Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara “Difendiamo il cuore” Pontremoli 19 gennaio 2008 Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara

Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Prevalence of Cardiovascular Diseases (A) and coronary artery disease (B) in adults by age and sex NHANES: 1999–2004 A B Le malattie cardiovascolari ed in paricolare la cardiopatia ischemica rappresentano una patologia molto diffusa nelle società industrializzate occidentali sia nell’uomo che nella donna con un progressivo aumento di incidenza in rapporto all’età Age Age CVD= CAD,stroke,HF, hypertension Source: CDC/NCHS 2004

CVD Cancer COPD Others CVD Cancer COPD Others AUSL1- Massa Carrara Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara sono un killer molto efficiente, rappresentando la principale causa di morte in entrambi i sessi CVD Cancer COPD Others CVD Cancer COPD Others Source: CDC/NCHS 2004

Percentage Breakdown of Deaths From Cardiovascular Diseases Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Percentage Breakdown of Deaths From Cardiovascular Diseases United States 2004 nell’ambito delle malattie cardiovascolari la cardiopatia ischemica rappresenta l’eziologia più diffusa . Source: CDC/NCHS 2004

Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Mortalità in Italia nel 2001 (Osservatorio Epidemiologico del Ministero della Sanità) la realtà italiana non è diversa

Relationship Between Cholesterol and CHD Risk Epidemiologic trials-1 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Relationship Between Cholesterol and CHD Risk Epidemiologic trials-1 Framingham Study (n=5209) MRFIT (n=361,662) 150 50 125 40 100 10 year CHD death rate (Deaths/1000) 30 CHD events x 1000 75 Indagini epidemilogiche hanno permesso di identificare i fattori di rischio determinanti lo sviluppo e la progressione della malattia aterosclerotica, in particolare i livelli di colesterolo LDL in un ampio range di valori, risultano strettamente correlati con il rischio di eventi coronarici :ce lo ha dimostrato lo studio di Framingham, il Ms Fit 20 50 25 10 <204 250 300 205 - 235 - 264 265 - 295 150 200 234 294 Serum cholesterol (mg/dl) Serum cholesterol (mg/dl)

Relationship Between Cholesterol and CHD Risk Epidemiologic trials-2 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Relationship Between Cholesterol and CHD Risk Epidemiologic trials-2 “Seven Countries Study” n=12467 Follow up 25 aa ed il seven country in relazione a diversa distribuzione geografica . Nonostante queste evidenze per anni c’è stata incertezza sul fatto che la riduzione del colesterolo potesse ridurre significativamente la mortalità e la morbidità cardiovascolare from Verschuren WM, JAMA 1995;274:131-136.

I Grandi trials degli anni 90 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara I Grandi trials degli anni 90 1994 - 4S (Scandinavian) (Simvastatina) 1996 - CARE (Chol and Recurrent Event) (pravastatina) 1998 - LIPID Trial (long-term intervention) (pravastatina) 1995 - WOSCOP (West of Scotland) (prava) 1998 - AFCAPS / TexCAPS (lova) secondaria solo negli anni 90 grandi trials clinici randomizzati che hanno utilizzato nle statine documentano in modo inequivocabile l’efficacia di questi farmaci ipolipemizzanti nel ridurre il colesterolo e, parallelamente, morbidità e mortalità cardiovascolare così come la loro sicurezza di impiego . primaria

I Grandi trials in prevezione secondaria Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara I Grandi trials in prevezione secondaria (anni 90) Studio n Durata farmaco LDL-C basale riduzione% 4S 4444 5.4y Simva(10-40mg) 188(mg/dl) -35% CARE 4159 5y Prava(40 mg) 139(mg/dl) -27% LIPID 9014 5y Prava(40 mg) 150(mg/dl) -25% Studio Eventi Mort.tot. Mort.coron Rivasc. Stroke 4S -35%* -30%* - 42 %* -37%* -27%* CARE -25%* -9% - 24 %* -27%* -31%* LIPID -29%* -23%* - 24%* -24%* -19%* Nei trials di prevenzione secondaria si è ottenuta una riduzione del colesterolo variabile dal 25% al 35% e parallelamente una riduzione analoga, statisticamente significativa della mortalità totale e coronarica nonché degli eventi coronarici e della necessità di rivascolarizzazione * p<0.05 NCEP-ATP III Circulation 2002;106:3143.

