Cancer Pain Management Guidelines MEDITERRANEAN SCHOOL OF ONCOLOGY Cancer Pain Management Guidelines Consalvo Mattia UOC Anestesia, Rianimazione, Medicina del Dolore Dip. Biotecnologie e Scienze Medico-Chirurgiche Polo Pontino Sapienza Università di Roma Area Culturale Dolore SIAARTI

WHO Analgesic Ladder 3 2 1 STRONG Opioids ± non-opioids ± adiuvants World Health Organ Tech Rep Ser. 1990;804:1-75. Cancer pain relief and palliative care. Report of a WHO Expert Committee WHO Analgesic Ladder 3 STRONG Opioids ± non-opioids ± adiuvants 2 WEAK Opioids ± non-opioids ± adiuvants 1 Non-opioids ± adiuvants

One more … fourth “interventional” step It has been suggested that a fourth, "interventional," step be added to the 3-step analgesic ladder because, although most cancer pain can be effectively treated with opioids alone or in combination with nonopioids and adjuvant drugs, not all pain is alleviated by this approach 3

ANALGESIC continuum vs ladder

Breakthrough or incidental pain had not had good relief. Only 37 elegible studies The adequate analgesia was achieved by 45 to 100% of the patients with pain who were using of the WHO ladder. The nausea, constipation, and vomiting were the most experienced side effects. Breakthrough or incidental pain had not had good relief. Against this background, the use of analgesic and adjuvant drugs is relatively simple, effective, and relatively safe and should be available to all patients throughout the world.

Distinction between WEAK and STRONG opioids This distinction is arbitrary for practical purposes It does not reflect pharmacological differences It is based on the existence of a ceiling effect and on the manner in which these drugs are usually prescribed. Weak opioids are not scheduled drugs in many countries.

? TIME TO MODIFY ? The WHO three-step ladder is likely to succeed in treating gradually progressive pain, but it is effective for treating pain that is severe to begin with? E Eisenberg, F Marinangeli, J Birkhahn, A Paladini, G Varrassi

The clinical usefulness of the “WEAK” opioids (or “step II” medications) in the management of cancer pain has been challenged Patients who were started on “strong” opioids had significantly better pain relief than those who were treated according to the WHO guidelines The practical implication of adherence to the three-steps analgesic ladder is that pharmacological treatment is “pushed” as hard as possible before alternative options are considered E Eisenberg, F Marinangeli, J Birkhahn, A Paladini, G Varrassi

NEW APPROACH take an “analgesic elevator” to the appropriate floor rather than climb up a ladder

100 patients  INTRACTABLE CANCER  VAS<6 Is it reasonable to administer massive doses of NSAIDs or weak opioids in order to avoid strong opioids? What is the rationale for starting therapy in terminal patients with the weakest analgesic agents? AIM: to evaluate the use of strong opioids as first-line treatment in patients with terminal cancer 100 patients  INTRACTABLE CANCER  VAS<6

Three steps analgesic ladder Is it time to eliminate the second step? Is it time to redefine the analgesic ladder?

STRONG WEAK 3 steps 2 steps

Results 54 Patients with multiple viscera or bone metastases or with locally advanced disease Percentage of days with: WORST pain ≥5 (22.8 vs 28.6%, p<0.001) WORST pain ≥7 (8.6 vs 11.2%, p=0.023). Grades 3 and 4 anorexia and constipation were more frequently reported in the innovative strategy arm A direct move to the III STEP of the WHO analgesic ladder is feasible and could reduce pain scores but also requires careful management of side effects

Opioid choice SIX FACTORS 1 Convenience 2 Availability 3 Cost 4 Familiarity 5 Experience 6 Patient preference Regime di trattamento semplice = maggiore compliance Disponibilità del farmaco Costo del trattamento Esperienza del medico sui diversi oppioidi disponibili nel paese Disponibilità di esperti su tecniche invasive Preferenza del singolo paziente

UTILIZZO DEGLI OPPIACEI Tutti i tipi di analgesici oppiacei hanno un ruolo nel trattamento del dolore oncologico. La scelta di uno piuttosto che di un altro dipende dalla disponibilità, dalla via di somministrazione, dall’efficacia e dalla tollerabilità. C. Ripamonti 21°Congresso ESMO 1996

