Prevenzione delle complicanze da aritmie cardiache Notte I.R.C.C.S. “Neuromed” Pozzilli (IS)

Complicanze delle aritmie cardiache Deficit di perfusione cerebrale (sincope,lipotimie) Fenomeni embolici cerebrali (TIA, Ictus) Alterazioni emodinamiche cardiache Scompenso cardiaco Morte improvvisa

Insufficienza cardiaca aritmie

INSUFFICIENZA CARDIACA Definizione: condizione fisiopatologica in cui il cuore non è in grado di pompare una quantità di sangue adeguata alle richieste metaboliche dell’organismo o può essere in grado di farlo solo a discapito di pressioni di riempimento ventricolare elevate (Braunwald)

Heart Failure (HF) affects over 15 million patients around the world. Approx. 2 million new cases are diagnosed each year worldwide. HF is the leading cause of hospitalization among people over the age of 65

HEART FAILURE RESULTS FROM HEMODYNAMIC OVERLOAD TRIGGERED BY SEVERAL PATHOLOGICAL CONDITIONS SUCH AS: - MYOCARDIAL INFARCTION - MYOCARDITIS - CHRONIC HYPERTENSION - AORTIC STENOSIS - PRIMARY DILATED CARDIOMYOPATHY

Contractile dysfunction Myocardial remodeling Molecular events involved in myocardial remodeling Remodeling Stimuli Hypertrophy Matrix Fetal phenotype Apoptosis Chamber dilation Contractile dysfunction Myocardial remodeling

Heart failure is accompanied by an hypertrophic response: quantitative effects on increasing efficiency and Cellular hypertrophy qualitative effects on the induction of an embryonic gene program Electrophysiological remodeling

Normal Failing current clone iNa SCN5A iCa,L DHP iCa,T a1G ito,1 Kv4.x iKs KvLQT1/minK iKr HERG iK1 Kir2.x if HAC-x CERBAI E, ZAZA A, MUGELLI A. Pharmacology of Membrane Ion Channels in Human Myocytes. In: Zipes D., Jalife J. (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. W.B. Saunders Co., 1999

Alto rischio: 48% Basso rischio: 52% CLASSIFICAZIONE DEI RICOVERI PER SCOMPENSO American College of Cardiology/American Heart Association Alto rischio: pazienti con esordio di sintomi di scompenso moderato o severo pazienti con successive instabilizzazioni complicate da aritmie pericolose o da gravi situazioni cliniche Basso rischio: pazienti con esordio di sintomi di scompenso lieve pazienti con sintomi di scompenso lieve-moderato Alto rischio: 48% Basso rischio: 52% Butler J, Am J Cardiol 1998 120 ricoveri in UCC

Cause di aggravamento dello scompenso cardiaco Cause cardiache intercorrenti: Tachiaritmie sopraventricolari (fibrillazione atriale, flutter atriale) o ventricolari (tachicardia ventricolare) Bradicardia (disfunzione sinusale, blocchi atrio-ventricolari di grado avanzato) Malfunzionamento di PM definitivi Comparsa o aggravamento di rigurgiti valvolari (mitralico o tricuspidalico) Ischemia miocardica od infarto del miocardio (frequentemente asintomatici)

Vesnarinone Study 1 (VEST study analysis) Pazienti Classe NYHA II-IV 60% 70% 80% 90% 100% 60 120 180 240 300 360 Days in Trial Cumulative survival QRS (msec) <90 90-120 120-170 170-220 >220 Pazienti Classe NYHA II-IV 3.654 ECGs digitalmente scansionati La durata del QRS è risultata predittore indipendente di mortalità Il rischio relativo dei pazienti con QRS + largo è 5 volte superiore al rischio dei pazienti con QRS + stretto The VEST Study demonstrated QRS duration was found to be an independent predictor of mortality. Patients with wider QRS (> 220 ms) had five times greater mortality risk than those with the narrowest (< 90 ms). Key Message: Resting ECG is a powerful yet accessible and inexpensive marker of prognosis in patients with DCM and CHF. ACC 1999; Abstract: 847-4 The Resting Electrocardiogram Provides a Sensitive and Inexpensive Marker of Prognosis in Patients with Chronic Congestive Heart Failure Venkateshwar K. Gottipaty, Steven P. Krelis, Fei Lu, Elizabeth P. Spencer, Vladimir Shusterman, Raul Weiss, Susan Brode, Amie White, Kelley P. Anderson, B.G. White, Arthur M. Feldman For the VEST investigators; University of Pittsburgh, Pittsburgh PA, USA 1 JACC 1999;33(2) :145 [Abstr847-4]