Dai Grandi trials in prevezione secondaria (anni 90) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Dai Grandi trials in prevezione secondaria (anni 90) Il rischio di eventi coronarici si riduce del 15% per ogni riduzione del 10% di LDL-C Gould AL, Circulation 1998 Benefici sono validi anche per sottogruppi di pazienti (donne1, anziani, diabetici3..) 1 Lewis SJ, JACC 1998 , Miettinen TA C, Circulation 1997 2.Lewis SJ Ann Intern Med 1998 3 Goldberg RB, Circulation 1998, PyoralaK Diabetes Care 1997 Dimostrato effetto preventivo anche sullo stroke .Blauw GJ, Stroke 1997 Considerando i risultati nel loro complesso il rischio di eventi coronarici è ridotto del 15% per ogni riduzione del 10% del colesterolo LDl . Questi benefici risultano ugualmente importanti anche in sottogruppi particolari, le donne, i vecchi, i diabetici . E’ dimostrato anche un effetto preventivo sullo stroke

Relazione LDL-C - eventi CVS Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Relazione LDL-C - eventi CVS Studi epidemiologici 4S LIPID, CARE LDL C(mg/dl) relative risk effetto soglia? I benefici della terapia ipolipemizzante sono estesi a tutti i livelli di colesterolo, tuttavia l’analisi della relazione LDL basale outcomes evidenzia un progressivo minor beneficio per valori iniziali più bassi . Questa specie di effetto soglia non risulta dal 4S ma questo potrebbe semplicemente dipendere dal fatto che in questo studio il quartile più basso di rischio includeva pazienti con valori di LDL decisamente più alti rispetto al LIPID e al CARE . Da notare che questi risultati concordano esattamente con i dati osservazionali e cioè minor rischio di cardiopatia ischemica per valori più bassi di colesterolo . Modified from Rouleau J, Am J Med. 2005; 118:28S

The patients who benefited most were those at highest risk Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara The patients who benefited most were those at highest risk 4S 14 188 LIPID 28 150 NNT CARE 33 139 Number needed to treat to save 1 MI =1/ARR WOSCOPS 42 192 In altri termini sono i soggetti a maggior rischio che beneficiano di più della terapia AFCAPS 50 150 LDL-C (mg/dl) Modified from Isles CG et al 2000

< 2 fattori di rischio Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara (2001) NCEP ATP III: target C-LDL Categorie di rischio Prevenzione secondaria ≥ 2 fattori di rischio < 2 fattori di rischio 190 - Target 160 mg/dL Livello C-LDL (mg/dL) 160 - Target 130 mg/dL Le indicazioni del NCEP ATP III pubblicate su JAMA nel 2001 che sanciscono il ruolo della terapia con statine nella prevenzione primaria e secondaria si ispirano ai risultati di questi trials ; il target di 100 mg/dL per la prevenzione secondaria rappresenta un valore arbitrario derivato dai valori medi di LDL ottenuti con le dosi di statine allora utilizzati, dagli studi epidemiologici e da quell’effetto soglia per cui un ulteriore beneficio non era atteso. 130 - Target 100 mg/dL 100 - da NCEP, ATP III. JAMA 2001:285;2486–2497.

Evoluzione delle linee guida HPS, PROSPER ALLHAT ASCOT-LLA, PROVE IT Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Evoluzione delle linee guida NCEP NCEP NCEP ATP I ATP II ATP III 1970s Guidelines Guidelines Guidelines 1988 1993 2001 Framingham Angiographic 4S, WOSCOPS, HPS, PROSPER ALLHAT ASCOT-LLA, PROVE IT Al momento della pubblicazione del panel III diversi studi sono in corso . Dai risultati di questi sono attese risposte a quesiti ancora in sospeso Trials (FATS, CARE, LIPID, MRFIT POSCH, SCOR, AFCAPS/TexC LRC - CPPT STARS, Ornish, APS, VAHIT, Coronary Drug MARS) others Project Meta - Analyses Helsinki Heart (Holme, Rossouw) CLAS (angio)

HPS Heart Protection study Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara HPS Heart Protection study 2002 Randomizzato, controllato, doppio cieco vs placebo n= 20536 pz, eta’ 40-80 aa CAD nota, arteriopatia periferica, diabete LDL-C medio 131 mg/dl Simvastatina 40 mg vs placebo follow up 5 aa End-point primaio: mortalita’ tot Nel 2002 la pubblicazione dell’HPS , stabilisce chiaramente i benefici della terapia con simvastatina 40 mg/die in pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari in quanto affetti da cardiopatia ischemica, vasculopatia non coronarica, diabete . La distinzione prevenzione primaria secondaria è superata dal concetto di rischio globale. HPS colaborative Group Lancet 2002; 360:7

HPS Heart Protection study Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara HPS Heart Protection study 2002 Riduzione LDL-C 29.4% Riduzione mortalita’ tot: -13% (p=0.0003) Ad una riduzione del 29,4% del colesterolo LDL corrisponde una riduzione altamente significativa del 13% della mortalità totale HPS colaborative Group Lancet 2002; 360:7

HPS Heart Protection study Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara HPS Heart Protection study 2002 IM non fatale: -27% mort. coronarica: -18% Eventi CVS maggiori: -24% Stroke : -25% Rivascolarizzazione: -24% e di tutta una serie di end points secondari compreso lo stroke HPS colaborative Group Lancet 2002; 360:7

