CASO CLINICO Sindrome di Brugada Dr. Ermanno Dametto Pordenone Omogeneizzazione dei percorsi: dal caso clinico alla flow –chart Sindrome di Brugada Palmanova 29/11/2008 CASO CLINICO Dr. Ermanno Dametto Pordenone

Femmina di 49 anni con anamnesi negativa 2/8/01 ore 23:20 appena addormentata: ARRESTO CARDIOCIRCOLATORIO Soccorsa immediatamente dai familiari che hanno praticato RCP Ambulanza sul luogo a 5 min dalla chiamata 3 DC shock (200/360/360 J) - 1 fl Adrenalina - 100 mg Lidocaina

ECG all’ ingresso V1 V2 V3 ECG 12 ore

- LAB: - K+ 3,1 mmol/L all’ ingresso, poi normalizzata. - Troponina I picco 2,9 ng/ml - Non altre alterazioni significative. - Ormoni tiroidei normali. - Indagini tossicologiche : negative (BZD, barbiturici, oppiacei, cannabinoidi, alcol) - TAC CEREBRALE: Negativa - ECOCARDIOGRAMMA: (in prima giornata e in fase postacuta) : FE normale, lieve prolasso LAM - CORONAROGRAFIA:

MONITORAGGIO TELEMETRICO: EV non molto frequenti, alcune coppie HOLTER 48 ore: 200 EV polimorfe, 1 EV con R/T, 3 coppie. QT normale SA – ECG: negativa la ricerca dei potenziali tardivi

SEF: - Normale funzione sinusale (TRSC 200 msec) - PW 170 bpm - HV 40 msec - ERP ventricolo 600/210 msec - Non aritmie inducibili (da apice e cono 3 drives con max 3 extrastimoli) Test alla flecainide (2 mg/Kg in 10 min)

Diagnosi finale: FV idiopatica Terapia: Impianto ICD

19/7/05 (4 anni dopo): DC Shock inappropriato dopo aver ricevuto una scossa toccando una lavatrice

FRATELLO: Maschio di 49 anni - Pregressa nefrectomia per K - 17/10/07 ore 23:40 appena addormentato: ARRESTO CARDIOCIRCOLATORIO - Soccorso immediatamente dalla moglie che ha praticato RCP - Ambulanza sul luogo a 5 min dalla chiamata 3 fl atropina 5 fl adrenalina 7 DC shock - 300 mg Amiodarone

Ingresso 12 ore 36 ore

- LAB: - K+ 3,4 mmol/L all’ ingresso, poi normalizzata. - Troponina I picco 9,7 ng/ml - Non altre alterazioni significative. - Ormoni tiroidei normali. - Indagini tossicologiche : negative (BZD, barbiturici, oppiacei, cannabinoidi, alcol) - TAC CEREBRALE: Negativa - ECOCARDIOGRAMMA: (in prima giornata e in fase postacuta) : FE normale, lieve prolasso LAM - CORONAROGRAFIA:

Test all’ ajmalina 2° SPIC 3° SPIC T- Wave alternans

Diagnosi finale: ??? Impianto ICD

29/3/08 ( 5 mesi dopo) Ore 23:41 Ore 0:12

30/10/08 ( 12 mesi dopo) Ore 1:40 Inizia terapia con idrochinidina 500 -> 1000 mg/die ECG all’ ultimo controllo 24/11/08

♀ ♂ ♀ ♂ ♂ ♂ ♂ ♂ ♂ ♂ ♂ ♀ ♀ ♂ ♀ ♀ ♀ Studio dei familiari = Test non eseguito = Arresto cardiaco = Ajmalina + = Ajmalina +/- = Ajmalina -

Test all’ ajmalina al probando 1 2° SPIC 3° SPIC

Test all’ ajmalina: figlia del probando 2 2° SPIC 3° SPIC

Test all’ ajmalina: fratello dei probandi Esiti di pericardiectomia 2° SPIC 3° SPIC

Si tratta di sindrome di Brugada.... …………oppure no? I due probandi sono stati inviati a Pavia per analisi genetica. In attesa dei risultati possiamo fare alcune considerazioni……………….

1) Sui test farmacologici Quanti sono i falsi negativi? Autore Pz. Genotipo positivo Pz. Test Ia/Ic positivo % Falsi negativi Brugada 2000 11 0% Priori 2000 17 6 65% Hong 2004 35 28 20% TOTALE 63 45 32% Autore Pz. Genotipo Positivo Pz Test Ia/Ic + o presenza tipo I spontaneo % pazienti non identificati Priori 2005 115 86 25%

Esistono falsi positivi? Autore Pz. Genotipo negativo Pz. Test Ajmalina positivo % Falsi positivi Hong 2004 36 2 6% I farmaci bloccanti i canali del sodio sono equivalenti ? Autore Pz. Ajmalina Positiva Pz. Flecainide positiva % Discordanza tra i test Wolpert 2005 22 15 32% Spiegazione: Proprietà Ito bloccante Ajmalina < Flecainide

