargia, astenia (anemia)

ESAME OBIETTIVO Sintomi Specifici Uremici Ipertensione Turgore Giugulare (sovraccarico di volume severo) Rantoli Polmonari (edema polmonare) Sfregamenti Pericardici (pericardite) Resistenza Regione Epigastrica o sangue nelle feci (gastrite o enteropatia uremica) Diminuzione della sensibilità e spider nevi (uremia avanzata)

ETIOLOGIA GNRP o Crescentic GN: 90% dei pazienti va in IRC entro settimane o mesi GFS: 80% dei pazienti va in IRC in 10 anni; quelli con collasso dei capillari (HIV o idiopatica) hanno una più progressione rapida GNM: 20-30% dei pazienti evolve in IRC in 10 anni GNMP: 40% dei pazienti evolve verso IRC in 10 anni GN IgA : 10% dei pazienti evolve verso IRC in 10 anni GN Poststreptococcica: 1-2% dei pazienti evolve verso IRC; i bambini più grandi con crescents sono a maggior rischio GN Lupica: 20% dei pazienti progredisce verso IRC in 10 anni; tuttavia, i pazienti con alcune varianti istologiche (es. la classe IV) possono manifestare un decorso più rapido

GN CRESCENTS (GOODPASTURE’S)

GSFS

GN MEMBRANOSA

GN MEMBRANOPROLIFERATIVA I Cellula Mesangiale (freccia) “infiltrata” nella MB

GN MEMBRANOPROLIFERATIVA II Depositi elettrodensi

GN LUPICA

Nefrite lupica LES Definizione: malattia autoimmune sistemica, caratterizzata dalla produzione di numerosi autoanticorpi, in particolare verso costituenti del nucleo (anticorpi anti-nucleo) Epidemiologia Età 15-40 anni Incidenza: 2-8 nuovi casi per 100.000 abitanti per anno (8-11 nelle donne di razza nera). Prevalenza: 15-51 per 100.000 abitanti (200 nelle donne di razza nera). Rapporto maschi:femmine = 2:1 nel bambino; 4,5:1 nella adolescenza; 12:1 nell’adulto. Frequenza di compromissione renale (Lupus Nefrite) variabile da 30 a 80% in rapporto alle casistiche esaminate (internistiche, reumatologiche, nefrologiche, ecc). Diagnosi si basa sulla presenza di almeno 4 criteri (cumulativi), tra quelli proposti dalla ARA

Criteri diagnostici del LES (ARA 1992) 1) Eritema a “farfalla” Eritema in regione zigomatica 2) Eritema discoide Chiazze eritematose con desquamazione cheratosica 3) Fotosensibilità Eritema per reazione anomala alla luce solare 4) Ulcere orali Orali o nasofaringee non dolenti 5) Sierosite Pleurite Pericardite 6) Artrite Non erosiva, con dolore, tumefazione, o versamento 7) Alterazioni renali Proteinuria > 0,5 g/die o > 3+ Cilindruria 8) Alt. neurologiche Accessi epilettici in assenza di cause note Psicosi 9) Alt. ematologiche Anemia emolitica Leucopenia (< 4000) Linfopenia (< 1500) Piastrinopenia 10) Alterazioni immunologiche Positività anti-DNA Positività anti-Sm Positività per anticorpi antifosfolipidi (LAC e anticardiolipina) 11) Anticorpi antinucleo Elevato titolo ANA in assenza di farmaci che possono indurre sindrome simil-lupica 4 o più criteri contemporaneamente presenti

BIOPSIE SERIATE sì in caso di: Nefrite lupica BIOPSIA sì perché: confermare nefropatia mostrare il tipo di lesione fornire giudizio prognostico (segni attività/cronicità) individuare la presenza di lesioni vascolari (da Ic o da microangiopatia trombotica) BIOPSIE SERIATE sì in caso di: Riaccensione di malattia Persistenza di proteinuria Peggioramento della funzione renale Distinguere tra malattia attiva e forma sclerosante

