Ascite: Diagnosi e Terapia

Ascite e Cirrosi Complicanza frequente Segno prognostico sfavorevole Tasso di ospedalizzazione elevato

Storia naturale della cirrosi virale compensata: incidenza e gerarchia delle complicanze maggiori 312 cirrosi compensate (43 HBV, 254 HCV e 15 HBV+HCV) 102 pazienti hanno sviluppato almeno 1 complicanza nel follow up (93 mesi; range: 14-194) Benvegnù et al. Gut 2004

Adapted from Alessandria et al Hepatology 2005 Probabilità di sopravvivere di pazienti con cirrosi ed ascite in rapporto alla presenza di danno renale Actuarial probability to survive in cirrhotic patients with different renal impairments: non-azotaemic patients (continuous line); patients with hepatic renal syndrome (HRS) type-2 (dotted line) and patients with HRS type-1 (red line). Adapted from Alessandria et al75. Adapted from Alessandria et al Hepatology 2005

Ascite: Tasso di ospedalizzazione Dati USA dal Healthcare Cost and Utilization Project database (1998-2003) Kim et al Hepatology 2001

Ascite: Fattori associati a mortalità intraospedaliera Dati USA dal Healthcare Cost and Utilization Project database (1998-2003) Kim et al Hepatology 2001

Ascite e Cirrosi Inquadramento del cirrotico con ascite Dimensioni del problema Inquadramento del cirrotico con ascite Outcome clinico e gestione terapeutica

Cirrosi Ipertensione Portale Vasodilatazione Arteriolare Splancnica Riduzione della Resistenza Vascolare totale Sistemica Underfilling Arteriolare Riduzione Volume Ematico Arterioso Efficace Attivazione di fattori vasocostrittori e antinatriuretici Ritenzione sodio e acqua Reduced systemic or local vasodilators and/or increased local vasoconstrictors Espansione del volume plasmatico Ascite

Sistema renina-angiotensina-aldosterone Vasocostrizione Crescita cellulare Ritenzione di Na/H2O Attivazione simpatica Vie non ACE (es., chimasi) Angiotensinogeno AT1 renina Angiotensina I Angiotensina II ACE Wiek Van Gilst Aldosterone AT2 Tosse, Angioedema Aldost. recettori Vasodilatazione Antiproliferazione (chinine) Bradichinina Frammenti inattivi Ritenzione NA+ RitenzioneH2O Escrezione K+ Escrezione Mg++

Cirrosi Ipertensione Portale Vasodilatazione Arteriolare Splancnica Riduzione della Resistenza Vascolare totale Sistemica Underfilling Arteriolare Riduzione Volume Ematico Arterioso Efficace Attivazione di fattori vasocostrittori e antinatriuretici Ritenzione sodio e acqua Alterata escrezione di acqua libera Reduced systemic or local vasodilators and/or increased local vasoconstrictors Espansione del volume plasmatico Ascite Iponatremia diluzionale

Cirrosi Ipertensione Portale Vasodilatazione Arteriolare Splancnica Riduzione della Resistenza Vascolare totale Sistemica Underfilling Arteriolare Riduzione Volume Ematico Arterioso Efficace Attivazione di fattori vasocostrittori e antinatriuretici Ritenzione sodio e acqua Alterata escrezione di acqua libera Vasocostrizione Renale Reduced systemic or local vasodilators and/or increased local vasoconstrictors Espansione del volume plasmatico Ascite Iponatremia diluzionale Sindrome Epatorenale

Classificazione clinica dell’ascite Ascite non complicata Grado 1: ascite lieve, evidenziabile solo con U.S Grado 2: ascite moderata, si manifesta con modesta distensione addominale Grado 3: ascite severa, con marcata distensione addominale Ascite complicata Ascite refrattaria Peritonite batterica spontanea (SBP) Iponatremia Sindrome epatorenale