Eterogeneità genetica Tutte le mutazioni rispondono ai farmaci bloccanti i canali del sodio? Weiss et al, Circulation 2002; 105: 707-13 Descrizione di una famiglia con mutazione di un gene non identificato ma diverso dal SCN5A (canale del sodio) con: Sdr di Brugada, disturbo di conduzione progressivo e sostanziale insensibilità alla procainamide (nessun viraggio a pattern tipo I dei 15 pazienti sottoposti al test). Eterogeneità genetica Oltre100 mutazioni a carico del gene per il canale del sodio (SCN5A) Mutazioni a carico del gene per proteina “Glucosio 6 fosfato deidrogenasi – like” Mutazione a carico del gene per il canale del calcio Il restante 70-80% di difetti rimane da definire Eterogeneità fenotipica Overlap Syndromes tra Brugada e LQT3, difetti di conduzione, SSS.

Valore prognostico di ECG tipo I registrato in 2° o 3° SPIC Valore diagnostico dell’ ECG comprendente V1/V2 in 3° e 2° spazio intercostale? Shimizu et al, JCE 2000; 11 (4): 396-404 Studio di “Body surface mapping” : in 25 Pz con Sdr di Brugada il max sopraslivellamento ST si aveva con V1/V2 in 4° SPIC (18 pz) o 2° SPIC (7 Pz) Sangwatanaroj et al, Eur Heart j 2001; 22 (24): 2290-6 Nessuno dei pz di controllo risultava positivo posizionando V1/V2 sugli SPIC superiori Miyamoto et al, Am J Cardiol 2007; 99: 53-57 Valore prognostico di ECG tipo I registrato in 2° o 3° SPIC Studio su 98 pz con Sdr di Brugada

Signficato della T Wave Alternans dopo stress farmacologico Marker di dispersione spazio-temporale della ripolarizzazione Morita et al, JACC 2003; 42: 1624-31 TWA in 11% di 65 Pz studiati con Psilicaina. Forte associazione tra comparsa di TWA e fenomeni extrasistolici Tada et al, JCE 2007: 1-6 TWA in 22% di 77 pazienti studiati con Psilicainide: Forte associazione tra TWA con Fibrillazione Ventricolare nel F-Up (ODDS RATIO 22)

Modalità di innesco della TV polimorfa/FV Nel caso del Probando 2 la copula delle EV innescanti era attorno a 400 msec Kakashita et al, JACC 2000; 36: 1646-53 Studio su EGM registrati da defibrillatori impiantabili i 7 pz. 96% degli episodi di FV triggerati da EV con copula in media 388±28 msec

Problemi con i defibrillatori in pz con Sindrome di Brugada Sacher et al, Circulation 2006; 114: 2317-2324: Studio su 220 pz con Sdr di Brugada ed ICD Complicanze: 28%

Second Consensus Conference Lumi dalle linee guida Second Consensus Conference 2005 ACC/AHA/ESC Guidelines on Ventricular arrhythmias and Sudden Death – 2006 ClassI: ICD for Cardiac arrest survivors Class IIa: ICD for Syncope and spontaneous Type I ECG Watchful waiting for Syncope and drug induced Type I ECG Class IIb: EP testing for asymptomatics with spontaneous Type I ECG ACC/AHA/HRS Guidelines on Device Based Therapy of Cardiac Rhythm abnormalities 2008 Class I: ICD for cardiac arrest survivors Class 2b: ICD for syncope

Fattore di rischio RR P value Sincope o MI abortita 3,5 < 0,001 Come stratificare il rischio nei pz con Brugada ? Gehi et al, JCE 2006; 17: 577-83 Metanalisi su 1545 pazienti: Fattore di rischio RR P value Sincope o MI abortita 3,5 < 0,001 Sesso maschile <0,001 Familiarità per MI 1 NS Inducibilità allo SEF 1,9 ECG spontaneo tipo I 4,6 Mutazione SCN5A 0,6

Odds Ratio per eventi aritmici futuri in pz inducibili/non inducibili SEF ? Paul et al, Eur Heart J 2007, 28: 2126-33 Metanalisi su 1036 pz sottoposti a SEF Odds Ratio per eventi aritmici futuri in pz inducibili/non inducibili 1,5 (p = NS) Studio prospettico “PRELUDE” (in fase di completamento): Dati al 7/07

Tornando alla nostra famiglia: cosa proporre ai membri asintomatici? Gli strumenti per la stratificazione prognostica appaiono assai precari 1) Non fare niente oltre al counseling e al fornire raccomandazioni comportamentali e sull’ uso di farmaci. 2) Registrazione periodica ECG per monitorare comparsa pattern ECG tipo I spontaneo. Se ciò avviene procedere a SEF. 3) Procedere a SEF dei pz Ajmalina-positivi o, se dimostrabile, portatori di mutazione genetica. 4) Altre Idee ?