NEL PERIODO INTERCRITICO IL BAMBINO GODE DI BUONA SALUTE FEBBRI PERIODICHE CONDIZIONE FEBBRILE AD ESORDIO ACUTO CON BRIVIDI CHE INSORGE USUALMENTE SENZA ALTRI SINTOMI DI INFEZIONE E SI RISOLVE ENTRO 3- 6 GIORNI. GLI EPISODI SONO SEPARATI DA INTERVALLI DI TEMPO LIBERI REGOLARI AL PUNTO CHE E’ POSSIBILE PREDIRE CON UNA CERTA SICUREZZA LA DATA DELL’EPISODIO SUCCESSIVO . NEL PERIODO INTERCRITICO IL BAMBINO GODE DI BUONA SALUTE

FEBBRI PERIODICHE elementi clinici di sospetto CARATTERISTICHE DELL ‘ACCESSO:febbre alta preceduta da brivido- non segni clinici di infezione-non responsività ad antibiotici- dura pochi giorni (salvo eccezioni) SINTOMATOLOGIA ASSOCIATA: lesioni muco-cutanee (afte, foruncolosi, follicolite, manifestazioni eritematose o simil- erisipeloidi) dolore addominale e scariche poco formate, dolori articolari CONDIZIONE DI BUONA SALUTE NEI PERIODI INTERCRITICI con ottimo incremento staturo-ponderale FAMILIARITA’ ED ETNIA: la consanguineità dei genitori e la presenza di altri casi nella famiglia può far pensare alle forme con ereditarietà autosomico-recessiva. L’etnia ebraica o mediterranea orienta verso la FMF.

PRINCIPALI FEBBRI PERIODICHE GENETICHE malattia gene comosoma proteina FMF MEFV 16p 13 pirina IPER IGD (HIDS) MVK 12q 24 Mevalonato chinasi TRAPS TNFRSF 1A 12p 13 Recettore 1 del TNF FCU/FCAS CIAS1/NALP3/PYPAF1 1q 44 Criopirina MWS CINCA/NOMID NEUTROPENIA CICLICA ELA2 19p 13 Elastasi leucocitaria Curr Opin Allergy Clin Immunolology 2002, 2: 511

PRINCIPALI FEBBRI PERIODICHE GENETICHE FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE Febbre- polisierositi (monoartrite, peritonite, pleurite e pericardite sterili) Durata: 2-3 giorni HIDS (IPER IGD) Febbre- rash -dolori addominali- poliartralgia- linfoadenopatia Durata: 3- 7 giorni TRAPS (TNF RECEPTOR ASSOCIATEED PERIODIC SYNDROME) Febbre- rash- dolori addominali- poliartralgia- edema periorbitario Durata: > 7 giorni FCAS (FAMILIAL COLD AUTOINFLAMMATORY SYNDROME) Febbre- rash orticarioide- artralgie- congiuntivite (dopo esposizione freddo) Durata: 1- 2 giorni SINDROME DI MUCKLE-WELLS Febbre- artralgie- mialgie -rash orticarioide- sordità neurosensoriale NOMID (NEONATAL ONSET MULTISYSTEMIC INFLAMMATORY DISEASE) Artropatia cronica- rash orticarioide- organomegalia- meningite asettica- papilledema- sordità neurosensorile

FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE (FMF) FEBBRE GENETICA AUTOSOMICO RECESSIVA GENE MEFV LOCALIZZATO SU CROMOSOMA 16 30 MUTAZIONI NOTE M694V SU ESONE 10 LA PIU’ COMUNE MUTAZIONE FREQUENTE NELLE POPOLAZIONI DELL’EST DEL MEDITERRANEO (EBREI, ARABI, TURCHI, ARMENI) CON PREVALENZA DI 1/250- 1/1000 ETA’ DI ESORDIO: PRIMA DI 20 ANNI COMPLICANZA TEMIBILE: AMILOIDOSI RENALE TERAPIA: COLCHICINA 1- 3 MG/DIE

FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE (FMF) quadro clinico FEBBRE ELEVATA INTENSO DOLORE ADDOMINALE (95%) DOLORE TORACICO (15- 60%) ARTRITE (50%) TUMEFAZIONE SCROTALE (15%) PERICARDITE (1%) LESIONI SIMIL-ERISIPELOIDI (PIEDE) (7- 40%) VASCULITE DURATA MEDIA: 1- 3 GIORNI RICORRENZA: OGNI 7- 30 GIORNI

Andamento temporale della febbre nella FMF Temperatura (°C) 1 2 3 4 Giorni

FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE LA TERAPIA CON COLCHICINA PREVIENE LE COMPLICANZE RENALI DELLA FMF E RIDUCE NETTAMENTE LA FREQUENZA E LA DURATA DEGLI ATTACCHI FEBBRILI