TERAPIA La progressione della GN Cronica verso l’IRC può essere rallentata dalle seguenti misure: Controllo aggressivo di Diabetes, Ipertensione e Proteinuria La restrizione Proteica, del Fosforo, ed il controllo dell’Iperlipemia possono ritardare la velocità di progressione della malattia Terapie Specifiche per alcune GN (Lupus) si possono opportunamente implementare con le precedenti Una terapia aggressiva dell’anemia e della osteodistrofia renale (iperfosforemia, ipocalcemia, iperparatiroidismo) è indicata anche prima della terapia sostitutiva La terapia delle malattie associate (Cardiopatie, Diabete, Ipertensione) deve essere aggressiva e rigorosa

GLOMERULONEFRITI RAPIDAMENTE PROGRESSIVE

RPGN si classifica in quadri patogenetici: GENERALITA’ La GN Rapidamente Progressiva (RPGN) è caratterizzata da una rapida diminuzione del GFR di almeno il 50% in un breve periodo di tempo (da pochi giorni a 3 mesi) Il reperto istologico principale è rappresentato dalla necrosi fibrinoide (in oltre il 90% dei campioni bioptici) e la diffusa formazione di crescents in almeno il 50% dei glomeruli RPGN si classifica in quadri patogenetici: (1) Malattia da Anticorpi Anti Membrana Basale (3% dei casi) (2) Malattia da ImmunoComplessi (45% dei casi) (3) Malattia Pauci-Immune (50% dei casi).

GENERALITA’ II Da Anticorpi anti MB Da Immuno Complessi Sindrome di Goodpasture Malattia Anticorpi anti MB Pauci-Immune Granulomatosi di Wegener Poliarterite Nodosa Microscopica GN intrarenale necrotizzante a Crescents Sindrome di Churg-Strauss Da Immuno Complessi Post-Infettiva Post-Streptococcica Ascessi Viscerali Malattie del Collageno-Vasculiti Nefrite Lupica Porpora di Henoch-Schönlein Crioglobulinemia Mista Malattia Primitiva Renale Nefropatia a IgA GN membranoproliferativa Idiopatica

FREQUENZA La frequenza della Malattia Associata ad ANCA non è nota: nel Regno Unito è pari a 2 casi/100.000 persone Mortality/Morbidity L’emorragia Polomonare Massiva è la più comune causa di morte Razza Le persone di pelle bianca hanno una più alta incidenza di queste affezioni rispetto a quelle di pelle nera I neri Afro-Americani hanno una maggior tendenza a un decorso peggiore Sesso Il rapporto M/F è di circa 1/1 in tutti gli studi Età Si riscontra in tutte le età ma il picco di incidenza coincide con la sesta decade di vita

ANAMNESI I prodromi più frequenti di Vasculite associata agli ANCA sono sintomi simil influenzali (malessere, febbre, artralgie, mialgie, anoressia, dimagrimento Dopo questi prodromi comapaiono dolori addominali, noduli dolenti cutanei, ulcerazioni, e dolori reumatici migranti Quando i pazienti presentano un interessamento polmonare o delle prime vie aeree il paziente accusa sintomi di sinusite, tosse, emoftoe

ESAME OBIETTIVO Dolore e aumento enzimi muscolari (CPK) Esame Obiettivo di solito normale CUTE Vasculite Leucocitoclastica (40-60%) che di solito si localizza agli arti inferiori Arterite Necrotizzante, necrosi focale, ulcerazioni, livedo reticularis SISTEMA NERVOSO Mononeurite (infiammazione delle arterie e arteriole epineurali) Coinvolgimento dei vasi Meningei (convulsioni) APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO Dolore e aumento enzimi muscolari (CPK) Artriti e Artralgie APPARATO GASTROINTESTINALE Ulcere Ischemiche,dolore e sanguinamento RENE GN Membrano-proliferativa (alla biopsia renale) POLMONE Infiltrati Focali e emorragie alveolari OCCHI Irite, Uveite, Congiuntivite