NAFLD Non-Alcoholic Fatty Liver Disease NASH Non-Alcoholic Steato-Hepatitis

NAFLD NASH (circa 10%) STEATOSI CIRROSI (8-25%) HCC

Aspetti epidemiologici In USA 69% delle ipertransaminasemie = NAFLD NAFLD colpisce fino al 30% della popolazione USA Negli obesi 85% NAFLD (18.5% NASH) Diabete di tipo 2 75% NAFLD Sindrome metabolica 70% NAFLD (di cui 10% cirrosi) Nell’88% delle NASH vi è I.R.

NAFLD Associata a obesità, dislipidemia, diab. tipo 2 Cause non determinabili 5-15% dei casi Iperattività endocannabinoidi che favoriscono lipogenesi e limitano rimozione lipidi da fegato e tess.adiposo (?) Up-regulation geni coinvolti in metabolismo lipidico e trasporto a.grassi HCV genotipo 3 fattore favorente

PREVALENZA NAFLD vs ALTRE EPATOPATIE NAFLD fino a 33% ECA HCV 2% ECA HBV 0.3-0.4% Emocromatosi 1:200-1:400 Ep. autoimmune fino a 17:100.000

Aspetti clinici Aumento AST e ALT GT e FA variabili Positività eco e RMN per steatosi (se > 33%) Indistinguibile steatosi da NASH eccetto con biopsia epatica Istologia: steatosi, corpi di Mallory, degenerazione balloniforme (+necrosi)

Sindrome metabolica Obesità Ipertensione arteriosa Dislipidemia Diabete di tipo 2

Sindrome metabolica Fattore di rischio per malattia cardiovascolare Si associa a NAFLD Riduce la SVR ad IFN in ECA da genotipo 1

SM e NAFLD Identica prevalenza (20% nella popolazione USA) Condividono insulino-resistenza

OBESITA’ Aumento della massa adiposa Aumento ac.grassi liberi nel sangue portale Steatosi Aumentata insulino-resistenza Riduzione adiponectina Aumento TNFa Aumento della fibrogenesi

ADIPONECTINA e NAFLD Ridotti livelli nella NASH e ECA da HCV tipo 3 NAFLD nel topo migliora con ADP ricombinante Aumento livelli dopo eradicazione HCV tipo 3 In generale bassi livelli ADP predittivi di steatosi e di scarsa risposta terapeutica nelle ECA HCV ( Zografos et al, Am J Gastro 2008)

Alti livelli sierici predittivi di steatosi T F N alfa Alti livelli sierici predittivi di steatosi Terapie anti TFN prevengono la steatoepatite alcolica In topi con NASH da deficit di leptina gli anticorpi anti TFN aumentano la sensibilità all’insulina e diminuiscono NASH Nell’uomo diminuiscono le transaminasi in NASH trattata con pentossifillina 400 mg x 4 per 1 anno

NASH e PERMEABILITA’ INTESTINALE Studi nei topi obesi suggeriscono aumentata permeabilità intestinale con aumentata endotossinemia e livelli di lipopolisaccaridi nel sangue portale, che favoriscono il danno epatico

Effetti steatogeni HCV genotipo 3 Steatosi nella maggioranza delle ECA HCV 3 Steatosi correla coi livelli di HCV-RNA 3 Clearance HCV 3 = regressione steatosi I.R. rara genotipo 3, comune genotipo 1

NASH: trattamento dietetico Aumentare assunzione di fibre Dieta ipocalorica con 40% lipidi e 40% zuccheri Aumentare attività fisica Dopo 1 anno miglioramento istologico nel 45-60% dei casi

NASH: trattamento farmacologico Agenti che aumentano la sensibilità all’insulina Metformina PPAR- agonisti Antiossidanti Vitamina E Anti TFN pentossifillina

Metformina  transaminasi (studi aperti) < peso corporeo MET vs vit.E vs dieta (a 1 anno superiore per riduzione delle transaminasi e steatosi in eco)  istologia

PPAR-  agonisti o Glitazoni (peroxisome proliferators activator receptor) Troglitazone Pioglitazone Rosiglitazone Riduzione delle transaminasi, della fibrosi e severità istologica

Effetti Glitazoni Aumento numero e differenziazione adipociti Aumento uptake ac.grassi negli adipociti Ridistribuzione grasso da fegato ad adipociti Riduzione I.R. Aumento adiponectina Riduzione trigliceridi e TFN plasmatici

Glitazoni: effetti collaterali Aumento del peso corporeo Epatotossicità! Ritenzione idrica Cardiotossicità (rosiglitazone)

Pentossifillina 400 mg x 4 per anno Riduzione transaminasi p=0.03 Nausea e disturbi intestinali 60% Drop-outs per intolleranza 35%

UDCA e vit. E nella NASH Entrambi inefficaci se usati separatamente UDCA 12-15 mg/Kg + Vit E 400 mg x2 per 2 anni consecutivi > PL/PL e > UDCA/PL su riduzione ALT e AST, con miglioramento significativo all’istologia (Dufour et al, Clin Gastro Hepatol 2006)