HPS Heart Protection study Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2002 HPS Heart Protection study Non esiste valore soglia ….. 116 mg/dl 100 LDL-C (mg/dL) Simvastatin 40 mg 60 26% Reduction in CVD 22% Reduction in CVD Log CHD Risk dato più importante, benefici analoghi sono ottenuti anche per livelli di colesterolo basali più bassi, meno di 116 mg/dL, meno di 100 mg/dl, al di sotto dei valori raccomandati dalle linee guida là dove un ulteriore vantaggio non era atteso Modified from Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

PROSPER 2002 131- 158 >158 <131 Valori LDL-C Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara PROSPER 2002 5804 pazienti (70–82 anni) vasculopatia coronarica, cerebrale, periferica, >3 fattori di rischio CVS Follow up 3.5 aa Terapia: pravastatina 40 mg vs. placebo 19% di riduzione di eventi coronarici maggiori 24% riduzione di mortalità cardiovascolare 25% riduzione TIA (p=0.051) 131- 158 Sempre nel 2002 i risultati dello studio PROSPER confermano l’efficacia di 40 mg/die di pravastatina in pazienti più anziani ad alto rischio cardiovascolare in quanto affetti da coronaropatia, arteriopatia non coronarica o portatori di più di 3 fattori di rischio cardiovascolare in assenza di arteriopatia manifesta >158 <131 Valori LDL-C (mg/dl) Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623

PROSPER 2002 Riduzione LDL-C 34% CHD death, non-fatal MI, or fatal Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2002 PROSPER Riduzione LDL-C 34% CHD death, non-fatal MI, or fatal or non-fatal stroke. CHD death or non-fatal MI Ad una riduzione del 34% del colesterolo LDl corrisponde una significativa riduzione della mortalità coronarica, dell’incidenza di infarto fatale e non fatale 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 years Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623

PROSPER 2002 Riduzione LDL-C 34% AUSL1- Massa Carrara Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2002 PROSPER Riduzione LDL-C 34% ma non dello stroke Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623

Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2002 ALLHAT- LLT 10355 pazienti (>55 anni) ipertensione + 1fattore di rischio (14% CAD nota, 35% diabete) Follow up 4.8 aa LDL-C 146 mg/dl (<130 mg/dl nel 61%) Riduzione LDL-C: 17% Terapia: pravastatina 20-40 mg + antiipertensivi Endpoint primario: mortalita’ tot. La pubblicazione dell’ALLHAT-LLT sempre nel 2002 riserva una sorpresa negativa . Lo studio intendeva valutare se l’aggiunta della terapia lipemizzante in pazienti ipertesi in trattamento, moderatamente ipercolesterolemici con almeno un fattore di rischio potesse comportare una riduzione della mortalità per ogni causa . JAMA. 2002;288:2998

ALLHAT- LLT 2002 CHD Death Plus Nonfatal MI All-Cause Mortality ns Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2002 ALLHAT- LLT Riduzione LDL-C: 17% CHD Death Plus Nonfatal MI All-Cause Mortality ns In realtà per una riduzione del colesterolo LDL del 17% non si è ottenuta una significativa riduzione degli end points primario e secondari . Sono state addotte diverse spiegazioni a questo insuccesso, tuttavia la risposta più plausibile è fornita dai risultati dello studio Non differenze significative negli end points JAMA. 2002;288:2998

Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara ASCOTT- LLA 2003 19342 pazienti (40-79 anni) >3 fattori di rischio CVS Follow up 5 aa previsti (interrotto 3.3 aa) LDL-C 132 mg/dl (<130 mg/dl nel 61%) Riduzione LDL-C: 29% Terapia: atorvastatina 10 mg + antiipertensivi Endpoint primario: mortalita’ CAD e IMA non fatale che in prevenzione primaria affronta lo stesso quesito in ipertesi con più di 3 fattori di rischio . A fronte di un follow up previsto di 5 anni lo studio è interrotto prima in quanto una riduzione del colesterolo LDL del 29% ottenuta con 10 mg di atorvastatina Sever PS, Lancet. 2003;361:1149

ASCOTT- LLA 2003 -27% -29% -13%, ns -27% AUSL1- Massa Carrara Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara ASCOTT- LLA 2003 -27% -29% -13%, ns -27% comporta una significativa riduzione di incidenza dell’end point primario e di diversi end point secondari . Ciò che rende conto dei diversi risultati è la tipologia dei pazienti arruolati rispettivamente uno e tre fattori di rischio . Sono gli ipertesi a maggior rischio a beneficiare del trattamento con statine . Sever PS, Lancet. 2003;361:1149

Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Terapia aggressiva “Is higher dose statin better?” Ong HT. 2005 LDL-C <100 mg/dl (sotto i valori proposti dalle linee guida) = Ulteriore beneficio? Sicurezza nel lungo periodo? I risultati dei trials analizzati hanno confermatol’importanza della stratificazione del rischio globale nel predire i risultati della terapia ipocolesterolemizzante più che il valore assoluto della colesterolemia di per sé, come anticipato dalle linee guida che identificano categorie di rischio e targets di colesterolo relativi. In particolare l’evidenza fornita dall’HPS di benefici sugli outcomes clinici ottenuti riducendo valori di colesterolo già basalmente bassi ha stimolato la comunità scientifica a verificare se pazienti a rischio particolarmente elevato come i pazienti affetti da cardiopatia ischemica potessero realmente trarre un ulteriore beneficio mantenendo, grazie ad una terapia aggressiva, i valori di LDL al di sotto di quanto indicato dalle linee guida nonché la sicurezza della terapia

ACS MIRACL JAMA 2001 PROVE IT NEJM 2004 A to Z JAMA 2004 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Terapia aggressiva “Is higher dose statin better?” MIRACL JAMA 2001 PROVE IT NEJM 2004 A to Z JAMA 2004 ACS Gli studi PROVE IT ed A to Z hanno studiato gli effetti degli alti dosaggi nelle sindromi coronariche acute

MIRACL 2001 N=3086 paz. 65±12aa con angina instabile /IM non Q Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara MIRACL 2001 N=3086 paz. 65±12aa con angina instabile /IM non Q Farmaco: atorvastatina 80 mg vs placebo (1% inib IIbIIIa, 11% clopidogrel) Follow up: 16 settimane LDL-C 124 mg/dl, riduzione LDL fino a 72 mg/dl end point primario combinato: morte/IM non fatale/arresto cardiaco/ reospedalizzazione per ischemia. Risultati: End point primario: 14.8 (atorva) vs 17,4%(placebo) p=0.048 Riduzione reospedalizzazioni (6.2 vs 8.4%, p= 0 02) Safety non gravi eventi avversi livelli transaminasi (X3) 2.5 vs 0.6 (p<0.001) Vale la pena di ricordare lo studio MIRACL, uno dei primi in cui 80 mg di atorvastatina sono stati testati precocemente rispetto a placebo in 3086 pts affetti da angina instabile o IMA non Q . Per un follow up di 16 settimane non si sono documentati gravi eventi avversi, se non un significativo aumento delle transaminasi Scwartz GG JAMA 2001; 285:1711

Tempo dalla randomizzazione (settimane) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara MIRACL 2001 Occorrenza dell'endpoint primario combinato riduzione LDL-C 52% fino a 72 mg/dl 20 15 10 5 Placebo n=1548 Incidenza totale(%) 16% P=0.048 Atorvastatina (80 mg) n=1538 La riduzione di LDL C ottenuta pari al 52% ha comportato una significativa riduzione dell’occorrenza dell’endpoint primario combinato 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) da Scwartz GG JAMA 2001; 285:1711

MIRACL 2001 ns AUSL1- Massa Carrara Cardiologia-UTIC Carrara anche se questo è legato alla riduzione della ricorrenza degli eventi ischemici e non degli end points forti di mortalità da Scwartz GG JAMA 2001; 285:1711

PROVE IT 2004 N=4162 paz. 58±11aa con SCA, 69% effettuata PTCA Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara PROVE IT 2004 N=4162 paz. 58±11aa con SCA, 69% effettuata PTCA Farmaco: atorvastatina 80 mg vs pravastatina 40mg (1% inib IIbIIIa, 11% clopidogrel) Follow up: 18-36 mesi LDL-C 106 mg/dl (mediana), riduzione LDL : 95 mg/dl prava vs 62 mg/dl atorva end point primario combinato: morte/IM /reospedalizzazione per ischemia/rivascolarizzazione precoce/ictus Risultati: End point primario: riduzione 16% Sospensione terapia: 21.4%- 33% a 2 aa (ns), nno rabdomiolisi, mialgia e aum CPK (2.7-3.3% ns) livelli transaminasi (X3) 1.1(prava) vs 3.3% atorva) 0.6 (p<0.001) Nel trial PROVE IT in cui 4162 pazienti con sindrome coronarica acuta sono stati precocente randomizzati a 80 mg di atorvastatina verso 40 mg di pravastatina in capo ad un follow up medio di poco più di 2 anni non si sono documentati gravi avventi avversi se non un significativo aumento dei valori di transaminasi per atorvastatina 80 mg from Cannon CP N Engl J Med 2004;350:1495.

Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara PROVE IT 2004 LDL-C medio 62 (atorva) vs 95mg/dl (prava): riduzione 16% end point primario Death or major CV events % Months of follow up -16% Il valore medio ottenuto di 62 mg/dL con atorvastatina 80 mg rispetto al valore medio di 95 mg/dL ottenuto con pravastatina 40 mg è risultato associato ad una riduzione significativa dell’incidenza dell’end point primario combinato; Il beneficio clinico era già evidente entro il primo mese ma raggiungeva significato statistico a 6 mesi e si manteneva fino alla fine dello studio from Cannon CP N Engl J Med 2004;350:1495.

2004 PROVE IT AUSL1- Massa Carrara Cardiologia-UTIC Carrara Anche in questo caso a determinare la significatività dell’end point primario era la migliore evoluzione clinica, soprattutto la riduzione delle ricorrenze ischemiche con necessità di riospedalizzazione from Cannon CP N Engl J Med 2004;350:1495.

A to Z 2004 N=4497 paz. 58±11aa con SCA Farmaco: Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara A to Z 2004 N=4497 paz. 58±11aa con SCA Farmaco: terapia aggressiva precoce: simva 40 mg x1m. poi 80 mg Terapia ritardata placebo x4 m poi simva 20 g Follow up: 24 mesi LDL-C 124 mg/dl (mediana), riduzione LDL : 62 mg/dl End point primario combinato: morte CVS/IM /nuova SCA/ictus Risultati: End point primario: 16,6% nel braccio 2 vs 14%nel braccio 1 (ns) Safety: 0.4% miopatie vs 0% (p=0.02) Risultati simili a 2 anni di follow up si sono osservati nello studio A to Z dove sono state confrontate 2 strategie diverse, una aggressiva precoce con 40 mg di simvastatina per un mese seguita da una titolazione ad 80 mg rispetto ad una tradizionale ritardata , 4 mesi di placebo seguiti da 20 mg di simvastatina . Si è osservata una significativa incidenza di miopatie per simvastatina 80 mg . de Lemos JA, JAMA 2004; 292:1307.

Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara A to Z 2004 “The early initiation of an aggressive simvastatin regimen resulted in a favorable trend toward reduction of major cardiovascular events.” Il valore medio di LDL C ottenuto nel braccio terapia aggressiva precoce di 66 mg/dL rispetto al valore medio di 81 mg/dL nel braccio terapia tradizionale ritardata ha comportato un trend non significativo di riduzione dell’incidenza dell’end point primario combinato de Lemos JA, JAMA 2004; 292:1307.

Post-hoc analysis -25% A to Z 2004 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara A to Z Post-hoc analysis 2004 In a post-hoc analysis, from month 4 through the end of the study the primary endpoint was reduced by 25% (p=0,02) in the early intensive group -25% (p=0,02) Da una sottoanalisi tuttavia risultava evidente che la riduzione di incidenza dell’end point primario non era significativa nei primi 4 mesi ma lo diventava successivamente nel braccio terapia aggressiva precoce de Lemos JA, JAMA 2004; 292:1307.

Riduzione LDL-C nei trials con statine nelle SCA Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Riduzione LDL-C nei trials con statine nelle SCA A to Z PROVE IT <100mg/dl median cLDL Se si confrontano i risultati dei 2 studi è evidente che ad un mese non c’è una significativa differenza dei valori di LDL tra atorvastatina 80 mg e simvastatina 40 mg . I risultati discordanti pongono il problema se gli effetti positivi delle statine nelle SCA possono essere interamente predetti dal grado di riduzione delle LDL . 0 1 4 8 24 months 0 1 4 8 16 final months Ray KK Am J Cardiol 2006; 98:18P.

Benefici della terapia con statine nelle ACS Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Benefici della terapia con statine nelle ACS Effetti precoci Effetti pleiotropici (antiinfiammatorio, antiproliferativo, anti trombotico, miglioramento funzione endoteliale= stabilizzazione della placca (PROVE IT, A to Z) Effetti tardivi legati alla riduzione del LDL-C (CARE, 4S, LIPID) Le statine oltre l’effetto di classe di riduzione delle LDL C posseggono altri effetti, così detti pleiotropici, anti-infiammatorio, antiproliferativo, antitrombotico e di miglioramento della funzione endoteliale cui è dovuta la capacità di stabilizzazione della placca . E ‘ possibile che questi effetti siano determinanti a dosaggi più elevati e diversi in statine diverse. A conferma i benefici precoci li ha evidenziati il PROVE IT dove la terapia aggressiva è iniziata subito, non l’A to Z dove non c’è trattamento aggressivo precoce .

