TUMORE DELL’ APPARATO GASTRO-ENTERICO COLON-RETTO Michele Reni Dipartimento Oncologico Ospedale S. Raffaele - Milano

EPIDEMIOLOGIA

EPIDEMIOLOGIA

CANCRO DEL COLON-RETTO dimensioni del problema Nuovi casi/anno 783.000 nel mondo 150.000 in Europa 35.000-40.000 in Italia Morti/anno 437.000 nel mondo 95.000 in Europa 18.000 in Italia

Eziologia del CRC: fattori ambientali Increased Incidence Decreased Incidence High-calorie diet Antioxidant vitamin consumption High red meat consumption Consumption of fresh fruit and vegetables Overcooked red meat consumption Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs High saturated fat consumption High-calcium diet Cigarette smoking; Excess alcohol consumption Sedentary lifestyle Obesity Note: Coffee or tea consumption has no effect on incidence.

Fattori di rischio ambientali Rischio 4 volte > nei Paesi avanzati rispetto ai meno evoluti Sesso: un soggetto maschile ha una probabilità di ammalare del 4,5% rispetto al 3,2% di uno di sesso femminile. Stili di vita: condizionano lo sviluppo del cancro in tempi diversi (sovrappeso e obesità, dieta ipercalorica, scarsa attività fisica, massa corporea, dieta) Consumo di elevate quantità di grassi ed una assunzione ridotta di fibre vegetali, alto consumo di carni rosse e grassi animali. Ridotto consumo di folati associato ad alto consumo di alcol e al fumo di sigaretta incrementano il rischio di adenomi

POLIPI COLORETTALI ED ALTRI FATTORI DI RISCHIO Il rischio di evoluzione verso la forma cancerosa dipende: * istotipo villoso (T 75%, T-V 20%, V 5%) * dimensioni del polipo (diametro > 1 cm: 3% a 5 anni, 8% a 10 anni, 25% a 20 anni) * numero di polipi (rischio maggiore per i polipi multipli) * grado di displasia

POLIPOSI FAMILIARE Numerose formazioni polipoidi Il tratto fenotipico si manifesta fra i 10-15 anni I familiari di I grado hanno un elevato rischio (circa 50%) di contrarre la malattia e vanno sottoposti a controlli endoscopici dall’età di 12-16 anni. Posta la diagnosi il trattamento di scelta è chirurgico. Se non trattata la FAP evolve verso lo sviluppo di un cancro nel 100%

HNPCC La diagnosi di HNPCC va sospettata in base ai criteri di Amsterdam : * almeno tre parenti con carcinoma del colon-retto documentato istologicamente * almeno due generazioni successive affette * in uno degli individui affetti,diagnosi posta prima dei 50 anni di età Si associano criteri minori come: * prevalente localizzazione del tumore nel colon destro * frequente associazione di carcinomi dell’endometrio, dello stomaco, dell’apparato urogenitale e dell’ovaio (S. Lynch II)

TEST SANGUE OCCULTO RIDUCE IL RISCHIO DEL 15-20% Metodiche di screening nella popolazione a rischio generico (adulti con età >50 anni) Test American American Cancer Society College of Gastroenterology Hemoccult Ogni anno associato In alternativa alla colonscopia: a sigmoidoscopia ogni 5 anni hemoccult ogni anno associato a sigmoidoscopia ogni 5 anni Sigmoidoscopia Ogni 5 anni associata In alternativa alla colonscopia: a hemoccult ogni anno sigmoidoscopia ogni 5 anni con hemoccult ogni anno TEST SANGUE OCCULTO RIDUCE IL RISCHIO DEL 15-20%

Cancro del colon L’80% dei casi viene operato radicalmente con chirurgia di elezione (circa 24.000/anno) Circa il 50% di questi morira’ per recidiva di malattia (circa 12.000/anno) La chemioterapia adiuvante ogni anno evita in Italia la morte di almeno 3000 pazienti con cancro del colon