1-year total and sudden mortality in patients with congestive heart failure 36.7% Sudden death Non sudden death 24.8% 11.7% 18.4% 4.1% 13% 6.4% 2.8% NYHA I 1 NYHA II 2.14 [1.33-3.44] NYHA III 3.77 [2.32-6.12] NYHA IV 5.54 [3.23-6.12] Adjusted RR 95% CI

Potenziali meccanismi d’azione del blocco del sistema adrenergico nello scompenso cardiaco A livello miocardico effetti protettivi diretti sulla tossicità miocardica da catecolamine effetto antianginoso/antischemico effetto cronotropo negativo (aumento del periodo diastolico e migliora il flusso ematico subendocardico) effetti antiaritmici up-regulation dei beta-recettori modificazione dell’espressione genica miocardica prevenzione dell’ipertrofia miocitaria

Potenziali meccanismi d’azione del blocco del sistema adrenergico nello scompenso cardiaco A livello neuroendocrino ridotta stimolazione dei sistemi neurormonali vasocostrittori (renina-angiotensina-aldosterone, vasopressina, endotelina) migliorata capacità dei nervi simpatici adrenergici a sintetizzare norepinefrina recupero del normale controllo riflesso di cuore e circolazione

Potenziali meccanismi d’azione del blocco del sistema adrenergico nello scompenso cardiaco A livello emodinamico Punto importante della terapia con betabloccante - Effetti acuti e cronici

Miglioramento della funzione ventricolare Frazione di eiezione % p<0.0001 p<0.0001 MDC trial Metoprololo vs placebo N 384 pz con cardiomiopatia primitiva Basale 6 mesi 12 mesi Pz con FE<20% Pz con FE 20-40% % % p=0.001 p=0.002 p=0.008 p=0.007 Il miglioramento in FE era simile se il paziente era o meno in terapia con ACEi, digitale o entrambi Basale 6 mesi 12 mesi Basale 6 mesi 12 mesi Placebo Metoprololo Waagstein F et al. Lancet 1993;342:1441

Non valutato -41% p<0.0002 -49% p<0.0023 -34% p<0.0001 Metoprololo MERIT-HF 1999 -35% p=0.0014 -10% ns -65% p<0.001 -29% -20% p=0.058 Decessi totali Non valutato p=0.0017 Carvedilolo COPERNICUS 2001 -12% -15% -8% Bucindololo BEST -20%, p=0.0006 -27% p=0.036 -23% p=0.05 -32% per SC p=0.04 Ospedalizz -79% Decessi per SCC ANZ 1997 -55% US 1996 -44% p=0.0011 Morte improvv Bisoprololo CIBIS II CIBIS I 1994 MDC 1993 Beta-bloccante TRIALS

Effetti Collaterali dei Beta Bloccanti nell’insufficienza cardiaca Cardiaci Bradicardia Blocchi seno-atriali ed atrio-ventricolari Effetto inotropo negativo

Amiodarone Antiaritmico tipo III + bloccante fase 0, alfa e beta bloccante, calcioantagonista ed inibizione T3 T4 Effetti elettrofisiologici e miocardici = () Velocità depolarizzazione  durata PdA  durata periodo refrattario  velocità conduzione Effetti ECGrafici  Frequenza sinusale, () durata PR  durata QRS,  durata QT Effetti emodinamici Debole azione inotropa negativa Lieve azione vasodilatatrice sistemica

Amiodarone: posologia e modalità di somministrazione Per via orale 1a settimana: 400 mg x 3/die 2a settimana: 400 mg x 2/die 3-4a settimana: 200 mg x 2-3/die Successivamente: minima dose efficace: 200-400 mg/die / possibile intervallo di 1-2 giorni Controlli ogni 1-3 gg. dell’ECG nelle prime settimane /(ospedalizzazione) In assenza di carico: steady state in 256 gg! Per via e.v. 2.5-10 mg/kg in 20-30 min + infusione continua

GESICA Trial 516 pz. con IC randomizzati ad amiodarone (300 mg/die) o terapia standard Pz in classe IV: 31% IC non ischemica : 60% Con amiodarone, riduzione: 28% Mortalità totale 27% morte improvvisa 23% morte per IC progressiva Effetto indipendente dalla presenza di tachicardia ventricolari non sostenute all’ECG dinamico 100 95 90 85 Amiodarone 80 75 70 Sopravvivenza (%) 65 60 Placebo 55 50 Log rank test p=0.024 45 40 90 180 270 360 450 540 630 720 Giorni dalla randomizzazione

