CLASSIFICAZIONE DEI CALCOLI BILIARI Bilirubinato di calcio, palmitato di calcio < 25% Vie biliari Pigmentari marroni 60 Bilirubinato di calcio, calcio fosfato e carbonato < 10% Colecisti, Vie biliari Pigmentari neri 15 Colesterolo, bilirubina, calcio > 25% - < 75% Colesterolo misti Colesterolo > 75% Colecisti, Vie biliari Colesterolo puro % RADIOOPACHI PRINCIPALI COSTITUENTI CONTENUTO IN COLESTEROLO LOCALIZZAZ. TIPI DI CALCOLI

RELAZIONE TRA ASPETTO RADIOLOGICO E COMPOSIZIONE CHIMICA DEI CALCOLI BILIARI 10% 90% Radioopachi Radiotrasparenti 75% 25% 80% 20% Pigmentari Colesterolo Pigmentari

FREQUENZA DEI VARI TIPI DI CALCOLI BILIARI

EPIDEMIOLOGIA DELLA CALCOLOSI COLESTEROLICA In Italia, circa il 10% degli uomini ed il 20% delle donne (popolazione adulta) ha i calcoli o è già stato colecistectomizzato Il 70-80% delle persone con i calcoli è asintomatico (non ha mai avuto coliche biliari) La prevalenza della calcolosi aumenta progressivamente con l’età

EPIDEMIOLOGIA DELLA CALCOLOSI COLESTEROLICA L’1.5-3% dei soggetti con colelitiasi inizialmente asintomatica presenta coliche biliari Solo lo 0.3% della calcolosi asintomatica sviluppa una complicanza Quando la calcolosi diventa sintomatica vi è un’elevata frequenza di recidive e complicanze

PATOGENESI DELLA COLELITIASI COLESTEROLICA Patogenesi multifattoriale Dieta, obesità, ormoni Cristalli di colesterolo monoidrato nella bile colecistica Secrezione di bile eccessivamente satura in colesterolo da parte del fegato Alterata funzionalità colecistica Predisposizione genetica

LITIASI BILIARE COLESTEROLICA La bile è una soluzione acquosa in cui il colesterolo è veicolato all’interno di micelle e vescicole. Le micelle rendono solubile il colesterolo poichè sono costituite da colesterolo, fosfolipidi e acidi biliari. Le vescicole contengono colesterolo non solubile poiché sono costituite da colesterolo e fosfolipidi Il diverso rapporto tra micelle e vescicole dipende da: - diluizione della bile - composizione in acidi biliari.

LITIASI BILIARE COLESTEROLICA Esiste una capacità critica di solubilizzazione del colesterolo da parte degli acidi biliari e dei fosfolipidi, superata la quale la bile diventa soprasatura di colesterolo Quando il colesterolo è in eccesso nella bile, si formano cristalli di colesterolo monoidrato

STRUTTURE DI TRASPORTO DEL COLESTEROLO NELLA BILE = Quantità nella bile dei pazienti con calcolosi rispetto ai controlli Notevole Bassa Tendenza a formare cristalli di colesterolo Sferiche Discoidale? Cilindrica? Forma 20-80 2-12 Diametro (nm) Colesterolo + Fosfolipidi Colesterolo + Fosfolipidi + Sali biliari Composizione lipidica VESCICOLE MICELLE MISTE

LITIASI BILIARE COLESTEROLICA Vescicole Micelle Colesterolo non solubilizzato Cristalli di colesterolo monoidrato

LITIASI BILIARE COLESTEROLICA Ruolo degli acidi biliari Nei pazienti con calcolosi colesterolica Il pool totale degli acidi biliari nel circolo entero-epatico è diminuito La concentrazione biliare dell’acido desossicolico è aumentata

LITIASI BILIARE COLESTEROLICA Ruolo dell’acido desossicolico L’acido desossicolico (secondario), particolarmente idrofobo, è in grado di legare maggiori quantità di colesterolo, rispetto agli altri acidi aumento colesterolo nella bile L’aumentata concentrazione di acido desossicolico è correlata ad un prolungamento del tempo di transito intestinale che favorisce il catabolismo dell’acido colico (primario) a desossicolico, ad opera di deidrossilazione batterica La dieta ricca di zuccheri e povera di fibre induce flora batterica fermentativa e rallenta il tempo di transito aumentata sintesi di acido desossicolico

