TUMORI MALIGNI DELLO STOMACO Classificazione e Prevalenza ADENOCARCINOMA 90% LINFOMA 5% LEIOMIOSARCOMA / FIBROSARCOMA 2% CARCINOIDE < 1% TUMORE STROMALE (GIST) < 1% METASTASI < 1% ALTRO < 1%

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA Adenocarcinoma di tipo: “intestinale” (sec. Lauren, 1965) “espansivo” (sec. Ming, 1977) Adenocarcinoma di tipo: “diffuso” (sec. Lauren, 1965) “infiltrativo” (sec. Ming, 1977) Early gastric cancer

Preceduto da precancerosi CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA (sec. Lauren, 1965) Adenocarcinoma di tipo “intestinale” Lesione organizzata in strutture di tipo ghiandolare ben differenziate, simili a quelle che normalmente costituiscono la mucosa gastrica Preceduto da precancerosi

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA (sec CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA (sec. Lauren, 1965) Adenocarcinoma di tipo “intestinale” più frequente età avanzata (>40 anni) prevalente localizzazione antrale/cardiale prognosi migliore aree ad elevato rischio

Non preceduto da precancerosi CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA (sec. Lauren, 1965) Adenocarcinoma di tipo “diffuso” Lesione costituita da cellule aggregate o singole che infiltrano la parete gastrica, anche negli strati profondi, senza organizzazione in strutture definite Non preceduto da precancerosi

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA (sec CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA (sec. Lauren, 1965) Adenocarcinoma di tipo “diffuso” meno frequente età giovanile non localizzazione prevalente prognosi peggiore prevalenza sovrapponibile in tutto il mondo

CARATTERISTICHE ANATOMO- PATOLOGICHE Classificazione morfologica (Borrmann, 1926) Adenocarcinoma in fase avanzata: Tipo I Polipoide Tipo II Ulcerato Tipo III Ulcerato - infiltrante Tipo IV Infiltrante (Linite plastica)

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA Early gastric cancer Entità anatomo-clinica caratterizzata da una neoplasia localizzata nella mucosa e sottomucosa, senza infiltrazione della muscolaris propria

EARLY GASTRIC CANCER

EARLY GASTRIC CANCER EGC pre e post EMR

CARATTERISTICHE ANATOMO- PATOLOGICHE Early gastric cancer Prevalenza : Europa –USA = 10-20% Giappone = 50% Interessamento linfonodale presente nel 5% - 20% dei casi Sopravvivenza a 5 anni superiore al 90%, dopo asportazione

CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE Classificazione Morfologica (Borrmann, 1926) Adenocarcinoma in fase “early” Tipo I Lesione rilevata Tipo II Lesione piatta Tipo III Lesione escavata

PROGNOSI Fattori legati alla neoplasia Tipo istologico - tipo “intestinale” = migliore - tipo “diffuso” = peggiore (alterazioni genetiche e/o del contenuto di DNA) Localizzazione antro = migliore Profondità di invasione della mucosa metastasi linfonodali e a distanza

Mucosectomia endoscopica

ADENOCARCINOMA INTESTINALE EPIDEMIOLOGIA Prevalenza variabile nelle diverse aree geografiche Elevata: Giappone (70 / 100.000 / anno - maschi) Cina Colombia - Perù Finlandia Cecoslovacchia - Polonia

ADENOCARCINOMA INTESTINALE EPIDEMIOLOGIA Prevalenza variabile nelle diverse aree geografiche Ridotta: America del Nord Europa Occidentale Australia / Nuova Zelanda Israele

ADENOCARCINOMA INTESTINALE EPIDEMIOLOGIA Prevalenza geografica in Italia Maschi : 35 / 100.000 / anno Femmine : 25 / 100.000 / anno Italia centro – nord prevalenza doppia rispetto Italia sud e isole Regioni a maggior prevalenza : San Marino (80 / 100.000 / anno) Toscana Emilia-Romagna Lombardia orientale

