ALTERAZIONI FARMACOCINETICHE NELLE EPATOPATIE: basi fisiopatologiche Alterazione delle riserve corporee di liquidi (spt. Se nutrizione inadeguata) Riduzione dell’albumina Alterazioni del pH plasmatico e tessutale Possibili riduzioni della perfusione venosa portale. Anche shunts intraepatici. Riduzione della permeabilità dei sinusoidi.

ALTERAZIONI FARMACOCINETICHE NELLE EPATOPATIE Capacità di eliminazione epatica intrinseca compromessa Eliminazione biliare compromessa Flusso epatico compromesso Volume di distribuzione apparente alterato Diminuzione del legame alle proteine plasmatiche Aumento della biodisponibilità per riduzione del metabolismo di primo passaggio Riduzione della biodisponibilità a causa di malassorbimento dei lipidi nella colestasi Alterazioni farmacodinamiche (es. maggiore sensibilità a farmaci deprimenti il SNC)

INDICE DI ESTRAZIONE EPATICO =Frazione di farmaco estratta dal fegato in un singolo passaggio I.E. = (CA-CV)/CA Clearance epatica = Flusso x I.E. Farmaci con elevati I.E.: la clearance è limitata dal flusso Si ha un “effetto di primo passaggio” Piccole variazioni nella clearance epatica determinano grosse variazioni di biodisponibilità (es. lidocaina, morfina)

I tests di funzionalità epatica sono in realtà indicatori di danno cellulare epatico non sono molto utili nel guidare aggiustamenti della posologia [Stime migliori date da sieroalbumina e tempo di protrombina] ********* Eliminazione epatica dei farmaci influenzata anche da fattori extra-epatici: Terapia farmacologica concomitante Ingestione di alcool Stato nutrizionale Compromissione renale e cardiaca

VALUTAZIONE DELLA TOSSICITA’ EPATICA Anatomia patologica macro- e microscopica Tests sierologici: SGOT SGPT -glutamiltrasferasi fosfatasi alcalina 5’ nucleotidasi bilirubinemia escrezione bromosulfonftaleina tempo protrombina Tests su epatociti: livelli di trigliceridi contenuti di dieni coniugati analisi degli addotti Tests in vitro: fegato isolato e perfuso colture di epatociti tests su microsomi Dieni coniugati: valutaz. Perossidazione lipidica

TOSSICITA’ EPATICA Il fegato è uno degli organi più frequentemente colpiti dalle sostanze tossiche Le sostanze esogene assorbite per via gastro-enterica raggiungono il fegato in concentrazioni elevate Il fegato è particolarmente attivo nei processi di metabolizzazione degli xenobiotici Le lesioni tossiche epatiche sono spesso centrolobulari: Massima concentrazione di P450 Minima concentrazione di glutatione

LESIONI EPATICHE DA FARMACI E TOSSICI Il “danno epatico” non può essere considerato un’entità a se stante: Il tipo di lesione varia in rapporto a: agente eziologico Suscettibilità individuale Durata dell’esposizione EPATITE SIMIL-VIRALE Effetto acuto. Idiosincrasica. (alotano, isoniazide, cloropromazina, difenilidantoina, sulfamidici, valproato) NECROSI Effetto acuto. Talora reversibile. (CCl4, paracetamolo, antitumorali, falloidina)

CIRROSI Patologia da esposizione cronica. (etanolo) STEATOSI Effetto acuto o cronico (etanolo, CCl4, DDT, ecc.) COLESTASI Generalmente effetto acuto (cloropromazina, contraccettivi orali, falloidina) NEOPLASIE Carcinoma epatocellulare, colangiocarcinoma (aflatossina, pesticidi organoclorati, uretano) Angiosarcoma (cloruro di vinile)