Effetti della Terapia aggressiva sulla progressione della ATS Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Effetti della Terapia aggressiva sulla progressione della ATS “Is higher dose statin better?” Ong HT. 2005 ASAP Lancet 2001 ARBITER Circulation 2002 ATS carotidea La terapia aggressiva nei Pazienti con coronaropatia è fortemente supportata dagli studi che hanno studiato la progressione delle lesioni aterosclerotiche a livello carotideo (ASAP ARBITER) e più recentemente a livello coronarico con sistema IVUS in pazienti candidati alla coronarografia , lo studio REVERSAL e lo studio ASTEROID studi IVUS REVERSAL Am.J.Cardiol 2005 ASTEROID JAMA 2006

REVERSAL 2005 N= 502 paz. 56±9 aa, 73% M, stenosi coronariche 20-50% Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara REVERSAL 2005 N= 502 paz. 56±9 aa, 73% M, stenosi coronariche 20-50% Farmaco: Pravastatina 40 mg/dl Atorvastatina 80 mg/dl Controllo IVUS: 0 e +18 mo LDL-C 150 mg/dl , riduzione LDL : 79 (atorva 80) vs 110 mg/dl (prava 40) End point : variazioni dimensioni ateroma (IVUS) Risultati: End point : progressione ATS con prava, non progressione con atorva Nello studio Reversal che ha confrontato gli effetti sulle dimensioni dell’ateroma di 80 mg di atorvastatina rispetto a40 mg di pravastatina Nissen SE . JAMA. 2004;291:1071

REVERSAL 2005 p=0.02 +2.7% -0.4% Prava 40 atorva 80 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara REVERSAL 2005 3 2,7 p=0.02 2,5 +2.7% 2 1,5 p 0.001 vs base il valore medio di LDL C di 79 mg/dL ottenuto con atorvastatina ha comportato una seppur non significativa riduzione delle dimensioni dell’ateroma rispetto ad un significativo aumento osservato per 110 mg/dL ottenuti con pravastatina p=0.98 vs base % change in atheroma volume 1 0,5 -0.4% prava atorva -0,5 -0,4 LDLc 110mg/dl LDLc 79mg/dl -1 Prava 40 atorva 80 Nissen SE . JAMA. 2004;291:1071

ASTEROID 2006 n=349 Rosuvastatin 40 mg for two years Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara ASTEROID 2006 n=349 Rosuvastatin 40 mg for two years Statin naïve : No use of lipid lowering agents for > 3 months within the previous 12 months. Angiographic CAD: > 20% stenosis in any major coronary artery. A “target vessel” with no more than 50% stenosis throughout at least 40 mm in length: No prior PCI or MI in the target vessel IVUS examination screened for image quality in the Cleveland Clinic Core Laboratory. Nello studio ASTEROID nei 349 pazienti in cui la qualità delle immagini è risultata ottimale, 40 mg di rosuvastatina per 2 anni Nissen SE . JAMA. 2006;291:1071

Lipid Values and Percent Change (n=349) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara ASTEROID REVERSAL 2006 2006 Lipid Values and Percent Change (n=349) hanno comportato una riduzione delle LDL C del 53% ottenendo dei valori medi in trattamento di circa 61 mg/dL Nissen SE . JAMA. 2006;295:1556

IVUS Efficacy Parameters Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara REVERSAL ASTEROID 2006 2006 IVUS Efficacy Parameters Median Change in % Atheroma Volume Median Change in Most Diseased Subsegment Change In Percent Atheroma Volume (%) Change In Atheroma Volume (mm3) questi hanno determinato una significativa riduzione delle dimensioni dell’ateroma Regression p<0.001* Regression p<0.001* *Wilcoxon signed rank test for comparison with baseline Nissen SE . JAMA. 2006;295:1556

TNT NEJM 2005 IDEAL JAMA 2005 SEARCH ongoing Stable CAD Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Terapia aggressiva “Is higher dose statin better?” TNT NEJM 2005 IDEAL JAMA 2005 SEARCH ongoing Stable CAD Sulla base dei dati forniti dagli studi sulla progressione/regressione dell’aterosclerosi gli studi TNT ed IDEAL hanno studiato gli alti dosaggi nella cardiopatia cronica stabile in termini di sicurezza e benefici .

Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara TNT 2005 N=10001 paz. 61±9 aa con CAD stabile (pregresso IM, angina stab. pregr. rivascolarizzazione) Farmaco: Atorvastatina 10 mg/dl Atorvastatina 80 mg/dl Follow up: 4,9 aa LDL-C <130 (98 ±18) mg/dl , riduzione LDL : 101 (atorva 10) vs 77 mg/dl (atorva 80) End point primario combinato: morte CHD/IM/ictus Risultati: End point primario combinato: riduzione 2.2% (p<0.01) safety: eff. coll. globali 8.1 (atorva 80) vs 5.8 (atorva 10) x3 transaminasi 1.2 vs .2 Lo studio TNT ha confrontato in 10000 pazienti seguiti per circa 5 anni l’effetto della titolazione del dosaggio dell’atorvastatina da 10 mg ad 80 mg . A fronte di un aumento significativo degli effetti collaterali globali ed in particolare dell’aumento dei valori di transaminasi tuttavia non gravi LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425.