SOPRASATURAZIONE COLESTEROLICA DELLA BILE Percentuali molari di colesterolo, sali biliari e fosfatidilcolina Modificazione Contenuto in acqua della bile Bile soprasatura Bile sottosatura Micelle + vescicole Micelle Solo se presente un altro cofattore patogenetico Cristalli di colesterolo monoidrato nella bile No cristalli

LITIASI BILIARE COLESTEROLICA Bile soprasatura prodotta dall’epatocita Cristalli di colesterolo in soluzione Aggregazione dei cristalli di colesterolo (fango biliare, microlitiasi = diametro < 2 mm) Formazione di calcolo di colesterolo puro all’interno della colecisti Deposito di sali di calcio nel calcolo (calcoli calcificati)

CALCOLO DI COLESTEROLO MISTO

PATOGENESI DELLA COLELITIASI COLESTEROLICA Sopra-saturazione colesterolica della bile Aumentata quantità di vescicole nella bile colecistica Ipomotilità colecistica CRISTALLI Proteine antinucleanti o proteine pronucleanti nella bile colecistica

CALCOLOSI COLECISTICA Ruolo della contrattilità della colecisti I pazienti con calcoli presentano: volume della colecisti a digiuno (basale) maggiore rispetto a quelli non litiasici difetto di svuotamento in circa il 30% dei casi Stasi biliare endo-colecistica

CONTRATTILITA’ COLECISTICA NEI PAZIENTI CON COLELITIASI DI COLESTEROLO Ipocontrattori (28%) Normocontrattori (72%)

PROTEINE ANTINUCLEANTI NELLA BILE COLECISTICA I fattori antinucleanti ritardano la formazione e riducono la velocità di crescita dei cristalli di colesterolo Dati a sostegno dell’esistenza di proteine “Anti-nucleanti” / “Pro-nucleanti” (muco e proteine della flogosi) nella bile colecistica: Circa il 60-70% dei soggetti senza calcoli, nonostante abbia la bile colecistica soprasatura, non forma cristalli di colesterolo Nella bile di soggetti portatori di calcoli il colesterolo tende a formare calcoli più rapidamente (6-7 gg) che nei soggetti non portatori di calcoli (15-20 gg) Non vi è tuttavia alcuna dimostrazione che i soggetti senza calcoli, ma con la bile soprasatura, abbiano nella bile più proteine antinucleanti dei calcolotici

FATTORI DI RISCHIO DELLA COLELITIASI COLESTEROLICA Fattori che si associano alla colelitiasi colesterolica : Obesità Sesso femminile Invecchiamento Numero di gravidanze Ipertrigliceridemia Ipocolesterolemia Farmaci ipolipemizzanti (clorofibrato, colestiramina) Familiarità Diete a basso contenuto calorico / di fibre

PATOLOGIE ASSOCIATE ALLA COLELITIASI COLESTEROLICA Diabete Cirrosi epatica Angina pectoris Infarto del miocardio Ulcera peptica Patologia / Resezione dell’ileo terminale (mancato riassorbimento dei sali biliari) Patologie che richiedono NTP (mancata contrazione della colecisti)

PATOGENESI DELLA CALCOLOSI PIGMENTARIA Carico di bilirubina al fegato (iperemolisi) Bilirubina non coniugata nella bile Idrolisi della bilirubina coniugata nella bile (Glicuronidasi batteriche e non; idrolisi non enzimatica) Calcoli Pigmentari Neri Funzionalità della mucosa colecistica (difetto di acidificazione della bile) Calcio libero nella bile Calcoli Pigmentari Marroni Idrolisi della fosfatidilcolina nella bile (Fosfolipasi batteriche e non; idrolisi non enzimatica) Ac. Palmitico libero nella bile