Valutazione clinica Distensione addominale Area di ottusità Reticolo venoso Ecografia Entità del versamento Calibro della vena porta Diametro longitudinale splenico Pervietà vena porta e sovraepatiche Presenza noduli di HCC Stato di coscienza Dolore addominale Febbre Stato pressorio Test biochimici Funzionalità epatica Funzionalità renale Paracentesi

Valutazione della Funzione Epatica Test biochimici (albuminemia, bilirubinemia tot. tempo di protrombina/INR, colinesterasi) Valutazione clinica (ascite, encefalopatia) Stadiazione (Child-Pugh; MELD) Valutazione della Funzione Renale e dello Stato Emodinamico Creatinina, sodiemia, sodiuria 24 ore (UNaV), esame urine Pressione arteriosa e frequenza cardiaca

Paracentesi esplorativa Quando? In tutti i pazienti ascitici in cui sia necessaria la diagnosi di natura dell’ascite Nella valutazione iniziale di ogni paziente ascitico ricoverato Nella rivalutazione del paziente ascitico con peggioramento del quadro clinico Per escludere la presenza di infezione batterica o di altre complicanze (ad es. emoperitoneo) Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”

Paracentesi CONTA DEI NEUTROFILI > 250 mmc indica PBS ALBUMINA E SAAG (SIERO/ASCITE) >1.1 ipertensione portale <1.1 altre cause PROTEINE TOTALI < 1g/dl rischio elevato di PBS COLTURA IN BRODO In casi selezionati sono utili: -esame citologico -glucosio (infezioni) -LDH (infezioni) -amilasi (pancreatite) -bilirubina (perforazione vie biliari) -esame microscopico, colturale e ricerca DNA (PCR) per BK

Ascite e Cirrosi Outcome clinico e gestione terapeutica Dimensioni del problema Inquadramento del cirrotico con ascite Outcome clinico e gestione terapeutica

Terapia del Paziente Ascitico Non Complicato Riposo a letto Dieta iposodica (5.4 gr /die). Una maggior sodio restrizione non è indicata Diuretici -antialdosteronici -diuretici dell’ansa (ascite moderata o severa) Paracentesi evacuativa (ascite severa) Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”

Sistema renina-angiotensina-aldosterone Vasocostrizione Crescita cellulare Ritenzione di Na/H2O Attivazione simpatica Vie non ACE (es., chimasi) Angiotensinogeno AT1 renina Angiotensina I Angiotensina II ACE Wiek Van Gilst Aldosterone AT2 Tosse, Angioedema Aldost. recettori Vasodilatazione Antiproliferazione (chinine) Bradichinina Frammenti inattivi Ritenzione NA+ RitenzioneH2O Escrezione K+ Escrezione Mg++

Spironolattone: può essere associato a furosemide, tiazidici Antialdosteronici Spironolattone: può essere associato a furosemide, tiazidici I cortisonici ne potenziano l’azione in presenza di iponatremia Azione diuretica lenta: 7/10 giorni Effetti collaterali: iperpotassiemia, astenia, confusione mentale, ginecomastia nell’uomo. Disturbi mestruale nella donna (effetti antiandrogeni) Controindicato: gravidanza IRC, iperpotassemia

Canreonato di potassio: per os ed in preparazioni iniettabili (200 mg) Azione più rapida dello spironolattone Effetti collaterali: sonnolenza, nausea, crampi addominale, eruzione cutanee, irsutismo Inizio d’azione 2-4 h , durata 8 h

Ascite Moderata – gestione clinica In genere non necessitano di ricovero se non presentano altre complicanze Iniziare con: ANTIALDOSTERONICO (spironolattone, canrenone, canrenonato di potassio): da 100 a 400 mg/die Necessità di potenziamento dell’effetto diuretico: FUROSEMIDE (40-160 mg/die). Monitoraggio calo ponderale Non eccedere i 0.5 Kg die (prevenire insuff. Renale) Attenzione! Monitoraggio escrezione urinaria di sodio (se alte dosi di diuretico o non calo ponderale)