Riduzione dei livelli di LDL-C Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara TNT 2005 Riduzione dei livelli di LDL-C riduzione LDL : 101 (atorva 10) vs 77 mg/dl (atorva 80) 80 mg di atorvastatina hanno consentito di mantenere i livelli di LDL C intorno a 77 mg/dL LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425.

TNT 2005 LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425. AUSL1- Massa Carrara Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara TNT 2005 col risultato di una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori, degli eventi coronarici maggiori, della mortalità per cardiopatia ischemica e dell’incidenza di stroke fatale e non fatale LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425.

TNT TNT 2004 2005 LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425. Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara TNT TNT 2004 2005 non risultava una significativa riduzione della mortalità totale . LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425. LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425.

IDEAL 2005 N=8888 paz. 61±9 aa con pregresso IM Farmaco: Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara IDEAL 2005 N=8888 paz. 61±9 aa con pregresso IM Farmaco: Simva 20-40 mg Atorva 80-40 mg Follow up: 4,8 aa LDL-C 121.4 mg/dl , riduzione LDL : 81 (atorva 80) vs 104 mg/dl (simva 20-40) End point primario combinato: morte CHD/IM/arresto cardiaco Risultati: End point primario combinato: riduzione 11% (p=0.07 ns) Safety: X3 transaminasi e mialgie in gruppo atorva 80 (p<0.01) Con analoghi end points lo studio IDEAL ha confrontato l’efficacia di 80-40 mg di atorvastatina verso 20-40 mg di di simvastatina in pazienti con pregresso infarto . In capo ad un follow up di circa 5 anni in presenza di un aumento significativo dell’incidenza di effetti collaterali muscolari ed epatici per atorvastatina 80 il livello di LDL C ottenuto di 81 mg Pedersen TR. JAMA 2005; 294:2437.

IDEAL 2005 ns Pedersen TR. JAMA 2005; 294:2437. AUSL1- Massa Carrara Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara IDEAL 2005 ns non ha comportato una riduzione significativa del rischio relativo di eventi coronarici maggiori pur comportando Pedersen TR. JAMA 2005; 294:2437.

IDEAL 2005 ns Pedersen TR. JAMA 2005; 294:2437. AUSL1- Massa Carrara Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara IDEAL 2005 ns una significativa riduzione di end points secondari Pedersen TR. JAMA 2005; 294:2437.

SEARCH 2007 Ongoing trial (fine 2008) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara SEARCH 2007 N=12064 paz. 64±9 aa con pregresso IM Farmaco: Simva 20 mg Simva 80 mg Follow up: 7 aa End point primario combinato: morte CVD Ongoing trial (fine 2008) Lo studio SEARCH che confronta dosaggi consueti ed alti dosaggi di simvastatina, tuttora in corso, ha reclutato il maggior numero di pazienti ed avrà il follow up più lungo . End point primario confronto mortalità cardiovascolare . I risultati di questi studi anche se non hanno dimostrato effetti significativi sulla mortalità totale e lasciano qualche perplessità sull’utilizzo estensivo delle alte dosi hanno tuttavia confermato sicuri effetti positivi sull’evoluzione clinica della cardiopatia ischemica cronica .

“Lower Is Better and Physiologically Normal” Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara “Lower Is Better and Physiologically Normal” The normal low-density lipoprotein (LDL) cholesterol range is 50 to 70 mg/dl for: native hunter-gatherers neonates free-living primates Non possiamo pertanto non essere che d’accordo con O’Keefe che lower is better, intanto perché è fisiologico : le popolazioni di cacciatori raccoglitori, i neonati, i primati che vivono allo stato libero hanno valori di LDL che sono decisamente più bassi rispetto ai nostri, e non sviluppano aterosclesi All of whom do not develop atherosclerosis James H. O’Keefe,JACC 2004;43:2142.

Studi sulla “progressione della placca” Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara “Lower Is Better” Studi sulla “progressione della placca” ce lo confermano gli studi di progressione/regressione della placca James H. O’Keefe,JACC 2004;43:2142.

“Lower Is Better” Studi sulla “progressione della placca” Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara “Lower Is Better” Studi sulla “progressione della placca” 2 REVERSAL5 pravastatin 1.5 CAMELOT4 placebo Change in Percent Atheroma Volume* (%) 1 ACTIVATE1 placebo 0.5 A-Plus2 placebo REVERSAL5 atorvastatin 50 60 70 80 90 100 110 120 e di regressione della placca -0.5 Mean LDL-C (mg/dL) ASTEROID3 rosuvastatin -1 †ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively). *Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT 1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080

I grandi trials in prevenzione primaria Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara “Lower Is Better” I grandi trials in prevenzione primaria I grandi trials di prevenzione primaria James H. O’Keefe,JACC 2004;43:2142.

