ABIRATERONE Emilio IMBRIANI, Antonio BALESTRA, Pietro MASTRANGELO, Tommaso MASCIANDARO U.O. di Urologia IRCCS CROB RIONERO in VULTURE (Pz)

Abiraterone nel carcinoma della prostata resistente alla castrazione . Lo studio di questa molecola inizia a Londra presso l’ Institute of Cancer Research e il Royal Marsden Hospital . La commercializzazione fu affidata alla BTG che passò la licenza alla Cougar Biotechnology. Nel 2009 questa venne acquistata dalla Johnson & Johnson che gestisce tuttora i trials clinici e la commercializzazione Nell’ Aprile del 2011 la FDA approva l’utilizzo dell’abiraterone (Zytiga) nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione DAL 05 SETTEMBRE 2011 è commercializzato in Europa Stiamo aspettando che arrivi in Italia. Alcuni Centri di Oncologia medica stanno già utilizzando Zytiga a livello sperimentale

Abiraterone : meccanismo d’azione Inibisce la 17-alfa idrossilasi/C17, 20 (CYP17A1) un enzima che fa parte del citocromo P450, presente nei testicoli, gh. surrenali, tessuto prostatico. Questo enzima catalizza due reazioni sequenziali : a-conversione del pregnenolone e del progesterone nei loro 17-idrossi-derivati dai quali si passa b- al DHEA e all’ androstenedione (androg. precursori del testosterone) Meccanismo d’azione simile al Ketoconazolo, ma inibizione del CYP17 da 10 a 30 volte più potente L’ INIBIZIONE DELL’ ATTIVITA’ DEL CYP17A1 RIDUCE IL LIVELLO DEL TESTOSTERONE CIRCOLANTE, MA BLOCCA ANCHE LA PRODUZIONE INTRATUMORALE DI ANDROGENI. SE RIESCE A FRENARE LE CELLULE NEOPLASTICHE ORMONO-RESISTENTI, DEVE AVERE ANCHE UN MECCANISMO D’AZIONE DIVERSO DA UN LH-RH ANALOGO.

Abiraterone : farmaceutica COMPRESSE DA 250 mg 4 cp/die Lontano dai pasti (almeno un’ora prima o due ore dopo) L’assunzione con il cibo AUMENTA l’assorbimento del farmaco Circola legato alle proteine per il 99% Metabolizzato a livello epatico in metaboliti inattivi Escrezione fecale per l’88% , urinaria per il 5% EMIVITA 12+-5 ore

Studi clinici di fase II Hanno dimostrato che l’abiraterone può ridurre il livello del PSA e le dimensioni del tumore Molti pazienti hanno riportato miglioramento della loro qualità di vita e riduzione del dosaggio della morfina usata per il dolore da metastasi ossee Aumento della sopravvivenza media di alcuni mesi

STUDIO CLINICO di FASE III COU-AA-301 E’ lo studio che ha dato il passaporto per l’utilizzo clinico, l’approvazione della FDA e successiva commercializzazione in Europa Arruolati 1195 paz con carcinoma prostatico metastatico e resistente a almeno due cicli di chemioterapia (Docetaxel) DUE BRACCI : a-(797 paz.) abiraterone 1 gr + prednisone 5 mg x2/die b-(398 paz.) placebo + prednisone 5 mg x2/die 147 Centri in 13 Paesi coordinati da Johann de BONO Visti i buoni risultati ottenuti, raggiunto l’ endpoint primario, la Johnson & Johnson ha deciso di fornire il farmaco (Zytiga) anche ai paz. del braccio placebo. La glicoproteina può essere complessata con antichimotripsina,alfa2macroglobulina,inibitori dell’inter-alfa-tripsina,inbitori della proteina C, alfa1 antitripsina.La funzione di proteolisi del coagulo seminale, avviene attraverso attività enzimatica sulle semenogeline I e II.La concentrazione nel liquido seminale è compresa tra 0,3-3 ng/ml

35th ESMO : RISULTATI STUDIO COU-AA-301 finanziato dalla Johnson & Johnson Gruppo Abiraterone Placebo P Value Median overall Survival (mesi) Endpoint primario 14.8 10.9 <0.0001 Time to PSA progression (mesi) 10.2 6.6 Rx progression-free survival (mesi) 5.6 3.6 PSA response (%) 38 10

35th ESMO : RISULTATI STUDIO COU-AA-301 EFFETTI COLLATERALI Gruppo Abiraterone Placebo Ritenzione di liquidi 30.5% 22.3% Cardiotossicità Tachicard. Fibrill. atriale 12.% 9.4% Ipopotassiemia 3.8% 0.8% Ipertensione 1.3% 0.3% Epatotossicità 10.4% 8.1%

CONSIDERAZIONI SULL’ ABIRATERONE Tossicità modesta, accettabile per un gruppo di paz con Malattia avanzata Trattasi di un farmaco per os, comodo per il paziente I risultati in termini di prolungamento della sopravvivenza, miglioramento della qualità di vita, sono buoni se si considera che non ci sono opzioni migliori per questa categoria di pazienti. Il costo del trattamento probabilmente sarà elevato (farmaco non ancora in commercio in Italia) L’Abiraterone potrebbe aprire la strada ad un nuovo approccio terapeutico per il K prostata .

ABIRATERONE : ongoing trials Valutazione dell’associazione dell’abiraterone e LH-RH analoghi Abiraterone e radioterapia Abiraterone dopo prostatectomia radicale con radioterapia e LH-RH analoghi

LA “SINDROME DA PSA” GRAZIE PER L’ATTENZIONE!