Diagnosi: sintomi Symptoms associated with colorectal cancer include lower gastrointestinal bleeding change in bowel habits abdominal pain weight loss change in appetite weakness obstructive symptoms

Diagnosi: esame obiettivo palpable mass bright blood through the rectum (usually left-sided colon cancers or rectal cancer) melena (right-sided colon cancers) lesser degrees of bleeding (positive result on stool test for occult blood) Adenopathy Hepatomegaly Jaundice pulmonary signs Obstruction (usually in the sigmoid or left colon)

Complicazioni all’esordio Acute gastrointestinal bleeding Acute obstruction Perforation Metastasis with impairment of distant organ function

Diagnosi: esami di laboratorio Iron-deficiency anemia Electrolyte derangements Liver function abnormalities CEA may be elevated and is most helpful in postoperative monitoring if the level is reduced to normal as a result of surgery

Esami di valutazione Complete history Family history Physical examination Laboratory tests Colonscopy Total-body CT scan

Stadiazione: TNM T1 tumors invade into but not through the submucosa. T2 tumors invade into but not through the muscularis propria T3 tumors invade through the muscularis propria into the subserosa or into nonperitonealized pericolic or perirectal tissue T4 tumors invade other named organs or structures (T4a) or perforate the visceral peritoneum (T4b)

Stadiazione: TNM N0 all nodes examined are negative N1 includes tumors with metastasis in one to three regional lymph nodes N2 indicates metastasis in four or more regional lymph nodes. Metastatic nodules or foci found in the pericolic, perirectal, or adjacent mesentery without evidence of residual lymph node tissue are regarded as being equivalent to a regional node metastasis and are counted accordingly

Vie di diffusione Estensione transmurale attraverso la muscolare propria nei tessuti molli pericolici o perirettali con invasione delle strutture contigue tumori del retto: estensione in strutture pelviche (es. vagina o vescica) Tumori del colon: si estendono alla superficie peritoneale, perforano la sierosa e determinano carcinosi peritoneale con metastasi omentali e ovariche Altre vie di diffusione sono per via linfatica ai linfonodi locoregionali; per via ematogena principalmemente al fegato

TNM Classification of Colorectal Cancer according to AJCC-UICC Stage T N M Tis N0 M0 I T1 T2 IIA T3 IIB T4 IIIA T1–T2 N1 IIIB T3–T4 IIIC Any T N2 IV Any N M1

DISEASE STAGE AT DIAGNOSIS Stage II: 20–30% Stage I: 15% Stage III: 30–40% Stage IV: 20–25% USA Stage II: 37% Stage I: 17% Not staged: 8% Stage IV: 15% Stage III: 23% Italy

SOPRAVVIVENZA TNM stadio Sopravvivenza 5 aa I A, B1 85-95% II B2 60-80% III C1, C2 30-60% IV D <10%

PRINCIPI TERAPEUTICI Gli obiettivi terapeutici includono - Guarigione - Prolungamento della sopravvivenza - Palliazione dei sintomi - Miglioramento o preservazione della qualità di vita - Ritardo della progressione della malattia e sintomi associati - Risposta obiettiva

Elementi per la gestione corrente della terapia del carcinoma colorettale Persona (paziente) clinica (organi vitali, capacità personali, psiche, comorbidità) famiglia (cultura, circostanze, altro) Tumore clinica patologia Sanitari dottori chirurgo (laparotomia vs laparoscopia) oncologo radioterapista radiologo interventista infermieri farmacisti Organizzazione e ricerca & sviluppo farmaceutici sistemi sanitari (nazionale vs regionale vs privato) disponibilità dei farmaci

OPZIONI TERAPEUTICHE Chemioterapia sistemica Chemioterapia locoregionale Resezione epatica o re-resezione Tecniche ablative Approcci misti chirurgia + terapia adiuvante chemioterapia neoadiuvante+chirurgia RF + chemioterapia