CALCOLI PIGMENTARI NERI

FATTORI DI RISCHIO DELLA CALCOLOSI PIGMENTARIA Le patologie che si associano alla calcolosi pigmentaria sono: Malattie emolitiche Cirrosi epatica Fibrosi cistica Infezioni delle vie biliari calcoli neri calcoli marroni

CLINICA DELLA COLELITIASI La colica biliare è il sintomo caratteristico della calcolosi colecistica Dolore all’epigastrio e/o all’ipocondrio destro di durata non inferiore ai 30 minuti Dolore irradiato al dorso, per lo più a destra, in sede sotto-scapolare La dispepsia non dolorosa non è in genere causata dalla colelitiasi, bensì da patologie / disturbi funzionali del tratto digestivo superiore

DIAGNOSTICA DELLA CALCOLOSI DELLA COLECISTI ECOGRAFIA : accurata valutazione di calcoli e fango biliare valutazione della contrattilità e della parete della colecisti (Colecistochinina / Ceruleina) CT SCAN: Dimensioni dei calcoli Grado di calcificazione dei calcoli Natura dei calcoli (scarsa accuratezza)

DIAGNOSTICA DELLA CALCOLOSI DELLE VIE BILIARI ECOGRAFIA : - documentazione di calcolo - dilatazione biliare MRCP : - morfologia delle vie biliari intra- / extra-epatiche - scarsa accuratezza per calcoli < 5 mm e pre-papillari EUS : - microlitiasi / fango biliare - calcolosi pre- / intra-papillare ERCP : - accurata morfologia biliare e della giunzione bilio-pancreatica - rischio di complicanze

LITIASI DELLA VIA BILIARE Calcoli di piccole dimensioni, microcalcoli (< 2 mm) e fango biliare sovente non sono visibili con ecografia / MRCP / TC / ERCP ma solo con EUS La calcolosi non documentata del coledoco determina nel tempo la disfunzione dello sfintere di Oddi La presenza di dolore biliare recidivante associato a colestasi è indicativa di microlitiasi/ fango biliare e/o disfunzione dello sfintere di Oddi, anche se non documentati

Bassa probabilità per calcolosi del coledoco EUS MRCP Sensibilità 98% 94% Specificità 95% 72% PPV 90% 62% NPV 100% 96% Materne R et al. Endoscopy 2000

COMPLICANZE DELLA COLELITIASI Fistole bilio-digestive Ileo biiare Calcoli nella colecisti Colecistite acuta Perforazione colecisti Peritonite Ostruzione dotto cistico Idrope Empiema Colestasi Colangite acuta Migrazione nel dotto cistico Compressione epatico comune Pancreatite acuta Colestasi Migrazione nel coledoco Ostruzione coledoco Colangite acuta Emobilia

COMPLICANZE DELLA COLELITIASI Presenza di calcoli nella colecisti Colecistite Acuta: nel 90-95% dei casi è associata alla calcolosi. Può essere flemmonosa o gangrenosa (favorita dal decubito dei calcoli sulla parete) Perforazione: possibile grave sequela della colecistite acuta. Mortalità del 30% per peritonite Fistole Bilio-Digestive: secondarie ad aderenze pericolecistiche da colecistiti ricorrenti. Se migrano calcoli grandi, si ha ileo biliare

COMPLICANZE DELLA COLELITIASI Ostruzione del dotto cistico Idrope della colecisti: l’ostruzione del dotto cistico provoca aumento del volume dell’organo per accumulo di liquido trasparente con mucina ed elettroliti Empiema della colecisti: eventuale complicanza ulteriore dell’idrope per suppurazione del liquido endoluminale

COMPLICANZE DELLA COLELITIASI Migrazione di calcoli nel dotto cistico con compressione sull’epatico comune (Sindrome di Mirizzi) Colestasi extraepatica Colangite acuta: se non trattata precocemente provoca grave stato settico Emobilia: erosione della parete della via biliare principale con rottura di un vaso sanguigno ed emorragia nel canale intestinale

COMPLICANZE DELLA COLELITIASI Migrazione di calcoli nella via biliare principale In più del 70% dei casi i calcoli del coledoco sono di origine colecistica. Talora possono passare spontaneamente in duodeno Pancreatite acuta: la calcolosi del coledoco è la causa più frequente di pancreatite acuta Colangite acuta Ittero ostruttivo