I grandi trials in prevenzione secondaria Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara “Lower Is Better” I grandi trials in prevenzione secondaria e secondaria. L’estrapolazione a livelli 0 dell’incidenza di eventi si ottiene in prevenzione secondaria per un valore di di LDL di circa 30 mg/dL James H. O’Keefe,JACC 2004;43:2142.

Cointinuum della prevenzione CVS Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Cointinuum della prevenzione CVS TNT IDEAL SEARCH Sulla base di quello che abbiamo imparato dalle sindromi coronariche acute la Prevenzione secondaria inizia prima, già in ospedale . 4S CARE LIPID ci hanno dimostrato che ridurre il colesterolo equivale a ridurre la mortalità. HPS PROSPER ALLAT-LLT ASCOT-LLT che quello che conta è la stratificazione del rischio globale più che i valori assoluti di colesterolo visto che in pazienti ad alto rischio c’è ugualmente beneficio anche se i valori di colesterolo non sono particolarmente elevati. TNT IDEAL hanno dimostrato che la terapia aggressiva con alte dosi di statie è fattibile nella cardiopatia ischemica cronica in assenza di seri effetti collaterali e che comporta benefici sugli outcomes clinici anche se non evidenzia riduzione della mortalità totale Secondary prevention Adapted from Fonarow GC, Chest. 2005;128:3641.

NCEP ATP III: I nuovi target per il colesterolo LDL Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 70* 100* 2004 2001 NCEP ATP III: I nuovi target per il colesterolo LDL Alto CHD o equivalenti o rischio CVS a 10 aa. >20% Medio- alto ≥ 2 fattori di rischio (rischio a 10 aa. 10-20%) Moderato ≥ 2 fattori di rischio rischio a 10 aa. <10%) Basso < 2 fattori di rischio 190 160 160 130 130 C- LDL (mg/dl) 130 100 Il target per la prevenzione secondaria della cardiopatia ischemica è rimasto 100 mg/dl così come per le condizioni equivalenti e le condizioni di alto rischio .- Un targe opzionale di 70 mg/dL è stato introdotto nell’update 2004 per condizioni cliniche di rischio molto alto 100 70 * opzionale NCEP, ATP III. JAMA 2001:285;2486. Grundy SM Circulation 2004;110:227.

Equivalenti di CHD Arteriopatia periferica Aneurisma aorta addominale Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara ATP III 2001 Equivalenti di CHD Arteriopatia periferica Aneurisma aorta addominale Aterosclerosi carotidea Diabete tipo 2 Rischio CAD > 20% a 10 anni Equivalenti di coronaropatia sono le vasculopatie non coronariche clinicamente manifeste L’alto rischio è rappresentato da assenza di vasculopatia clinicamente menifesta ma elevata probabilità di svilupparla, più del 20% a 10 anni secondo il Framingham risk score

Candidati per target di LDL < 70 mg/dl Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara ATP III update 2004 Candidati per target di LDL < 70 mg/dl Sindrome coronarica acuta CAD nota (pregresso IM, angina stabile, rivascolarizzazione etc. + diabete Sindrome metabolica (TG alti e basso HDL) Fattori di rischio multipli o mal controllati (fumo) Candidati al target opzionale di 70 mg/dL sono le SCA e, nell’ambito della cardiopatia ischemica cronica condizioni di rischio paricolarmente elevayto: coronaropatia manifesta e diabete, coronaropatia manifesta e sindrome metabolica, coronaropatia manifesta e fattori di rischio multipli, in particolare mal controllati come la persistenza di abitudine al fumo

Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Statins-real world EUROASPIRE II (1999-2000): Only Half of Patients With CHD Achieved TC Goals Percentage of patients who reached goal (col. tot. <190 mg/dl) at interview among those using lipid-lowering medication Slovenia Greece Italy Spain United Kingdom Ireland Sweden Finland 20 40 60 80 The Netherlands Poland Czech Republic Hungary France Germany Belgium All 49% In Italia, dati del 2000 il 49% dei pazienti con coronaropatia non raggiungono il target vprestabilito EUROASPIRE Study Group. Eur Heart J. 2001;22:554-572. EUROASPIRE Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries; principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J. 2001;22:554-572.

62 55 40 Statine-real world 2003 n=4885 CHD Diabetes Equivalent 1322 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Statine-real world 2003 n=4885 % of pts achieving LDL-C treatment goal 62 55 40 Questa survey del 2003 ci dimostra che c’è stato un certo miglioramento ma non poi tanto 1322 1030 356 CHD Diabetes Equivalent Davidson MH, Am J Cardiol. 2005;96:556.

37% 37% questo perché le statine non sono prescritte

50% 5 Statine-real world Probabilità cumulata di continuazione del trattamento con statine (Dati regione Umbria 1997-2000) 50% e perché la compliance dei pazienti non è buona 5

Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Grazie