Chemioterapici attivi 5-Fluorouracile Antagonisti delle pirimidine: Capecitabina Farmaci che interferiscono con il catabolismo del 5FU :UFT Inibitori della TS: ratiltrexed Inibitori della Topoisomerasi: irinotecan Agenti alchilanti: oxaliplatino

Caratteristiche e meccanismo di azione dei nuovi farmaci * Capecitabina: fluoropirimidina carbamato per uso orale in grado di mimare l’infusione continua di 5FU. * UFT: combinazione di tegafur e uracile in rapporto molare 1:4 Attraverso un’inibizione della DPD aumenta i livelli intracellulari di 5FU. * Raltitrexed: inibitore diretto e specifico della TS * Irinotecan: inibitore della topoisomerasi I. Attivo in G2 * Oxaliplatino: agente alchilante, forma addotti intra e interfilamento. Gli addotti non sono riconosciuti dal complesso MMR. Induce maggior espressione di topoisomerasi I

OXALIPLATINO: I linea trattamento STUDIO N pz RR% mPFS mOS De Gramont et al 2000 FOLFOX LVFU2 210 50,7 22.3 9.0 6.2 16.2 14,7 Goldberg et al 2004 IFL IROX 267 264 45 31 35 8.7 6.9 6.5 19.5 15 17.4 Grothey et al 2002 FUFOX Bolus FU/LV 118 124 48.3 22.6 7.9 5.3 20.4 16.1 Tournigand et al 2004 FOLFOX /FOLFIRI FOLFIRI/FOLFOX 111 FOLFOX 54% FOLFIRI 4% FOLFIRI 56% FOLFOX 15% 10.9 14.2 20.6 21.5

IRINOTECAN:I linea trattamento STUDIO N pz RR% m PFS mOS Saltz et al N Engl J Med 2000 IFL Bolus FU/LV Irinotecan 231 226 39 21 18 7.0 4.3 4.2 14.8 12.6 12.0 Douillard et al Lancet 2000 FOLFIRI FU/LV 198 187 34.8 21,9 6.7 4.4 17.4 14.1 Koehne et al 2003 214 216 54.2 31.5 8.5 6.4 20.1 16.9

FOLFOX E FOLFIRI vs. FU+AF ORR PFS % mesi FU+AF FOLFIRI FOLFOX

STUDIO N9741 Bolus IFL FOLFOX OXA/CPT11 (N=264) (N=267) (N=264) mOS 14.8 19.6* 17.4* mTTP 6.9 8.7* 6.5 RR 31 45* 34 (%) *p:<0.05 Goldberg R. J Clin Oncol 22:23-30,2004

STUDIO NCCTG N9741 incremento del TTP in pazienti trattati con FOLFOX rispetto a quelli trattati con IFL o con IROX FOLFOX: trattamento standard

CHEMIOTERAPIA MALATTIA AVANZATA CONCLUSIONI pz trattati in I linea con un regime di combinazione hanno un aumento di S mediana di 3.5 mesi per cui la combinazione deve essere la terapia di I linea FOLFOX4 è superiore a IFL FOLFIRI=FOLFOX, entrambi considerati I linea l’impiego di FU/LV + Oxa o IRI durante la malattia aumenta la sopravvivenza mediana La scelta è dettata dai medici Differenti tox sono valutate da Tournigard

NUOVE TERAPIE BIOLOGICHE inibitori angiogenesi inibitori EGFR inibitori COX-2 inibitori metallo proteinasi membrana vaccini

BEVACIZUMAB Avastin anticorpo monoclonale umanizzato anti VEGF prodotto mediante tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese

BEVACIZUMAB n.pz RR mPFS mOS IFL/bevacizumab 402 44.8 10.6 20.3 IFL 411 34.8 6.2 15.6 Hurwitz et al N Engl J Med 2004;350:2335-2342 FU/LV/bevacizumab (high dose) 33 24 7.2 16.1 (low dose) 35 40 9.0 21.5 FU/LV 36 17 5.2 13.8 Kabbinavar et al J Clin Oncol 2003