Survival trial of Antiarrhythmic Therapy in CHF 674 pazienti con IC , FE < 40% e > 10 BPV/ora randomizzati ad amiodarone (300 mg/die) Pz in classe III/IV: 42% IC non ischemica: 30% Non significativa modificazione: Mortalità totale Incidenza di morte improvvisa Tendenza a miglioramento in cardiopatia non ischemica Con amiodarone: miglioramento FE Soppressione BPV n.s. effetti collaterali 1 0,9 0,8 0,7 0,6 Amiodarone 0,5 Sopravvivenza (%) Placebo 0,4 0,3 0,2 0,1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mesi

Effetto proaritmico Aggravamento aritmia preesistente Induzione di nuova aritmia Modifica caratteristiche circuito di rientro Aumento della disomogeneità tra diverse aree di miocardio Induzione di postdepolarizzazioni

Non esiste farmaco nella storia della terapia dello Scompenso Cardiaco che abbia suscitato, in più di 200 anni di utilizzo tanto dibattito e tante controversie per i suoi meccanisni d’azione, per il suo aumentato consumo miocardico di ossigeno, per la sua farmacodinamica, per la sua attività cronotropa e dromotropa negativa. Eppure data per morta e sepolta dalle sue ceneri, si è riproposta alla terapia convenzionale più per la sua azione modulante sul sistema neuro- ormonale che per le sue capacità inotrope.

DIGITALE Meccanismi d’azione Cuore:  inotropismo Inibizione Na/K ATPasi Fibre vagali afferenti: sensibilizzazione recettori e  attività SNA Antagonismo sistemi neurormonali Rene:  riassorbimento tubulare Na Indicata nei pz sintomatici nonostante trattamento con ACE inibitori e  bloccanti. Non suff. come unico inotropo nello scompenso acuto severo. Indipendentemente da ritmo cardiaco, causa scompenso cardiaco, tp concomitanti, migliora sintomi, qualità di vita. Scarso effetto sulla mortalità. Dose di inizio e mantenimento 0,125-0,25 mg/die. (0,125 mg preferibile negli anziani) Livello ematico utile per valutare tossicità, non efficacia.

sintomi GI: anoressia, nausea, vomito DIGITALE Controindicazioni Malattia del nodo del seno BAV Attenzione per trattamento concomitante con farmaci che rallentano la conduzione SA o AV (amiodarone,  bloccanti) Effetti negativi aritmie sintomi GI: anoressia, nausea, vomito sintomi neurologici: disorientamento, confusione

Esami ematochimici: ELETTROLITI (Na, K, Mg) E’ consigliabile il controllo degli elettroliti serici ogni qual volta si controlla la funzionalità renale ed in più: ogni 3 gg finchè non si raggiungono i dosaggi stabili di diuretico e di eventuale ACE-inibitore o sartanico o spironolattone; ogni 2-3 mesi nei pazienti stabili.

Esami ematochimici: ELETTROLITI (Na, K, Mg) IPOPOTASSIEMIA: effetto collaterale del diuretico (con l’ipomagnesemia) rischio grave di aritmie ventricolari pericolose può essere ridotta dall’ uso di ACE-inibitore/sartanico, spironolattone e diuretici risparmiatori di potassio IPERPOTASSIEMIA: può essere secondaria ad insufficienza renale o ad un eccesso di supplementazione potassica effetto collaterale dell’antialdosteronico (spirnolattone), degli altri diuretici risparmiatori di potassio, dell’ACE-inibitore/sartanico. La potassiemia dovrebbe essere 4.0 e 5.0 mEq/l Elettroliti serici (Na, K, Mg) Il livello di potassio serico dovrebbe essere mantenuto tra 4.0 e 5.0 mEq/l. L’ipokalemia o ipopotassiemia (e l’ipomagnesemia) sono il maggiore effetto collaterale del diuretico non risparmiatore di potassio. L’ipokalemia può essere ridotta dal contemporaneo uso di ACE-inibitore/sartanico, spironolattone e dall’associazione con un diuretico risparmiatore di potassio. L’ipopotassiemia rappresenta un rischio grave di aritmie ventricolari minacciose anche letali; i valori serici di potassio pertanto vanno strettamente controllati quando si aumentano le dosi di diuretico e regolarmente controllati in condizioni di stabilità. I supplementi orali di potassio non si sono dimostrati efficaci nel prevenire l'ipopotassiemia e sono raramente sufficienti a correggerla. In caso di ipopotassiemia può essere necessario somministrare in infusione potassio cloridrato in dosi da 20 a 60 mEq/die.