Diminuzione della localizzazione gastrica (antro-corpo) ADENOCARCINOMA INTESTINALE EPIDEMIOLOGIA Modificazioni della prevalenza di sede negli ultimi 30 anni Diminuzione della localizzazione gastrica (antro-corpo) Aumento della localizzazione a livello della giunzione gastro - esofagea (40% dei casi)

ADENOCARCINOMA EZIOLOGIA Fattori ambientali (tipo intestinale) Fattori genetici (tipo diffuso) Fattori di rischio (tipo intestinale) Fattori ambientali e socio-economici > Fattori genetici nell’eziologia dell’adenocarcinoma di tipo “intestinale”

FATTORI AMBIENTALI Prevalenza variabile nelle popolazioni migranti I tassi di prevalenza tendono ad uguagliare quelli presenti nel nuovo paese di residenza Riduzione > 50% nei Giapponesi immigrati negli Stati Uniti

FATTORI AMBIENTALI Alimentazione Infezione da Helicobacter pylori Fumo di sigaretta (rischio aumentato da 1.5 a 3 volte) Elevato consumo di alcool Esposizione a tossici ambientali Basso livello socio economico

FATTORI AMBIENTALI Alimentazione Aumentato rischio: Consumo di carni e pesci salati/affumicati Consumo eccessivo di sale Utilizzo di acque ad elevato contenuto di nitriti e/o nitrati

FATTORI AMBIENTALI Oncogenesi intra-gastrica Conversione dei nitrati ingeriti in nitriti e nitrosamine da parte della nitroreduttasi batterica, in presenza di ipocloridria e di proliferazione batterica gastrica Gastrite atrofica multifocale / corpo-fondo

FATTORI AMBIENTALI Alimentazione Ridotto rischio: Consumo di verdure fresche Consumo di alimenti ricchi in vitamina A, C, E Uso della refrigerazione per conservazione

FATTORI AMBIENTALI Helicobacter pylori Evoluzione da gastrite cronica superficiale ad atrofica con metaplasia intestinale Incidenza di infezione e di adenocarcinoma gastrico di tipo intestinale sovrapponibili Infezione presente in > 90% dei casi di adenocarcinoma gastrico di tipo intestinale

FATTORI GENETICI Familiarità: Storia familiare di cancro gastrico Rischio aumentato di sviluppo di adenocarcinoma di tipo intestinale nei familiari di 1° grado dei pazienti con adenocarcinoma di tipo intestinale Ereditarietà per adenocarcinoma gastrico di tipo diffuso, a trasmissione autosomica dominante, legata alla mutazione del gene della E-caderina

FATTORI GENETICI Gruppo sanguigno di tipo “A” Correlazione con antigeni di istocompatibilità HLA (Human Leukocyte Antigen) Alterazioni genetiche ( aneuploidia DNA, mutazioni oncogeniche )

FATTORI DI RISCHIO Condizioni precancerose Gastrite cronica atrofica con metaplasia intestinale incompleta Gastroresezione Malattia di Menetrier Polipi adenomatosi Poliposi adenomatosa familiare

FATTORI DI RISCHIO Lesioni precancerose Displasia epiteliale gastrica Classificazione Displasia di basso grado Displasia di alto grado

Displasia epiteliale gastrica Adenocarcinoma gastrico Gastrite cronica atrofica Metaplasia intestinale Gastroresezione Malattia di Menetrier Polipi adenomatosi Poliposi adenomatosa familiare Displasia epiteliale gastrica Adenocarcinoma gastrico

CONDIZIONI PRECANCEROSE Gastrite cronica atrofica Fattori eziologici ambientali comuni tra gastrite cronica atrofica e adenocarcinoma gastrico Elevata prevalenza di gastrite cronica atrofica in popolazioni ad elevata prevalenza di adenocarcinoma gastrico Rischio di adenocarcinoma gastrico aumentato di 25 volte nelle popolazioni con elevata prevalenza di gastrite cronica atrofica Sviluppo di adenocarcinoma nel 10% dei soggetti con gastrite cronica atrofica dopo 15 anni di follow-up