Hurwitz H et al, N Engl J Med 350:2335-2342, 2004

Bevacizumab Metastatic colorectal cancer, 2nd line 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.76 A vs B: p=0.0018 B vs C: p=0.95 Probability 10.8 The addition of bevacizumab to FOLFOX resulted in a statistically significant improvement in overall survival. At a median followup of 18.7 months, Patients treated 10 mg/kg of bevacizumab in combination with FOLFOX4 had a median overall survival of 12.5 months compared to 10.7 months for those treated with FOLFOX4 alone. The p-value for the survival comparison is 0.0024 The hazard ratio for death is 0.74 for those treated with the combination therapy. 10.2 12.9 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Overall survival (months) Total Dead Alive Median A: FOLFOX4 + bevacizumab 289 246 43 12.9 B: FOLFOX4 290 257 33 10.8 C: Bevacizumab 243 216 27 10.2 HR = hazard ratio

CETUXIMAB Erbitux anticorpo monoclonale umanizzato anti EGFR

Carcinoma Colorettale Metastatico Evoluzione della Terapia Medica Mesi dal 1993 al 2005

APPARATO GASTRO-ENTERICO TUMORE DELL’ APPARATO GASTRO-ENTERICO NON COLON-RETTO STOMACO

CARCINOMA GASTRICO 1a causa di morte per tumore nel XX secolo (ora 2a dopo il polmone) 875000 nuovi casi per anno incidenza in calo in molti paesi (abitudini alimentari) per i tumori sotto la giunzione esofago-gastrica, in aumento per quelli sopra

CARCINOMA GASTRICO Incidenza diversa in funzione delle aree geografiche Elevata in Europa occidentale, Giappone, Sud America (30-85/100000) Bassa in USA, Israele, Kuwait (4-8/100000)

CARCINOMA GASTRICO Incidenza aumenta con l’età Incidenza diversa in funzione di razza (afro-americani:bianchi=2:1; cardias:contrario) Incidenza diversa in funzione del sesso (uomini : donne = 2:1)

EZIOLOGIA FATTORI AMBIENTALI importanza primaria (immigrati Giapponesi di 1° e 2° generazione e Polacchi): esposizione durante l’infanzia e fattori culturali ABITUDINI ALIMENTARI: sale  gastrite cronica atrofica; nitrati  metaplasia intestinale

FATTORI ACQUISITI 1.Nutrizionali elevato consumo di sale elevato consumo di nitrati basso consumo vit A e C processi conservazione (cibi affumicati, sotto sale, assenza refrigerazione) consumo di acqua di pozzo elevato body mass index elevato consumo calorico

FATTORI ACQUISITI 2.Occupazionali gomma carbone esposizione a radiazioni 3.Abitudini voluttuarie fumo di sigaretta (OR: 2.4) 4.Sanitario Helicobacter Pylori (5% a 10y) Epstein-Barr chirurgia x ulcera gastrica reflusso gastro-esofageo (x2)

FATTORI GENETICI Anamnesi familiare Gruppo sanguigno A Anemia perniciosa Sindrome di Li-Fraumeni (p53) Carcinoma del colon non poliposi ereditario

componente familiare ereditaria: 8-10% FATTORI GENETICI componente familiare ereditaria: 8-10% OR di cancro gastrico: 1.7 se parente di 1° grado affetto (madre > padre) 2.6 se gemello affetto 8.5 se più di un parente di 1° grado affetto

Variante intestinale tendenza a formare ghiandole origina da lesioni precancerose (atrofia gastrica; metaplasia intestinale) più frequente negli uomini più frequente negli anziani prevalente in aree geografiche di endemia EZIOLOGIA AMBIENTALE ?

Variante diffusa tendenza a infiltrazione sottomucosa diffusa metastatizzazione precoce non origina da lesioni precancerose più comune in aree a bassa incidenza più frequente nella donna e nel giovane associata a familiarità (gruppo A), EZIOLOGIA GENETICA ?