Full & Partial Agonists Antagonists

Full & Partial Agonists Morfina Buprenorfina Effetto tetto

UTILIZZO DEGLI OPPIACEI Non vi sono dosi standard per gli oppiacei; la dose “giusta” è quella che allevia il dolore del paziente. I dosaggi, il tipo e la via di somministrazione degli oppiacei devono essere personalizzati secondo le caratteristiche del dolore, l’età del paziente e le condizioni mediche concomitanti, il luogo di cura e i sistemi tecnici di somministrazione disponibili. C. Ripamonti 21°Congresso ESMO 1996

Titrate Opioids to Effect SERIOUS ADVERSE EVENTS Dose of opiate Pain free PAIN INTENSITY Time The Key Principle is Titrate the Dose Against the Desired Effect Pain Relief Minimize Unwanted Effects

Safe and effective opiate use If the patient is asking for more opioid then it usually signals inadequate pain control: Too little drug Too long between doses Too little attention paid to the patient Too much reliance on rigid (inadequate) prescriptions

Oppioidi Farmacologia Titrazione Effetti collaterali Tolleranza, dipendenza, addiction, pseudoaddiction Differenti formulazioni Dosi equianalgesiche Ricettazione

SIDE EFFECTS MATTIA-COLUZZI a.a.2006-2007

Effetti collaterali degli Oppioidi Le possibili situazioni che possono configurarsi a causa degli Effetti collaterali collegati all’utilizzo di Oppioidi sono: Buon controllo del dolore ma Effetti collaterali intollerabili Dolore non controllato ed impossibilità ad incrementare la dose a causa degli Effetti collaterali Gli Effetti collaterali rappresentano un aspetto importante nella terapia con Oppioidi. Come già ricordato, spesso non sono tenuti in specifica considerazione nella osservazione clinica e non sempre, quando compaiono, sono sottoposti a specifico monitoraggio. C.Ripamonti, S. Mercadante, 2000 24 24

Quality of Life (Qualità di Vita) ed Effetti collaterali Gli Effetti collaterali, se monitorati con attenzione ed eventualmente prevenuti, sono solitamente gestibili Il dolore può limitare la Qualità di Vita molto più degli Effetti collaterali degli Oppioidi Gli Effetti collaterali collegati all’utilizzo degli Oppioidi possono essere prevenuti e vanno sempre opportunamente trattati quando insorgono. Il prezzo da pagare se non si attuano queste misure è rappresentato dalla autosospensione dell’Oppioide anche se è efficace. Ripamonti, Mercadante 2000 25 25

Opioids: side effects Constipation is a very common and uncomfortable side effect of opiate use. A stool softener and aperients should be prescribed when opiates are commenced. Doses of stool softeners and aperients should be increased as the opioid dose increases. Nausea and vomiting can occur at the commencement of opioid therapy but can be relatively easily managed by prescribing an antiemetic. This side effect usually settles down after 2-3 days. Pruritus is not an uncommon side effect and is usually relieved with an antihistamine.

Opioids: side effects Sedation often occurs at the commencement of therapy with opioids and whenever the dose is increased. It is possible to reassure families that once a stable dose has been achieved drowsiness decreases and pts are usually active, alert and pain free. Respiratory depression can occur but is very unlikely if doses are carefully titrated. The effects upon breathing pattern in patients who are experiencing air hunger is beneficial. administering oxygen as required if necessary giving small doses of naloxone every few minutes MATTIA-COLUZZI a.a.2006-2007

Most frequently reported adverse events

La Costipazione Indotta da Oppioidi Inibizione della motilità intestinale Fattori genetici, che regolano il numero e le funzioni dei Recettori (ad es. l’espressività), spiegano le variazioni inter-individuali al trattamento con Oppioidi sia per l’efficacia sia per l’incidenza e la gravità di effetti collaterali, quali la CIO 29

Meccanismi alla base della Costipazione da Oppioidi • Il legame dell’Oppioide al recettore mu (μ), provoca l’iperpolarizzazione della membrana cellulare delle cellule nervose dei plessi mioenterici, inibendo la secrezione del neurotrasmettitore specifico (NT) Nel caso dell’effetto costipante, il neurotrasmettitore coinvolto a livello intestinale è l’Acetilcolina (Ach) • 30