Ascite Severa – gestione clinica Limita in modo significativo le attività della vita quotidiana (ascite massiva o tesa) Marcata ritenzione sodica (sodiuria <10 mmol/l), con rapida formazione di ascite anche con apporto sodico limitato PARACENTESI EVACUATIVA (TOTALE) INCREMENTO DOSE DIURETICI

La paracentesi terapeutica è indicata in presenza di un versamento ascitico massivo che può causare: a) insufficienza respiratoria restrittiva per sopraelevazione diaframmatica b) rottura o strozzamento dell’ansa erniata c) Dolore addominale Paracentesi può essere totale o parziale (4-5L di liquido ascitico)

Paracentesi Totale Paracentesi + Espansione volemica Più efficace e con minor tasso di complicanze rispetto ai diuretici Espansione volemica Riduce incidenza della PPCD e previene iponatremia e insufficienza renale Albumina se paracentesi > 4 L (8 g/L di ascite rimossa. Vel max 16 g/ora) Destrano o Poligelina (Emagel) se paracentesi < 4 L (175 ml/L ascite rimossa. Vel max 250 ml/ora) Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”

Paracentesi versus diuretico in cirrotici con ascite tesa % * * ^ RCT. 117 cirrhotics with tense ascites were randomly allocated into two groups. ^ ^ ^ * = p<0.05 = p<0.001 Gines P et al Gastroenterology 1987 ^

Ascite complicata Ascite refrattaria Peritonite batterica spontanea (SBP) Iponatremia Sindrome epatorenale

Ascite Refrattaria Ascite (grado 2 o 3) che ricompare entro 4 settimane da paracentesi totale Ascite che non risponde allo schema terapeutico massimale (dieta iposodica + Spironolattone 400 mg/die + Furosemide 160 mg/die) Comparsa di iponatriemia, insufficienza renale, encefalopatia per basse dosi di diuretici

DIURETIC RESISTANT ASCITES Ridotta Perfusione Renale Insufficienza Renale Iposodiemia Iperkaliemia Encefalopatia DIURETIC INTRACTABLE ASCITES

Refrattarietà falsa o transitoria Trattamento diuretico inadeguato -monoterapia con diuretico dell’ansa -insufficiente dosaggio di antialdosteronico -monoterpia con antialdosteronico in pts con  GFR Cause iatrogene -somministrazione di FANS -somministrazione di ACE-inibitori -uso di farmaci nefrotossici Complicazioni concomitanti -perdita di liquidi (vomito, diarrea, sanguinamento) -infezioni batteriche

- SCELTE TERAPEUTICHE - Ascite Refrattaria - SCELTE TERAPEUTICHE - Paracentesi totali TIPS OLT Shunt peritoneo-venoso (LeVeen)

Paracentesi totali ripetute “large-volume paracentesis” Opzione di prima scelta (in media 2 sessioni al mese) Procedura semplice, efficacia immediata, rischio trascurabile Problemi: -ricomparsa precoce di ascite -intolleranza a paracentesi ripetute Controindicazioni -shock -creatinina > 1.5 mg/dl -encefalopatia severa Moore et al Hepatology 2003; Gines et al N Engl J Med 2004

Peritonite Batterica Spontanea Nel 10-30% dei cirrotici con ascite PMN nel liquido ascitico : > 250/mm3 e/o es.colturale positivo Presentazione clinica Ascite tesa Dolore addominale Febbre Ipotensione Rilevanza clinica Mortalità intraospedaliera: 20-40% Mortalità 1 anno: 60-70%

Obbiettivi della terapia della PBS Eradicare l’infezione Prevenire l’insufficienza renale Profilassi primaria e secondaria

Germi responsabili della PBS: Escherichia coli Cocchi gram-positivi (streptococco enterococchi