CONDIZIONI PRECANCEROSE Metaplasia intestinale ad un aumento di rischio di adenocarcinoma Solo la metaplasia intestinale di tipo III è associata gastrico La metaplasia intestinale è associata all’adenocarcinoma di tipo “intestinale” Non è dimostrata l’associazione con il tipo “diffuso” di carcinoma

Gastrite cronica atrofica Prevalente localizzazione antrale: - Secrezione cloridro-peptica normale o elevata - Basso rischio di adenocarcinoma gastrico Localizzazione multifocale (antro, corpo): - Secrezione cloridro-peptica normale o ridotta - Frequente associazione con adenocarcinoma gastrico Prevalente localizzazione fundica: - Secrezione cloridro-peptica ridotta - Elevato rischio di adenocarcinoma gastrico

Gastrite cronica H. pylori-associata Dieta – Fumo Autoanticorpi Ipocloridria (pH<5) Colonizzazione Batterica N-nitroso composti Deficit di Vit. C Gastrite cronica atrofica + M.I. incompleta 20 anni Danno genetico Mutageni N-nitroso composti Displasia severa Adenocarcinoma

CONDIZIONI PRECANCEROSE Gastroresezione Sviluppo di adenocarcinoma del moncone gastrico nel % - 15% dei casi, a seconda delle casistiche Rischio più elevato in soggetti sottoposti a gastro-digiuno anastomosi termino- laterale (sec. Billroth II)

CONDIZIONI PRECANCEROSE Gastroresezione Rischio più elevato a partire dal 10° - 15° anno dopo l’intervento Probabili fattori eziologici : - azione lesiva della bile che refluisce dall’ansa afferente nel moncone gastrico - persistenza di infezione da Helicobacter pylori

PREVENZIONE Profilassi primaria Abolizione degli alimenti conservati con nitriti Riduzione di cibi trattati con affumicatura Riduzione del sale nella dieta Introduzione di dieta ricca di vitamina A e C Eradicazione dell’infezione da Helicobacter pylori

PREVENZIONE Profilassi secondaria Screening di massa per individuare i soggetti portatori di condizioni precancerose Follow-up dei soggetti portatori di condizioni e lesioni precancerose

PROTOCOLLO DI FOLLOW-UP Timing dell’endoscopia Gastrite Cronica atrofica + M.I. (età < 60 anni) 2 - 3 anni Ulcera gastrica benigna (dopo 1a endoscopia) 3 - 6 mesi Polipi gastrici (dopo asportazione) 2 anni Gastroresezione ( a 15 anni dall’intervento)

CONDIZIONI PRECANCEROSE Gastrite cronica atrofica Prevalente localizzazione antrale: - Secrezione cloridro-peptica normale o aumentata - Associazione frequente con malattia ulcerosa duodenale - Associazione frequente con Helicobacter pylori - Basso rischio di adenocarcinoma gastrico

CONDIZIONI PRECANCEROSE Gastrite cronica atrofica Localizzazione multifocale (antro, corpo): - Secrezione cloridro-peptica normale o ridotta - Associazione frequente con infezione da Helicobacter pylori - Frequente nelle aree ad elevata prevalenza di adenocarcinoma gastrico

CONDIZIONI PRECANCEROSE Gastrite cronica atrofica Prevalente localizzazione fundica: - Secrezione cloridro-peptica ridotta - Associazione frequente con anemia perniciosa - Eziologia autoimmune (anticorpi anti-cellule parietali gastriche) - Elevato rischio di adenocarcinoma gastrico

CONDIZIONI PRECANCEROSE Gastrite cronica atrofica La gastrite cronica atrofica multifocale ed a prevalente localizzazione fundica sono associate ad un più elevato rischio di adenocarcinoma