MODALITÀ DI DIFFUSIONE Infiltrazione della sierosa gastrica (60-90%): rischio di invasione delle strutture adiacenti e di disseminazione a peritoneo, omento, milza, surrene, diaframma, fegato, pancreas, colon Metastasi linfatiche (50%), peritoneali e a distanza Penetrazione ed estensione attraverso la parete interessamento sempre più esteso dell’organo fino a raggiungere esofago e duodeno

PATTERN DI RECIDIVA loco-regionale 27-69% peritoneale 17-42% distante 13-44%

SINTOMATOLOGIA Sintomi vaghi e aspecifici  ritardata diagnosi CALO PONDERALE: frequente (80%), precoce e suggestivo Calo ponderale > 10% negli ultimi 6 mesi = fattore prognostico sfavorevole SAZIETÀ PRECOCE infrequente e indicativa di tumore diffusamente infiltrante con perdita di distensibilità della parete gastrica

DISFAGIA: localizzazioni cardiali VOMITO: infiltrazione pilorica SANGUINAMENTO: ematemesi 10-15% ASCITE: sintomo tardivo ITTERO: sintomo tardivo OCCLUSIONE: da infiltrazione peritoneale o del colon trasverso

Marcatori: CEA elevato in 1/3 dei casi. Bassa sensibilità. Correlato con lo stadio Endoscopia: esame di prima scelta Ecoendoscopia utile per identificare l’early gastric cancer di tipo diffuso. Fornisce informazioni su T ed N con accuratezza del 90% e 75% rispettivamente (>TC)

PET: mancano dati affidabili che ne dimostrino l’utilità nel cancro gastrico glucose transporter-1, importante trasportatore di FDG nella cellula tumorale è raramente presente in sottotipi comuni di cancro gastrico come l’adenoca con cellule ad anello con castone e l’adenoca mucinoso (2.0% e 6.3%) I tumori in cui è presente o che sono avidi di FDG sono associati a peggior prognosi TC: utile per identificare la presenza di disseminazione ai linfonodi perigastrici, al fegato o al polmone

Laparoscopia consente l’ispezione diretta del peritoneo e delle superfici viscerali e il riscontro di micrometastasi non visibili alla TC (13-37% negli anni ‘90) Conseguentemente permette di risparmiare una laparotomia inutile in pazienti con malattia metastatica

STADIAZIONE - T

STADIAZIONE - N NX Regional lymph node(s) cannot be assessed N0 No regional lymph node metastasis N1 Metastasis in 1–6 regional lymph nodes N2 Metastasis in 7–15 regional lymph nodes N3 Metastases in > 15 regional lymph nodes

PROGNOSI Sopravvivenza a 5 anni cresciuta dal 15.4% (1973) al 21.8% (1997) Prognosi peggiore per i tumori del cardias e giunzione gastro-esofagea rispetto a quelli del corpo

STADIO - T A: Tis B: T1 C: T2 D: T3 T4 not shown

stadio II-III chirurgia: necessaria ma insufficiente 60% recidiva e morte entro 5 anni dalla diagnosi chemio + radio postoperatoria chemio neoadiuvante

stadio II-III

stadio IV best supportive care monochemioterapia chemioterapia di combinazione

APPARATO GASTRO-ENTERICO TUMORE DELL’ APPARATO GASTRO-ENTERICO NON COLON-RETTO VIE BILIARI

ANATOMIA

EPIDEMIOLOGIA - colangiocarcinoma - tumore raro incidenza e mortalità in aumento colangiocarcinoma 2-3000 nuovi casi/anno (USA) Picco di incidenza nell’8° decade di vita La maggior parte dei pazienti ha > 65 anni Leggermente più frequente nell’uomo

EPIDEMIOLOGIA colangiocarcinoma – colangiocarcinoma ilare 67% colangiocarcinoma distale 27% colangiocarcinoma intraepatico 6%