CANCRO DELLA COLECISTI La prevalenza autoptica è dello 0,43% nei non litisiaci e dell’1,8% nei portatori di colelitiasi Diagnosi tardiva (già metastasi per contiguità ed a distanza). Il 75% dei carcinomi della colecisti sono diagnosticati quando sono inoperabili. La mortalità ad un anno dalla diagnosi è di oltre il 90%. Solo il 5% di sopravvivenza a 5 anni

TRATTAMENTO DELLA CALCOLOSI BILIARE Trattamento dei sintomi (colica biliare) Trattamento della calcolosi della colecisti Trattamento delle complicanze: - colecisti - vie biliari

TRATTAMENTO DELLA COLICA BILIARE NON ESISTE UNA TERAPIA PREVENTIVA TERAPIA La terapia si basa su antispatici e antidolorifici per via parenterale Antispatici Analgesici ad azione centrale (Non la morfina perché provoca spasmo dello Sfintere di Oddi) FANS (potenti inibitori della prostaglandine)

TRATTAMENTO DELLA CALCOLOSI DELLA COLECISTI Sintomatica (coliche) Sintomatica (coliche) Asintomatica - calcoli radiotrasparenti - fango biliare - assenza di calcificazioni - colecisti funzionante Colecistectomia (urgenza/elezione) Attesa SI - diabetici giovani - donne che vogliono gravidanze - richiesta del paziente Dissoluzione orale (acidi biliari) Colecistectomia Insuccesso o recidiva

TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE DELLA LITIASI BILIARE Colecistite acuta Empiema della colecisti Calcolosi del coledoco Ostruzione del dotto cistico - ERCP - PTC - Chirurgia Colecistectomia (urgenza/elezione) Colecistectomia ERCP Disfunzione dello sfintere di Oddi SI ERCP

LITIASI DELLA VIA BILIARE Fattori predittivi di calcolosi del coledoco Età > 55 aa Documentazione / sospetto US di calcoli Diametro del coledoco > 6 mm (con colecisti) Bilirubina diretta > 51 micromol/l Colestasi persistente 72 ore dopo la colica Tutti i fattori presenti: probabilità di litiasi = 95% Assenza di un fattore: probabilità di litiasi = 20%

COLESTASI Sospetta calcolosi del coledoco In presenza di fattori di rischio : ERCP procedura di prima scelta - terapeutica - costo / efficace In assenza di fattori di rischio : MRCP procedura di prima scelta ma ridotta sensibilità e specificità - calcoli < 5 mm - vie biliari non dilatate EUS / ERCP

ERCP Colangio-pancreatografia retrograda transpapillare Papilla di Vater

Papilla di Vater Anatomia endoscopica Plica semicircolare trasversa Caruncula Orifizio Frenulo

Sfintere di Oddi Sfintere proprio: - extra-duodenale - parete duodenale Infundibulo biliare: - parete duodenale - sottomucosa Sfintere comune: - sottomucosa - papilla di Vater

Papillosfinterotomia endoscopica Sezione dello sfintere biliare

Papillosfinterotomia Endoscopica Estensione della sezione sfinteriale

Endoscopic biliary sphincterotomy

Precut papillotomy

Precut papillotomy Time 0 3 months later

Common bile duct stone extraction

Mechanical lithotripsy

Mechanical lithotripsy Giant stones Stone above CBD stricture Papillary fibrosis Multiple impacted stones

CALCOLOSI DEL COLEDOCO Approccio diagnostico Costo efficacia di MRCP, ERCP, EUS, IOC Procedura meno costosa : probabilità di litiasi < 15% = IOC probabilità di litiasi 15-58% = EUS probabilità di litiasi > 58% = ERCP Miglior rapporto costo / efficacia : probabilità di litiasi 7-45% = EUS probabilità di litiasi > 45% = ERCP Arguedas et al. Am J Gastroentrol 2001

LA COLECISTECTOMIA La mortalità per colecistectomia è variabile tra lo 0,3 e l’1,8% In elezione può essere eseguita sia per via laparotomica che laparoscopica Nei casi complicati è preferibile la via laparotomica