Esami ematochimici: DIGOSSINEMIA Va controllata: · ogni 3-6 mesi nell'anziano o nell'insufficienza renale · ogni 3-6 mesi durante trattamento con amiodarone · ogni 3 mesi durante trattamento con farmaci che interferiscono sulla digossinemia (chinidina, amiloride, triamterene, spironolattone, antibiotici che prevengono l’inattivazione batterica intestinale) ·  in occasione di variazioni terapeutiche che modificano il quadro elettrolitico e/o la funzionalità renale · quando vi è il sospetto di scarsa aderenza alle prescrizioni da parte del paziente · nel caso di sospetto sovradosaggio (nausea, bradicardia, disturbi visivi..) digossinemia va controllata: ·       ogni 3-6 mesi nell'anziano ·       ogni 3 mesi nell'insufficienza renale ·       ogni 3-6 mesi durante trattamento associativo con amiodarone ·       ogni 3 mesi durante trattamento associativo con ulteriori farmaci che interferiscono sulla digossinemia (chinidina, amiloride, triamterene, spironolattone, antibiotici che prevengono l’inattivazione batterica intestinale) ·       in occasione di significative variazioni terapeutiche che possono modificare il quadro elettrolitico e/o la funzionalità renale ·       quando vi è il sospetto di scarsa aderenza alle prescrizioni da parte del paziente ·       nel caso di sospetto sovradosaggio (nausea, bradicardia, disturbi visivi..)

Esami ematochimici: ORMONI TIROIDEI Il T4 e il TSH (ormone ipofisario stimolante la tiroide) vanno controllati nel caso di fibrillazione atriale de novo o parossistica, di sospetto clinico di distiroidismo o se il paziente ha più di 65 anni. E’ necessario il periodico controllo della funzionalità tiroidea in pazienti in terapia con amiodarone Il valore prognostico della sindrome da bassa T3 (abbastanza frequente nei pazienti più severamente compromessi) appare controverso, più probabilmente non indipendente. Gli ormoni tiroidei Il T4 e il TSH (ormone ipofisario stimolante la tiroide) vanno controllati nel caso di fibrillazione atriale de novo o parossistica, di sospetto clinico di distiroidismo o se il paziente ha più di 65 anni. Le loro anormalità suggeriscono iper- o ipo- tiroidismo. Nel caso il paziente sia in terapia con amiodarone, è necessario il periodico controllo della funzionalità tiroidea. Il valore prognostico della sindrome da bassa T3 (abbastanza frequente nei pazienti più severamente compromessi) appare controverso, più probabilmente non indipendente.

Esami strumentali: HOLTER ECG Non fornisce dati sulla diagnosi di SC, ma permette di raccogliere informazioni riguardo la presenza, al tipo, al numero e al grado di complessità di aritmie ventricolari o sopraventricolari. Permette di individuare aritmie parossistiche che causano o esacerbano i sintomi di SC nel paziente ambulatoriale. La presenza di aritmie ventricolari non sostenute è molto frequente nei pazienti con SC; la prevalenza di tali disturbi non sembra correlare con la severità della malattia e appare associato con la mortalità totale, ma non con la morte improvvisa

Esami strumentali: ECOCARDIOGRAMMA La valutazione ecocardiografica consente: l’analisi del tipo di cardiopatia la determinazione di volumi e frazione di eiezione una stima della rigidità di camera la stima semiquantitativa dei rigurgiti valvolari la valutazione non invasiva del profilo emodinamico dimensioni e funzione del ventricolo destro valutazioni dinamiche

Cardiopatia dilatativa Stimolazione biventricolare Resincronizzazione Cardiaca Definizione: L’uso della stimolazione elettrica per modificare la funzione meccanica del cuore

Stimolazione biventricolare Scelta del paziente Cardiopatia dilatativa NYHA III LVEF < 35 % LVEDD > 60 mm Refrattari alla terapia medica Asincronia intra o interventricolare QRS > 150 msec criteri ecocardiografici

Meccanismo della CRT Meccanismo I: CRT corregge la coordinazione Atrio-Ventricolare Ottimizza la sequenza AV Riduce il rigurgito mitralico pre sistolico Aumenta il contributo atriale al riempimento diastolico Aumenta il tempo di riempimento diastolico

Mechanisms of CRT Meccanismo II: CRT corregge la coordinazione ventricolare Stimolazione ottimizza l’attivazione ventricolare Riduce il tempo di attivazione ventricolare Aumenta la Frazione di eiezione

Studi sulla stimolazione biventricolare Path-CHF In-Sync Mustic 42 190 67 NYHA + + + QOL + + + 6MW + + + VO2 + + + Migliora la capacità funzionale Migliora la tolleranza all’esercizio Diminuizione della ospedalizzazione Mortalità ( ? )

Avrò in sorte di essere il più curato dei malati. Ma nessuno può superare i limiti prescritti dalla natura; le gambe gonfie non mi sostengono più nelle lunghe cerimonie di Roma; mi sento soffocare; ed ho sessant’anni. Memorie di Adriano