FATTORI DI RISCHIO infiammazione cronica colangite sclerosante primaria (x160; multifocale; età <) cisti coledocica parassitosi (87/105; opisthorchis viverrini, clonorchis sinensis) batteriemia portale cronica/flebite (rischio 10%) fumo di sigaretta esposizione a: radionuclidi, radon, nitrosamine, diossina, asbesto AIDS

ISTOLOGIA sclerosante reazione desmoplastica ispessimento diffuso dei dotti difficile da trattare nodulare massa intraepatica papillare raro, basso grado, massa polipoide a crescita endoluminale, invasione minima, assenza di reazione desmoplastica, prognosi favorevole

SEGNI & SINTOMI ittero non accompagnato da dolore 70-90% prurito 66% dolore addominale, calo ponderale 30-50% febbre colangitica 20% sintomi più precoci nei colangiocarcinomi ilari e distali rispetto a quelli intraepatici

LABORATORIO elevazione indici di stasi modesto aumento indici di sintesi CEA poco utile CA19.9 sensibilità e specificità > 85%, diagnosi differenziale: colangite, colelitiasi

ESAMI STRUMENTALI ECOGRAFIA: 1° esame x pz itterico o con indici di stasi elevati x escludere colelitiasi TC: documenta ispessimento del dotto e dilatazione a monte ERCP: utile x localizzare e caratterizzare la lesione COLANGIORM: se disponible è il test di elezione

BIOPSIA BRUSHING dei DOTTI BILIARI AGOASPIRATO sotto guida TC si tratta di tumori ipocellulari difficili da diagnosticare: sensibilità 62% diagnosi differenziale con epatoca: facile con M+ : difficile

PRINCIPI di TERAPIA Approccio multidisciplinare: chirurgo, oncologo, gastroenterologo, radiologo interventista, patologo, radioterapista indicazioni di resecabilità non chiaramente definite (32-90%) Sopravvivenza mediana 15-59 mesi 5 anni 13-50%

APPARATO GASTRO-ENTERICO TUMORE DELL’ APPARATO GASTRO-ENTERICO NON COLON-RETTO COLECISTI

vicinanza con vena porta, arteria epatica, dotto biliare segmenti epatici IVb e V dotto biliare comune parete sottile lamina propria stretta singolo strato muscolare

EPIDEMIOLOGIA - ca colecisti - 1.2 casi per 105 anno in USA incidenza variabile per regione e razza (Cile, Bolivia, Europa centrale, Israele, Indiani americani, Americani di origine Messicana;  Spagna, India, neri americani) principale causa di morte x cancro per le cilene

FATTORI DI RISCHIO infiammazione cronica (colelitiasi !) 75-98% di pz con ca colecisti hanno colelitiasi 0.3-3% pz con colelitiasi sviluppano cancro colecisti a porcellana associata con ca colecisti nel 10-25% dei casi età avanzata sesso femminile anomalia giunzione pancreatico-biliare

MODALITÀ DI DIFFUSIONE infiltrando attraverso il sottile strato muscolare ha precoce accesso ai linfatici e vasi con precoce disseminazione linfatica ed ematogena Le M+ ematogene, attraverso il sistema venoso portale, raggiungono il IV e V segmento epatico La sede più comune di M+ extra-addominali è il polmone

SEGNI & SINTOMI sintomi di colecistite cronica o colica biliare perdita di peso dolore persistente ipocondrio destro ittero anoressia

PRINCIPI di TERAPIA La chirurgia radicale offre le migliori possibilità di guarigione È necessaria un’accurata valutazione pre-operatoria dei pazienti che devono subire una colecistectomia per sintomi di colecistite o altre lesioni sospette La resezione epatica en bloc e la resezione linfonodale senza interruzione del piano di resezione sottosieroso colecistico è la terapia di elezione

RISULTATI della CHIRURGIA 5y OS T1N0 100% T2N0 extended cholecystectomy 70-90% simple cholecystectomy 20-40% T3N1 extended cholecystectomy 45-60%