TRATTAMENTO DELLA CALCOLOSI DELLE VIE BILIARI INTRAEPATICHE ED EXTREPATICHE Vie biliari extraepatiche I calcoli della via biliare principale sono asintomatici solo in una minoranza dei casi e comunque non tendono a restare tali nel tempo Se non vi sono controindicazioni (lunga stenosi del coledoco terminale, gravi coagulopatie, calcoli troppo grandi) la terapia di prima scelta è la papillosfinterotomia endoscopica con estrazione dei calcoli La colangite acuta e la pancreatite acuta biliare sono un’indicazione alla terapia endoscopica in urgenza

TRATTAMENTO DELLA CALCOLOSI DELLE VIE BILIARI INTRAEPATICHE ED EXTREPATICHE Vie biliari intraepatiche Nella maggior parte dei casi la calcolosi delle vie biliari intraepatiche è asintomatica, in tal caso non è indicata alcuna terapia Qualora sia sintomatica si deve tentare litotrissia in corso di colangiografia percutanea transepatica In caso di insuccesso è indicata la chirurgia

TRATTAMENTO DELLA CALCOLOSI DELLE VIE BILIARI INTRAEPATICHE ED EXTREPATICHE Vie biliari extraepatiche E’ indicata comunque una terapia anche nei rari casi in cui essa sia asintomatica poiché difficilmente rimane tale La terapia di scelta è la colangiografia retrograda endoscopica con sfinterotomia e estrazione dei calcoli Qualora questa manovra non abbia successo, prima di avviare il paziente alla chirurgia, è indicato tentare la litotrissia

COLEDOCOLITIASI / SOD TIPO 1 96.8% DEI CASI LITIASI BILIARE Indicazione ad ERCP operativa pre-VLC (841 ERCP ; 95 ERCP pre-VLC) - Documentazione / sospetto di calcoli US - Diametro del coledoco > 10 mm - Bilirubina diretta > 3 mg / dL - ALT, Fosfatasi alcalina, gamma-GT > 30% v.n. persistenti dopo 72 ore COLEDOCOLITIASI / SOD TIPO 1 96.8% DEI CASI Masci et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999

ERCP Indicazioni diagnostiche biliari colestasi / ittero ostruttivo con MRCP normale colestasi / ittero ostruttivo con vie biliari dilatate e MRCP non diagnostica dolore ricorrente biliare, in asssenza di colestasi, con MRCP-S normale citologia / istologia di stenosi organiche o patologia della papilla di Vater

Colestasi intra-epatica Colangite sclerosante Small duct disease Colangite sclerosante Localizzazione al lobo epatico destro

Colestasi extra-epatica Calcolosi del coledoco con stenosi del segmento biliare dello sfintere di Oddi Microlitiasi del coledoco

Calcolosi a stampo del coledoco Sindrome di Mirizzi Calcolosi a stampo del coledoco

SPHINCTER OF ODDI DYSFUNCTION (Milwaukee classification, Modified ‘91) BILIARY TYPE PANCREATIC TYPE Type I Biliary-type pain Pancreatic-type pain LFT Amylase/Lipase CBD dilatation MPD dilatation Delayed drainage Delayed drainage Type II Biliary-type pain Pancreatic-type pain One or two of above items Type III Bilary-type pain Pancreatic-type pain +

Disfunzione dello sfintere di Oddi Segmento biliare e pancreatico Segmento pancreatico Segmento biliare Segmento biliare e pancreatico

ERCP Indicazioni terapeutiche biliari calcolosi / microlitiasi delle vie biliari intra- ed extra-epatiche stenosi organiche delle vie biliari intra- ed extra-epatiche drenaggio biliare in presenza di colangite acuta patologia organica della papilla di Vater patologia funzionale dello sfintere di Oddi

Calcolosi del coledoco EUS Sensibilità 98% Specificità 99% PPV 99% NPV 98% Costo medio per paziente EUS € 374, 50 ERCP € 443,80 p< 0.001 Buscarini E et al. GE 2003