CONDIZIONI PRECANCEROSE Metaplasia intestinale Presenza nella mucosa gastrica di epitelio specializzato di tipo intestinale, con cellule caliciformi mucipare e pseudovilli Compare negli stadi avanzati di gastrite cronica atrofica

CONDIZIONI PRECANCEROSE Metaplasia intestinale Metaplasia intestinale completa (tipo I) Cellule goblet secernenti sialomucine Cellule colonnari assorbenti mature (non secernenti) Metaplasia intestinale incompleta (tipo II) Cellule goblet secernenti sialo e solfomucine Cellule colonnari secernenti mucine neutre Metaplasia intestinale incompleta (tipo III) Cellule goblet secernenti sialo e solfomucine Cellule colonnari secernenti solfomucine

CONDIZIONI PRECANCEROSE Malattia di Menetrier Gastropatia ipertrofica associata a protido-dispersione ed ipoalbuminemia Prevalente localizzazione nel corpo - fondo dello stomaco Associazione con adenocarcinoma gastrico nel 10% dei casi

PROTOCOLLO DI FOLLOW-UP Gastropatia di Menetrier 2 - 3 anni Displasia epiteliale gastrica Basso grado 6 - 12 mesi Alto grado Chirurgia

CLINICA Stadio pre-neoplastico SINTOMI: Aspecifici (Dispepsia) o Assenti SEGNI: Obiettività negativa LABORATORIO: Normale RISCONTRO DI CONDIZIONI O LESIONI PRECANCEROSE

CLINICA Stadio precoce SINTOMI: Aspecifici o Assenti SEGNI: Obiettività negativa LABORATORIO: Riduzione emoglobina Sideropenia Positività sangue nelle feci Elevati livelli di CEA e/o CA 19-9

CLINICA Stadio tardivo SINTOMI: Dolore epigastrico, sazietà precoce, disfagia Nausea, vomito alimentare Melena / Ematemesi

CLINICA Stadio tardivo LABORATORIO: Anemia Sideropenia Positività sangue occulto nelle feci Incremento degli indici di flogosi Incremento degli indici di colestasi Elevati livelli di CEA e/o CA 19-9

CLINICA Stadio tardivo TECNICHE DI IMMAGINE: - Invasione loco-regionale 90% - Metastasi epatiche / polmonari 50% - Metastasi peritoneali e ossee 10% ANTIGENE CARCINO-EMBRIONARIO (CEA): - Non specifico - Scarsa utilità diagnostica - Utile nel follow-up

PROGNOSI Stadiazione della neoplasia Classificazione TNM per stadiazione della neoplasia: T (T1-T4) Tumore primitivo : estensione locale della lesione N (N0-N3) Linfonodi loco-regionali : interessamento linfonodale M (M0-M1) Metastasi a distanza

PROGNOSI Fattori legati al paziente Età (giovani e anziani = peggiori) Patologie associate

LINFOMA GASTRICO Maggiore frequenza nella popolazione maschile Maggiore frequenza dopo i 50 anni di età Alta e bassa malignità Sintomatologia sovrapponibile a quella dell’adenocarcinoma Associazione con infezione da Helicobacter pylori ( MALToma)

LINFOMA MALT Mucosal-Associated Linfoid Tissue Linfoma di tipo B non-Hodgkin, a basso grado di malignità Prevalenza sovrapponibile nei due sessi Ruolo eziologico dell’Helicobacter pylori: massiva infiltrazione linfocitaria (iperplasia follicolare) della mucosa gastrica Assenza di tessuto linfatico organizato (MALT) nella mucosa gastrica normale

LINFOMA: CLASSIFICAZIONE TIPO MACROSCOPICO TIPO ISTOLOGICO CLASSIFICAZIONE ANN HARBOR Diffuso Reticolosarcoma Stadio I (solo stomaco) Ulcerato Linfoma linfocitico Stadio II (linfonodi regionali) Polipoide Linfoma gigantocellulare Stadio III (linfonodi sovra e sottodiaframmatici) Hodgkin MALT-associato Stadio IV (disseminato)