IPERGAMMAGLOBULINEMIA D O FEBBRE OLANDESE (HIDS) DIAGNOSTICATA PER LA PRIMA VOLTA NEL 1984 DA VAN DER MEER ESORDIO PRECOCE (1° ANNO) TRASMISSIONE AUTOSOMICO RECESSIVA GENE RESPONSABILE MVK IDENTIFICATO NEL 1999 SU CROMOSOMA 12 MUTAZIONE PIU’ FREQUENTE: V3771 LA MUTAZIONE PRODUCE UNA RIDUZIONE DELL’ATTIVITA’ DELLA MEVALONICO- CHINASI, ENZIMA DELLA BIOSINTESI DEL COLESTEROLO E DEGLI ISOPRENOIDI

IPERGAMMAGLOBULINEMIA D O FEBBRE OLANDESE (HIDS) quadro clinico ATTACCHI FEBBRILI PRECEDUTI DA BRIVIDO RICORRENTI ED AUTOLIMITANTESI LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE (94%) DOLORI ADDOMINALI CON VOMITO E/O DIARREA LESIONI CUTANEE (MACULE, PAPULE, PORPORA) POLIARTRALGIE (80%) ARTRITI SIMMETRICHE (68%) DURATA MEDIA: 4- 6 GIORNI SI RIPETONO OGNI 4- 6 SETTIMANE L’ATTACCO PUO’ ESSERE SCATENATO DA VACCINAZIONI, INFEZIONI VIRALI, TRAUMI, INTERVENTI CHIRURGICI O STRESS LE LESIONI CUTANEE E LE ARTRITI POSSONO PERSISTERE DOPO LA DEFERVESCENZA

Andamento temporale della febbre nella HIDS Temperatura (°C) 1 2 3 4 Giorni

IPERGAMMAGLOBULINEMIA D O FEBBRE OLANDESE (HIDS) quadro laboratoristico BRUSCO AUMENTO DELLE PROTEINE DELLA FASE ACUTA DURANTE GLI ATTACCHI FEBBRILI LEUCOCITOSI NEUTROFILA VES ELEVATA ( in media 90 mm/h) DURANTE L’ATTACCO:  DI COLESTEROLO EMATICO E  DI ACIDO MEVALONICO E DI NEOPTERINA NELLE URINE PERSISTENTI ELEVATI LIVELLI DI IGD (> 100 UI/ML) E DI IGA NELL’80% DEI CASI

(glicosilazione proteica) (catena respiratoria) Acetil-CoA + acetoacetil-CoA HMG-CoA HMG-CoA Reduttasi Mevalonato Mevalonato Fosfato Mevalonato pirofosfato Isopentenil pirofosfato Geranil pirofosfato Isopentenil adenina (replicazione del DNA) Farnesil perfosfato Isoprenilazione delle proteine Dolicolo (glicosilazione proteica) Eme A (catena respiratoria) Ubiquinone (antiossidante) Colesterolo Biogenesi delle membrane Steroidi Acidi biliari Lipoproteine Via metabolica del mevalonato e biosintesi di isoprenoidi

Ipotesi patogenetica della febbre nella Sindrome da iper-IgD Esercizio fisico infezioni Diminuzione critica della mevalonato chinasi Diminuzione di isoprenoidi anti-infiammatori Infiammazione e febbre Aumento della HMG-CoA reduttasi Aumento del mevalonato Normale produzione di isoprenoidi Defervescenza

IPERGAMMAGLOBULINEMIA D O FEBBRE OLANDESE (HIDS) terapia e prognosi LA TERAPIA E’ EMPIRICA FARMACI UTILIZZATI: CORTICOSTEROIDI, IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA, COLCHICINA E CICLOSPORINA LA PROGNOSI QUOAD VITAM E’ RELATIVAMENTE BENIGNA; GLI ATTACCHI FEBBRILI SI RIPETONO PER TUTTA LA VITA CON FREQUENZA PIU’ ELEVATA NELL’INFANZIA E NELL’ADOLESCENZA L’AMILOIDOSI E’ RARA

FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF (TRAPS) FEBBRE IRLANDESE DESCRITTA NEL 1982 ALTERAZIONE DEL GENE CHE CODIFICA PER IL RECETTORE SOLUBILE DEL TNF IL GENE E’ SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA 12 TRASMISSIONE AUTOSOMICO DOMINANTE

FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF (TRAPS) quadro clinico MIALGIE INTENSE LESIONI CUTANEE DOLENTI DOLORI ADDOMINALI CONGIUNTIVITE E/O EDEMA PERIORBITARIO ARTRALGIE

FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF (TRAPS) LA DURATA DEGLI ATTACCHI FEBBRILI VA DA 2 GIORNI A SETTIMANE DURANTE L’ATTACCO SI HANNO: NEUTROFILIA,  PCR, IPERGAMMAGLOBULINEMIA POLICLONALE ( IGD, IGA), DIMINUZIONE DEI LIVELLI DEL RECETTORE SOLUBILE DEL TNF L’AMILOIDOSI E’ UNA COMPLICANZA PRESENTE NEL 25% DELLE FAMIGLIE

FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF (TRAPS) terapia e prognosi TERAPIA: CORTICOSTEROIDI ORALI A DOSI ELEVATE ETANERCEPT EFFICACE IN MOLTI CASI PROGNOSI DIPENDE DA AMILOIDOSI