Il rallentamento del transito intestinale indotto da Oppioidi ha due componenti Componente Centrale: Si ottiene Costipazione iniettando microdosi di Oppioidi nei ventricoli cerebrali o per via intratecale. L’azione costipante centrale è meno importante di quella periferica. Componente Periferica: Il naloxone (antagonista puro degli Oppioidi) somministrato x os non passa la BEE ma antagonizza l’effetto costipante degli Oppioidi. Ciò dimostra che agisce spiazzando gli Oppioidi dai recettori intestinali, antagonizzandone l’azione costipante. Dimostra soprattutto il meccanismo recettoriale intestinale degli Oppioidi, causa principale della CIO. 31

The Enteric Nervous System: The Brain in the Gut Myenteric plexus The Enteric Nervous System: The Brain in the Gut Myenteric plexus Located between circular and longitudinal smooth muscle layers of the bowel Submucosal plexus Located in the submucosa Enteric neurons synthesise endogenous opioid peptides: Met-enkephalin, leu-enkephalin, b-endorphin and dinorphin Submucosal plexus

Oxycodone/Naloxone

OXYCODONE/NALOXONE World Institute of Pain (WIP) Congress, Budapest PRELIMINARY RESULTS A Phase III trial of 463 patients was designed to evaluate thesymptoms of constipation of the oral PR oxycodone / naloxone combination tablet compared to PR oxycodone tablets. Reduction in the impact of opioid-induced bowel dysfunction Reduction in the use of laxatives

Methylnaltrexone for OIC Advanced illness No response to usual laxatives Subcutaneous injection (1 single dose every other day)

Methylnaltrexone bromide Selective antagonist of opioid binding at the mu-receptor [Ki=28nM], with 8-fold less potentcy for kappa [Ki=230nM], and much reduced affinity for delta. As a QUATERNARY AMINE, the ability to cross the BBB is RESTRICTED. This allows methylnaltrexone to function as a PERIPHERALLY ACTING MU-OPIOID ANTAGONIST in tissue such as the GI tract, WITHOUT impacting opioid-mediated analgesia on CNS. Cmax 0.5 hours Bioavailability (AUC) 82% T½ 8 hours Vss 1.1 L/Kg

Controllo degli Effetti collaterali degli Oppioidi La pratica clinica consente di notare che in una minoranza di pazienti in terapia con Oppioidi si verifica uno squilibrio tra il controllo della sintomatologia dolorosa e gli Effetti collaterali riferiti. Ripamonti, Mercadante 2000 37 37

Effetti collaterali indotti dagli Oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose Effetti iniziali Effetti nel mantenimento • Nausea, vomito (30%) • Stipsi (30-90%) • Sonnolenza (10-20%) • Prurito (2%) • Confusione, prostrazione (3-5%) • Ritenzione urinaria (5-10%) • Stipsi (30-90%) • Xerostomia (40%) • Delirium* (10-80%) • Allucinazioni* (14%) • Mioclono* (9%) • Convulsioni (1,5%) • Vertigini (3%) • Depr. Respir.*(1%) • Ritenz. Urinaria* (1%) Nella immagine sono sintetizzati gli Effetti collaterali più frequenti sia nella fase iniziale, di start up, che in quella di mantenimento della terapia con Oppioidi. Va richiamata l’attenzione sulla comparsa di manifestazioni gastro-enteriche, in particolare di stipsi, sia all’inizio del trattamento che durante le fasi avanzate di terapia. Nelle immagini successive sono sinteticamente affrontati alcuni aspetti relativi agli Effetti collaterali più frequentemente osservati nella pratica clinica, con cenni alla loro prevenzione e trattamento. Perché scompaiono o calano? perché si instaura una tolleranza anche agli effetti collaterali (tranne che per la Stipsi) * Effetti rari dovuti adiperdosaggio o accumulo 38 38