DIAGNOSTICA STRUMENTALE Diagnosi di lesione RADIOLOGIA CON DOPPIO MEZZO DI CONTRASTO Scarsa distensibilità della parete gastrica Lesioni escavate irregolari ed asimettriche Lesioni protrudenti irregolari Irregolarità delle pliche gastriche Sensibilità diagnostica = 80% Scarsa sensibilità per lesioni <10 mm. Difficile diagnosi differenziale con ulcera peptica e linfoma

DIAGNOSTICA STRUMENTALE Diagnosi di lesione ENDOSCOPIA Visione diretta della mucosa gastrica Possibilità di prelievi bioptici mirati Possibilità di citologia con Brushing Sensibilità diagnostica = 96% - 99% Diagnosi di lesioni in fase “early”

STADIAZIONE DELLA MALATTIA ECOTOMOGRAFIA DELL’ADDOME Metastasi epatiche Ascite Linfonodi loco-regionali Parete gastrica TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA (TAC) Infiltrazione loco-regionale Metastasi peritoneali Metastasi S.N.C.

STADIAZIONE DELLA MALATTIA RADIOLOGIA STANDARD DEL TORACE Metastasi polmonari SCINTIGRAFIA OSSEA Metastasi ossee ULTRASONOGRAFIA ENDOSCOPICA Lesioni in fase precoce Profondità di infiltrazione della lesione

TERAPIA Chirurgia radicale Indicata in assenza di metastasi a distanza guarigione completa è possibile in meno del 50% dei casi Gastrectomia: Subtotale (60% dello stomaco): antro Subtotale allargata (90% dello stomaco): corpo Totale: corpo-fondo, linite plastica Asportazione dei linfonodi loco-regionali

TERAPIA Chirurgia palliativa Sopravvivenza media di 8-12 mesi Indicata in caso di: Ostruzione, Sanguinamento, Dolore intrattabile

TERAPIA Endoscopia palliativa Neodimium-yag laser per lesioni vegetanti Argoni Laser per lesioni sanguinanti Inserzione di endoprotesi per lesioni ostruttive Gastrostomia percutanea per mantenimento della nutrizione Minore morbidità, migliore tollerabilità rispetto alla chirurgia palliativa

TERAPIA Chemioterapia Recidiva neoplastica nel 30% di pazienti operati con successo è efficace nel ridurre la massa tumorale Risultati parziali nel 20%-50% dei casi a 6 mesi Risposta completa in meno del 10% dei casi

TERAPIA Chemioterapia Coadiuvante: nel periodo post-operatorio per il trattamento delle micrometastasi Neoadiuvante: nel periodo pre-operatorio per ridurre il rischio di metastasi

FATTORI DI RISCHIO Lesioni precancerose Displasia epiteliale gastrica Caratteristiche Atipia cellulare Anormale differenziazione cellulare Architettura mucosa alterata

CONDIZIONI PRECANCEROSE Helicobacter pylori Gastrite cronica superficiale Gastrite cronica atrofica Metaplasia intestinale Displasia Adenocarcinoma

PROGNOSI Sopravvivenza a 5 anni del 5% - 15% nei pazienti dopo la prima diagnosi di adenocarcinoma

CONDIZIONI PRECANCEROSE Gastrite cronica atrofica Processo flogistico cronico associato ad una progressiva riduzione della componente ghiandolare della mucosa gastrica Prevalenza più elevata di gastrite cronica atrofica nelle aree geografiche ad alta incidenza di adenocarcinoma gastrico

Early Gastric Cacer

Ca avanzato

ADENOCARCINOMA INTESTINALE EPIDEMIOLOGIA Italia Prima causa di morte tra i tumori dell’apparato digerente Più frequente nell’età avanzata ( >40 anni) Predilezione per il sesso maschile (M/F = 2.5/1) Riduzione progressiva di incidenza e mortalità negli ultimi 30 anni