STEATOSI Eccessivo contenuto in lipidi (> 5% peso) Acuta o cronica. Diversi meccanismi di insorgenza: RIDOTTA LIBERAZIONE NEL PLASMA DI TRIGLICERIDI EPATICI: Inibizione sintesi apolipoproteine (CCl4, etionina) Diminuita coniugazione TG con proteine (CCl4) Inibizione beta-ossidazione (etanolo) Inibizione sintesi fosfolipidi (es. deficit di colina) ACCENTUATA MOBILIZZAZIONE DAL TESSUTO ADIPOSO: Ipossia, DDT, nicotina: stimolazione asse ipofisi-surrene, liberazione catecolamine

COLESTASI Generalmente si tratta di un fenomeno acuto. LEGATA A RIDOTTA ATTIVITA’ ESCRETORIA Possibili meccanismi: Formazione di precipitati intracanalicolari (acido taurolitocolico, cloropromazina) Alterazioni della permeabilità di membrana del tratto biliare (contraccettivi orali, alfa-naftil-isotiocianato) Alterazioni citoscheletriche (falloidina, citocalasina B)

NEOPLASIE Carcinoma epatocellulare Colangiocarcinoma (aflatossina, dialchilnitrosamine, pesticidi organo-clorati, uretano,ecc.) Organizzazione pseudo-fetale degli acini, comparsa di alfa-fetoproteina ed altri antigeni fetali Angiosarcoma (es. cloruro di vinile)

CIRROSI Formazione di setti di collagene che separano aggregati (noduli) di epatociti E’ sempre una patologia da esposizione cronica Patogenesi non chiara: Necrosi di singoli epatociti Ridotta capacità riparativa Proliferazione di fibroblasti Etanolo: causa più comune di cirrosi nell’uomo. Effetti aggravati da deficit di folati e vitamina B12.

EPATITE SIMIL-VIRALE E’ un effetto acuto. Non correlato con la dose, presente in una piccola percentuale di soggetti esposti: reazione idiosincrasica Spesso associata a manifestazioni generali di ipersensibilità (alotano, isoniazide, cloropromazina, difenilidantoina, sulfamidici, acido valproico)

NECROSI Generalmente si tratta di una lesione acuta Diffusa o focale (centro-, medio- o peri-lobulare) Può essere reversibile (rigenerazione) CCl4 Paracetamolo Isoniazide, iproniazide Antimetaboliti Falloidina

TOSSICITA’ DA CCL4 Rottura omolitica (cit.P450): radicale triclorometilico fosgene Cloroformio, tetracloroetano ed altre sostanze strutturalmente correlate esercitano effetti simili

ALCOOL ETILICO: EFFETTI EPATICI CH3CH2OH CH3 C CH3 C H OH NAD+ NADH NAD+ NADH Accumulo di NADH: inibizione ciclo di Krebs inibizione -ossidazione Accumulo trigliceridi e ac-grassi Accumulo di acetaldeide: formazione di addotti inibizione vari enzimi formazione di perossidi danno di membrana inibizione trasporti steatosi cirrosi - incidenza carcinoma epatico (aumentata attivazione pro-carcinogeni + deplezione GSH)

ALCOOL ETILICO-METABOLISMO Assorbimento: elevato anche a livello gastrico Aumentato ad alte concentrazioni Diminuito da impurezze nelle bevande e da cibi (grassi) nello stomaco Variabilità individuale Metabolismo: cinetica di ordine 0 (20mg/kg/h) * ADH** Alcool etilico acetaldeide ossidasi miste* ALDH* acido acetico *polimorfismo genetico *citoplasmatico. Maggiore attività. Non inducibile ** microsomiale. Inducibile. Anche a livello gastrico

ALCOOL: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE EFFETTO ADDITIVO/SINERGICO CON FARMACI CHE DEPRIMONO IL SNC INTERAZIONI FARMACO-METABOLICHE CON MOLTI FARMACI Intossicazione acuta: competizione per lo stesso sistema enzimatico clearance dei farmaci Intossicazione cronica: induzione enzimatica clearance dei farmaci AUMENTO DELLA TOSSICITA’ EPATICA DEL PARACETAMOLO - Induzione enzimatica: metaboliti tossici - deplezione di glutatione