Oppioidi: metaboliti attivi e funzionalità epato-renale Metabolismo epatico Eliminazione Epatica (bile) renale Metaboliti attivi dei metaboliti Renale epatica ++ + 2/3 immodif Codeina Tramadolo Morfina Buprenorfina Ossicod. Metadone Destro-proposs Fentanyl La Tabella sintetizza le caratteristiche dei principali Oppioidi. E’ evidente che alcune disfunzioni d’organo (ad es. insufficienza epatica o renale) possono condizionare l’accumulo o meno di un Oppioide in base al suo metabolismo principale (epatico e/o renale). D’altro canto la presenza di Metaboliti attivi da un punto di vista dell’azione antalgica e della interrelazione con i recettori per gli Oppioidi ed il loro accumulo possono provocare la comparsa di effetti tossici o collaterali, a causa del loro accumulo nel tempo. 39

Farmacogenetica: farmacocinetica Vie metaboliche I farmaci vengono metabolizzati nel fegato o in altri tessuti attraverso le fasi I (biotrasformazione) e II (coniugazione) che rendono il composto idrosolubile e quindi eliminabile dall’organismo FASE 1 FASE 2 ossidazione idrossilazione riduzione idrolisi FARMACO ESCREZIONE coniugazione

Farmacogenetica: destino di un farmaco Una variazione genetica può alterare l’azione di un farmaco interferendo sia nei processi farmacocinetici sia in quelli farmacodinamici Galley HF et al, 2005

Polimorfismo CYP450 2D6 Farmacogenetica: farmacocinetica Poor metabolizer Intermediate metabolizer Extensive metabolizer Ultraextensive metabolizer

IDENTIFICAZIONE DEL RAPPORTO DI DOSI Associazione Tramadolo - Paracetamolo McClellan K e Scott LJ, 2003 IDENTIFICAZIONE DEL RAPPORTO DI DOSI Associazione paracetamolo/tramadolo rapporto di dosi 9:1 Effetto additivo per rapporti di dosi 6:1 Effetto sinergico per rapporti di dose 19:1 Le dosi delle due molecole sono state scelte per ottenere un effetto additivo. Tramadolo 37.5 mg/APAP 325 mg

Associazione paracetamolo/tramadolo: cinetica Confronto dopo somministrazione delle singole molecole o somministrazione concomitante Farmaco Associazione T/P Tramadolo T Paracetamolo P Principio attivo Cmax (ng/ml) 148 12,3 13,2 Tmax (h) 1,9 2,1 1,1 1 AUC (ngxh/ml) 1.385 1.504 50,8 51,7 La somministrazione per via orale in dose singola di paracetamolo (975 mg) e di tramadolo (112.5 mg) non ha determinato modificazioni dei principali parametri farmacocinetici rispetto alle rispettive molecole assunte singolarmente Liao S et Al, 1997

Oppioidi Farmacologia Titrazione Effetti collaterali Tolleranza, dipendenza, addiction, pseudoaddiction Differenti formulazioni Dosi equianalgesiche Ricettazione

Equianalgesic dose conversion factors for converting to oral oxycodone

Equianalgesic doses

The evaluation was conducted by interviewing 1,000 patients on stable doses of opioids, with or without benzodiazepines, antidepressants, and their combinations. Patients were categorized into 4 groups with Group 1 receiving opioids only (n = 143), Group 2 receiving opioids and benzodiazepines (n = 159), Group 3 receiving opioids and antidepressants (n = 113), Group 4 received opioids, benzodiazepines, and antidepressants (n = 118).

Prevalence of side effects Opioid + BDZ Antidep Opioid + Anti dep Opioid only Opioid + BDZ Prevalence of side effects

Nella scelta della strategia farmacologica più appropriata è necessario far riferimento a regole pratiche; il medico deve: Scegliere l'analgesico appropriato Prescrivere la dose appropriata Somministrare il farmaco per la via appropriata e meno invasiva Iniziare con schemi semplici e con vie di somministrazione poco invasive Somministrare il farmaco a giusti intervalli, prevenendo il dolore persistente Trattare il Breaktrough Pain. Aumentare progressivamente il dosaggio se necessario Usare i farmaci adiuvanti Prevenire e trattare gli effetti collaterali Prevedere la rivalutazione del paziente dopo la terapia 2) Prescrivere la dose appropriata, iniziando il trattamento con la dose minima efficace e tenendo conto che gli anziani, a causa di una ridotta clearance hanno un fabbisogno di antidolorifici ridotto del 25% rispetto agli adulti. 8) Usare i farmaci adiuvanti, cioè farmaci che non agiscono sulla genesi del dolore, ma sulla 'traduzione' dallo stimolo biologico alla percezione del dolore (antidepressivi, corticosteroidi, neurolettici, etc..). 9) Prevenire e trattare gli effetti collaterali, usando lassativi e/o antiemetici in associazione ad oppioidi forti. 50