Evitare gli aminoglicosidi Impiegare un antibiotico a largo spettro: Cefotaxime 2 grammi ogni 8 o 12 ore per almeno 5 giorni In alternativa: Ciprofloxacina (400 mg ogni 12 ore per via orale. Amoxocillina/ac clavulanico (1 gr tre volte die) Evitare gli aminoglicosidi Favorevole l’espansione volemica con albumina ad alta dose La profilassi secondaria con Norfloxacina (400 mg die) riduce significativamente la recidiva di PBS, ma può selezionare ceppi batterici antibiotico-resistenti La profilassi primaria (Norfloxacina 400 mg die) è utile nel periodo di ospedalizzazione, se prot tot ascite < 1g/dl. Profilassi “long term”? Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”

- Nuovi criteri diagnostici - Sindrome Epatorenale - Nuovi criteri diagnostici - Cirrosi con ascite Creatinina sierica > 1,5 mg/dl Nessun miglioramento sostenuto della creatinina sierica dopo almeno due giorni di sospensione del diuretico ed espansione del volume con albumina (1 g/kg di peso corporeo al giorno fino a un massimo di 100 g/die) Assenza di shock Nessun trattamento ricorrente o recente con farmaci nefrotossici Assenza di malattia parenchimale indicata da proteinuria > 500 mg/die, microematuria (> 50 eritrociti per campo ad alta energia) e/o ecografia renale anormale Salerno et al Gut 2007

Sindrome Epatorenale Compare in circa il 4% dei pazienti con cirrosi scompensata Incidenza è del 7-15% in pz ospedalizzati con ascite Eventi precipitanti Peritonite batterica spontanea (P.B.S.) Paracentesi evacuativa massiva senza espansione plasmatica Altri eventi (sepsi, abuso alcolico, emorragia, intervento chirurgico)

SER tipo II aumento creatininemia (> 1.5 mg/dl)  SER tipo I insufficienza renale progressiva, con raddoppio della creatininemia fino a oltre 2.5 mg/dl nell’arco di due settimane SER – Probabilità di sopravvivenza Gines P et a Lancet 2004

Approcci terapeutici alla SER  Vasocostrittori più albumina  TIPS  Supporto epatico/renale extracorporeo  Trapianto di fegato

Terapia farmacologica per la sindrome epatorenale  Albumina (20-40 g/die endovena)  Terlipressina (0,5-2 mg/4 h endovena) J Uriz et al. J. Hepatol. 2000; 33: 43-48 P Angeli et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23: 75-84  Albumina (20-40 g/die, endovena)  Midodrine (7,5-12,5 mg t.i.d., per os)  Octreotide (100-200 µg t.i.d., sottocute) P Angeli et al. Hepatology 1999; 29: 1690-1697 F Wong et al. Hepatology 2004; 40: 55-64  Albumina (20-40 g/die, endovena)  Noradrenalina (0,5-3 mg/h, endovena) C Duvoux et al. Hepatology 2002; 36: 374-380

Terlipressina e albumina vs albumina in pazienti cirrotici con ascite e SER tipo 1 in due studi clinici controllati Studio Spagna (n = 45)1 Studio USA (n = 112)2 Terlipressina e albumina Albumina Risposta (%) 39* 9 34# 13 Sopravvivenza (%) A 3 mesi 26 18 A 2 mesi 48 * p < 0,05; # p < 0,01 1) A Sanyal et al. Hepatology 2006; 44 (suppl 1): 604A 2) M Martin-Llhai et al. J. Hepatol. 2007; 46 (suppl.1): s36

TIPS solo report anedottici 10 pts SER tipo 2 6 pts SER tipo I 10 pts SER tipo 2 Misurazione prima del TIPS e ai tempi 1, 2, 4, 8, 12 e 26 settimane dopo il TIPS -funzionalità renale -volume urinario -escrezione urinaria di sodio Brensing et al Lancet 1997

Satavaptan in pazienti con cirrosi epatica, ascite e iponatremia diluzionale Antagonista non peptidico dei recettori V2 attivo per via orale (“acquaretico”) Improvement of hyponatremia P=0.001 vs placebo * * * ** P<0.001 vs placebo ** Gines et al EASL 2006

Grazie per l’attenzione….