Target selectivity of molecularly targeted agents Assessing and Managing Toxicities of Molecularly Targeted Agents Rome, March 28-29, 2008 Target selectivity of molecularly targeted agents Massimo Lopez Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”, Roma

Corpora non agunt nisi fixata

Primi agenti antitumorali 1. Mostarda azotata (1942) 2. Aminopterina (1947) 3. Tioguanina (1950) 4. Mercaptopurina (1951) 5. Fluorouracile (1957)

Sviluppo della chemioterapia Agenti alchilanti Antimetaboliti Antibiotici antitumorali Analoghi del platino Agenti antimicrotubuli

Esistono differenze tra la cellula normale e quella neoplastica? Assenza di differenze fondamentali da un punto di vista biochimico e fisiologico Utilizzazione da parte della cellula tumorale degli stessi meccanismi a disposizione della cellula normale per crescere e moltiplicarsi

I modelli concettuali Il modello di Skipper-Schabel Il modello di Delbruck-Luria Il modello di Goldie-Coldman Il modello di Norton-Simon Il modello di Roger Day

Incremento della distribuzione del farmaco nel tessuto tumorale Profarmaci (capecitabina) Appropriati sistemi di trasporto A. Active targeting : Mab B. Passive targeting: Liposomi Polimeri biodegradabili

Azione selettiva dei farmaci antitumorali Azione su vie metaboliche selezionate Differenze nella velocità di proliferazione tra cellule tumorali e cellule normali 3. Tossicità selettiva in rapporto alle varie fasi del ciclo cellulare Schedule di combinazione dei farmaci in grado di potenziare al massimo l’intensità del trattamento 5. Incremento della distribuzione del farmaco nel tessuto tumorale

Il cancro malattia genetica come malattia genetica

Molecularly targeted therapy Bersagli molecolari Molecular targets Terapia molecolare Molecularly targeted therapy

What is targeted therapy?

Drug + Molecular target = Targeted Therapy Targeted therapy is a therapy with a specific molecular target

Specificità del farmaco Automazione delle procedure Sintesi combinatoria Librerie combinatoriali di farmaci antitumorali Possibilità di identificare una sostanza chimica specifica per 1/1000 possibili stati conformazionali di una proteina

Specificità del bersaglio molecolare Sequenza aminoacidica specifica della cellula tumorale Presenza in tutti i pazienti affetti da una determinata neoplasia Presenza nel 100% delle cellule tumorali di ogni paziente Conferimento alla cellula neoplastica di un vantaggio replicativo selettivo Dipendenza delle cellule tumorali dalla proteina bersaglio

Terapia molecolare Dobbiamo con questo termine intendere una terapia che ha un solo bersaglio molecolare?

Quale livello di specificità? Terapia molecolare Quale livello di specificità?

Razionale della terapia molecolare a bersaglio multiplo Percorsi molecolari multipli attivati nei tumori solidi Risultati sub-ottimali con agenti singoli Acquisizione di resistenza dopo iniziale risposta ad un agente singolo Uso di agenti a bersaglio multiplo da soli o in combinazione con farmaci citotossici Sviluppo di agenti a bersaglio multiplo più rapido e meno costoso Maggiore tossicità degli agenti a bersaglio multiplo

Tipi di bersagli cellulari Alterazioni molecolari geneticamente definite Molecole o percorsi molecolari generali attivati nella cellula neoplastica

Le sei capacità acquisite essenziali della cellula neoplastica Auto-sufficienza dei segnali di crescita Insensibilità ai segnali inibitori della crescita Elusione della morte cellulare programmata Potenziale replicativo illimitato Neoangiogenesi Invasione e metastasi

Requisiti essenziali della terapia molecolare Deve essere rivolta contro un processo biologico importante (una o più molecole) Il bersaglio deve essere misurabile, qualitativamente o quantitativamente Il bersaglio deve essere correlato all’evoluzione della neoplasia (validazione clinica)

Validazione clinica della terapia molecolare Selezione appropriata dei pazienti da trattare Approfondita conoscenza dei meccanismi molecolari operativi nella specifica neoplasia Collaborazione tra ricercatori di laboratorio, oncologi e patologi con validazione clinica precoce nel processo di sviluppo

Agenti a bersaglio molecolare. I Azione antimetastatica e inibitrice della crescita cellulare: effetto citostatico 2. Azione su bersagli molto specifici: bassa tossicità sui tessuti normali, alto indice terapeutico 3. Dose biologicamente attiva piuttosto che dose massima tollerata 4. Necessità di un test affidabile per misurare il bersaglio

Agenti a bersaglio molecolare. II 5. Necessità di un test validato per valutare l’inibizione del bersaglio 6. Necessità di trattamenti prolungati per essere efficaci 7. Efficacia spesso maggiore in associazione ad altri farmaci

Phase 0 clinical trials A phase 0, or target development trial, is a first-in-human early phase I trial designed to study the pharmacodynamic (PD) and pharmacokinetic (PK) properties of a drug.

Studio di fase 0 con dose singola del farmaco in studio Prelievo di PBMC per analisi farmacodinamica 0 h 2 h 4 h 7 h 24 h Prima Dopo Prelievo di sangue per analisi farmacocinetica Prelievi multipli Biopsie del tumore per valutazione farmacodinamica Prima 3-6 h dopo

Differenze tra studi di fase 0 e fase I. I Obiettivo primario Stabilire la DMT Modulazione del bersaglio o imaging del bersaglio Incremento della dose Valutazione della tossicità Ottenere la concentrazione plasmatica desiderata per inibire il bersaglio Studio preclinico di In genere non effettuato Richiesto per avere dati biomarcatori farmacocinetici e farmacodinamici Test di valutazione di In genere non sono valutati Sono effettuati (± studi di biomarcatori marcatori farmacodinamici imaging) per stabilire il meccanismo d’azione nei campioni di tessuto del paziente

Differenze tra studi di fase 0 e fase I. II Numero di pazienti In genere > 20 10 - 15 Dosaggio Multiplo Limitato Beneficio terapeutico Non atteso, ma possibile Nessuno Biopsie del tumore Opzionali Necessarie biopsie seriate Analisi farmacocinetica/ Effettuata alla fine dello Effettuata in tempo reale farmacodinamica dello studio

Sviluppo dei farmaci in oncologia Agenti a bersaglio molecolare Agenti tradizionali Fase III n =3000 Studi preclinici Fase I n =30 Fase II n =300 FDA EMEA Agenti a bersaglio molecolare Fase III n = 50-100 x Studi preclinici Fase 0 n = x (10-15) Fase 1-2 n = 5-10 x FDA EMEA

Target selectivity of targeted agents NO Targeted agents in untargeted diseases Studies with results statistically significant and clinically insignificant YES Targeted agents in targeted diseases