14.00 Neurophatic Pain and Breakthrough Pain Management CANCER PAIN MANAGEMENT Rome, September 24, 2010 Director: Gian Luigi Cetto (Verona) 8.45 Introduction (G.L. Cetto – Verona) 9.00 Cancer Pain Assessment Paolo Marchetti – Roma 9.40 Drugs for the Cancer Pain Leonardo Trentin – Vicenza Advances in Opioid Treatment Edoardo Arcuri – Roma 11.00 – 11.30 Coffee Break 11.30 Interventional Therapies in Cancer Pain Enrico Polati, Verona 12.20 Pain Management in the Elderly Patients Dario Cova - Milano 13.00 – 14.00 Lunch 14.00 Neurophatic Pain and Breakthrough Pain Management Sebastiano Mercadante - Palermo 14.40 Psychobiologic Aspects of Cancer Pain Riccardo Torta - Torino 15.20 Clinical Practice Guidelines Consalvo Mattia - Roma 16.00 Pain and Palliative Care: the Italian Low Guido Biasco - Bologna 16.40 Conclusions

Tolleranza INNATA Tolleranza ACQUISITA determinata geneticamente ed evidente sin dalla prima somministrazione Tolleranza ACQUISITA farmacocinetica farmacodinamica da apprendimento (learned tolerance)

Tolleranza farmacocinetica Processo originatosi da una serie di cambiamenti a carico della fase di distribuzione e di metabolizzazione di un farmaco, conseguente alla ripetuta somministrazione del farmaco stesso. L’aumento della velocità di metabolizzazione è l’evento più frequente, risultante in una ridotta concentrazione ematica ed una ridotta disponibilità del farmaco nel sito d’azione.

Tolleranza farmacodinamica Processo che si realizza a livello cellulare, per modificazioni, indotte dal farmaco, della concentrazione dei recettori sui quali esercita la propria azione. Il fenomeno della down-regulation fa sì che la risposta ad una data concentrazione ematica di farmaco, usualmente efficace, sia ridotta.

internalizzazione per endocitosi disaccopiamento delle proteine G down-regulation internalizzazione per endocitosi DESENSIBILIZZAZIONE disaccopiamento delle proteine G Liu & Anand Brain Res Rev 2001

Tolerance

NMDA receptor m Opioid Agonist K+ channel  cAMP NO NO Ca2+ Glutammate site K+ channel AC AC mu mu Gi PLA2 Gs +  cAMP  cAMP Go Arachidonic acid 12-HPETE PKC PKA nNOS NO IEG induction c-fos + Analgesia cascade Calmodulin Ca2+ Threshold APD Tolerance events Threshold APD Transmitter release + iNOS + cGMP NO Adjacent neurons Suresh & Anand 1998

Oppioidi: SELECTIVE TOLERANCE La tolleranza ai diversi effetti collaterali degli oppioidi si manifesta con velocità differenti: RAPIDA nausea, vomito, sedazione, euforia, depressione respiratoria MINIMA costipazione e miosi

Equianalgesic dose conversion factors for converting to oral oxycodone

Equianalgesic doses

65 relevant article, published from 1986 to 2006 Physician-related barriers to cancer pain management with opioid analgesics: a systematic review. 65 relevant article, published from 1986 to 2006 concerns about side effects to opioids prescription of not efficient doses of opioids very poor prescription for the treatment of side effects from opioid Future investigations: evaluation of the influence of cultural-social-economical background differences between the various specialists involved in the care of patients with cancer Jacobsen R. J Opioid Manag 2007; 3: 207-14

MQS 55% > 90% of oncology care is provided on an outpatient basis Arond-the-clock As needed Medication Quantification Scale MQS 55% J Clin Oncol 2001; 19: 4275-9

BARRIERS to ADHERENCE

QD BID TID QID

NEJM 2005; 353: 487-97 The extent to which patients take medications as prescribed by their heath care providers 66