SINDROME DI MUCKLE- WELLS (MWS) ORTICARIA DA FREDDO (FCAS) AUTOSOMICA DOMINANTE GENE CIAS1 SITO SUL CROMOSOMA 1Q 44 LA CRIOPIRINA E’ RESPONSABILE DELLA SINTOMATOLOGIA ESORDIO NEL PRIMO ANNO DI VITA SCATENATA DALL’ESPOSIZIONE AL FREDDO (DOPO 2- 4 ORE) I SINTOMI SI RISOLVONO DOPO 1- 2 GIORNI

LPS Monocyte/Macrophage cryopyrin Pro-IL1β NF-kB Nucleus IL-1 Anakinra Pro-caspase 1 cryopyrin PYR NBS LRR Activated caspase 1 LPS CARD PYR cleaves ASC Pro-IL1β NF-kB Nucleus IL-1 Anakinra blockade Other cytokines Fever Inflammation Hoffman H M, Arthritis Rheum,February 2004

SINDROME DI MUCKLE- WELLS ORTICARIA DA FREDDO quadro clinico FEBBRE RASH MACULOPAPULARE ARTROMIALGIE CONGIUNTIVITE ASTENIA, CEFALEA SORDITA’ NEUROSENSORIALE (SOLO NELLA MUCKLE- WELLS) AMILOIDOSI RENALE (SOLO NELLA MUCKLE- WELLS)

SINDROME DI MUCKLE- WELLS ORTICARIA DA FREDDO terapia LA COLCHICINA SI E’ DIMOSTRATA UTILE IN PASSATO ANAKINRA SI E’ DIMOSTRATA MOLTO EFFICACE IN RECENTI STUDI CIO’ SUGGERISCE CHE L’INTERLEUCHINA 1 HA UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA PATOGENESI DI QUESTA SINDROME

SINDROME CINCA (CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS,ARTICULAR SYNDROME) ESORDIO IN EPOCA NEONATALE SEGNI CUTANEI ESANTEMA ORTICARIOIDE GENERALIZZATO ESACERBAZIONI CON LA FEBBRE E CON L’ESPOSIZIONE SOLARE PUO’ ESSERE PRURIGINOSO POLIARTRITE SIMMETRICA COLPISCE LE GRANDI ARTICOLAZIONI IPERTROFIA ROTULEA PATOGNOMONICA PROGRESSIVA REGRESSIONE NEUROLOGICA MACROCEFALIA, CEFALEA, VOMITO CONVULSIONI , SPASTICITA’ RITARDO PSICOMOTORIO

CINCA

NEUTROPENIA CICLICA AUTOSOMICA DOMINANTE EPISODI RICORRENTI DI FEBBRE ASSOCIATA A: AFTE ORALI E GENITALI FORUNCOLOSI FLOGOSI DELLE PRIME VIE AEREE NEUTROPENIA DURANTE L’ACCESSO FEBBRILE GLI EPISODI SI RIPETONO OGNI 18- 21 GIORNI

SINDROME PFAPA (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis) DESCRITTA NEL 1987 NON SI CONOSCE ALCUN GENE RESPONSABILE ESORDISCE PRIMA DEI 5 ANNI DI ETA’ NORMALE CRESCITA GLI EPISODI FEBBRILI DURANO DA 3 A 6 GIORNI RICORRONO OGNI 3- 6 SETTIMANE CON REGOLARITA’

SINDROME PFAPA quadro clinico- laboratoristico FEBBRE ELEVATA (39- 41°C) STOMATITE AFTOSA (67%) FARINGITE (65%) ADENOPATIA LATEROCERVICALE (77%) SEGNI PRODROMICI: MALESSERE, CEFALEA, IRRITABILITA’ SINTOMI DI ACCOMPAGNAMENTO: CEFALEA, NAUSEA, DOLORI ADDOMINALI, DIARREA, TOSSE, ESANTEMA, ARTRALGIE LABORATORIO: INCREMENTO DEGLI INDICI DI FLOGOSI DURANTE L’EPISODIO FEBBRILE

SINDROME PFAPA criteri diagnostici 1- FEBBRE PERIODICA REGOLARE CHE INIZIA PRIMA DEL 5° ANNO DI VITA 2- SINTOMI COSTITUZIONALI SENZA SEGNI DI INFEZIONE RESPIRATORIA SUPERIORE CON ALMENO UNO DEI SEGUENTI SEGNI CLINICI: A) STOMATITE AFTOSA B) ADENOPATIA CERVICALE C) FARINGITE 3- ESCLUSIONE DI NEUTROPENIA CICLICA 4- INTERVALLI TRA GLI ACCESSI COMPLETAMENTE ASINTOMATICI 5- SVILUPPO PSICO-FISICO REGOLARE

SINDROME PFAPA terapia PREDNISONE: 1 MG/KG OGNI 12 ORE PER 48 ORE PROGNOSI GLI ACCESSI SCOMPAIONO IN UN PERIODO DI 4- 8 ANNI