Campagna educazionale ANMCO SINDROMI CORONARICHE ACUTE: DALLE LINEE GUIDA EUROPEE AL PAZIENTE DEL MONDO REALE Opzioni terapeutiche nelle SCA tra nuove linee guida e nuove evidenze 1

Overview Nuove linee guida e strategie Anticoagulanti Antiaggreganti STEMI complicato da shock

Overview Nuove linee guida e strategie Anticoagulanti Antiaggreganti STEMI complicato da shock

STEMI: 2012 ESC guidelines

STEMI: 2008 ESC guidelines Gia’ nell’edizione precedente delle linee guida (2008) si sottolineava l’importanza della diagnosi precoce di STEMI e dell’opportunita’ di iniziare un trattamento pre-ospedaliero. Nell’immagine venivano riportate tutte le modalita’ di accesso del paziente con STEMI ad un centro cardiologico, indicando con le frecce a linea continua tutti i percorsi da privilegiare e con la linea tratteggiata tutti quelli da evitare. La possibilita’ di accedere in modo efficace ad un centro dotato di angioplastica primaria era legato alla disponibilita’ di mezzi di soccorso avanzato sul territorio (EMS=118 nel nostro paese), assai disomogenea nei diversi paesi europei e , a volte, all’interno dei limiti geografici di un singolo paese.

STEMI: 2012 ESC guidelines Nelle nuove linee guida il momento del primo contatto medico viene identificato anche come quello in cui si formula la diagnosi e si comincia il trattamento, spostando sempre piu’ l’attenzione degli operatori sanitari e degli eventuali enti regolatori locali, sull’opportunita’ che questo si verifichi nella fase pre-ospedaliera

STEMI: 2012 ESC guidelines Esiste un ritardo nel soccorso del paziente con STEMI che in parte e’ dovuto alla latenza con cui il paziente stesso cerca il primo contatto medico, e in parte al sistema che di volta in volta configura la strategia riperfusiva. Quest’ultimo dipende dalle risorse ospedaliere, dalla presenza della rete e dalla disponibilita’ di volta in volta di una riperfusione di prima scelta meccanica o farmacologica. Per quanto concerne il ritardo del paziente e’ noto che i soggetti piu’ spesso “tardivi” nella presentazione sono quelli di sesso femminile, anziani o gravati da maggiori comorbidita’ (diabete) e piu’ in generale con sintomi atipici. I pazienti di questo tipo possono arrivare a rappresentare fino al 30% di tutti i pazienti con STEMI Componenti del ritardo nella riperfusione dello STEMI

STEMI: 2012 ESC guidelines Il trattamento ottimale dello STEMI deve essere basato sull’implementazione della rete per l’infarto miocardico acuto. Le caratteristiche essenziali della rete risiedono nelle necessita’ che i suoi componenti: abbiano una chiara definizione dell’area geografica di responsabilita’ Condividano protocolli di diagnosi , trasporto e trattamento, incluso l’eventuiale personale sanitario non medico coinvolto Siano in grado di effettuare uina diagnosi pre-H di STEMI per privilegiare il trasposrto verso centri dotati di Emodinamica h24 Si sottolinea inoltre che il pz indirizzato ad un centro che esegue la PCI primaria venga portato direttamente in Emodinamica (saltando il PS) Si aggiunge inoltre che in caso di arrivo spontaneo del paziente in un centro non dotato di Emodinamica h24 si identifichi un’area adeguatamente equipaggiata sia dal punto di vista tecnologico (monitoraggio ECG continuo, disponibilita’ di defibrillatori) sia dal punto di vista del personale assistenziale, nella quale attendere un ulteriore trasporto o verso un centro in grado di praticare la PCI primaria o la PCI rescue, qualora sia disponibile localmente la terapia fibrinolitica.

STEMI: 2012 ESC guidelines

STEMI: 2012 ESC guidelines N.B. la tempistica per l’esecuzione della PCI primaria e’ stata rivista. Sono pertanto comparsi i 60 minuti per i pazienti che vengono indirizzati direttamente ad un centro dotato di Emodinamica, mentre i 90 minuti sono raccomandati in tutti i pazienti che si presentano in altri centri e vengono indirizzati alla PCI primaria, auspicando anche in questo caso un intervallo temporale inferiore ai 60 minuti se la presentazione e’ stata precoce.

STEMI: 2012 ESC guidelines

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STEMI: 2012 ESC guidelines

HORIZONS AMI Trial Design Open-label, randomised, prospective, multicenter trial 3,602 pts with STEMI with symptom onset ≤12 hours Aspirin, thienopyridine R 1:1 Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30. UFH + GP IIb/IIIa inhibitor (abciximab or eptifibatide) Bivalirudin monotherapy (± provisional GP IIb/IIIa) Primary PCI Strategy The HORIZONS AMI study compared bivalirudin monotherapy with provisional GP IIb/IIIa inhibitor to the current standard of care in STEMI—heparin plus a GP IIb/IIIa inhibitor. This slide summarises the study design of HORIZONS AMI. In this study, 3,602 patients with STEMI were randomised in an open-label manner to either unfractionated heparin (UFH) plus a GP IIb/IIIa inhibitor (the control group) or to bivalirudin monotherapy with provisional GP IIb/IIIa inhibitor. Aspirin 324 mg chewed or 500 mg IV was administered in the emergency department (ED), followed by 300 to 325 mg orally during the index hospitalisation and 75 to 81 mg indefinitely after discharge. Patients also received a clopidogrel loading dose (300 or 600 mg) prior to catheterisation, followed by 75 mg for ≥6 months. Emergent coronary angiography with left ventriculography was performed after randomisation, followed by triage to PCI, coronary artery bypass graft (CABG), or medical management. Patients were subsequently re-randomised in a 1:3 ratio to either a bare metal stent or to the paclitaxel-eluting stent. Clinical follow-up was performed at 30 days and 1 year, and then yearly for 5 years total follow-up. This study is among the largest conducted in this patient population. Reference Stone GW, for the HORIZONS AMI Investigators. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction: NEJM 2008;358:2218-30. 3,000 pts eligible for stent randomisation R 1:3 Bare metal stent paclitaxel-eluting stent Clinical FU at 30 days, 1 year FU=follow-up; pts=patients; R=randomised; UFH=unfractionated heparin. 14 14

30-day Clinical Outcomes Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30: P=0.005 P<0.001 30-day event rates (%) P=0.95 At 30 days, HORIZONS met its primary endpoints of NACE and major bleeding Anticoagulation with bivalirudin alone, as compared with heparin plus glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, resulted in a reduced 30-day rate of net adverse clinical events (9.2% vs. 12.1%; relative risk, 0.76; 95% confidence interval [CI] 0.63 to 0.92; P = 0.005), owing to a lower rate of major bleeding (4.9% vs. 8.3%; relative risk, 0.60; 95% CI, 0.46 to 0.77; P<0.001) with similar rates of major adverse cardiovascular events (5.4% and 5.5%, relative risk 0.99; 95% CI, 0.76 to 1.30; P = 0.95) Reference Stone GW, for the HORIZONS AMI Investigators. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction: NEJM 2008;358:2218-30. NACE Major Bleeding† MACE‡ *In HORIZONS AMI, 93% of bivalirudin patients received monotherapy, without provisional GP IIb/IIIa. †Not related to CABG. ‡MACE=all-cause death, reinfarction, ischaemic TVR, or stroke. 15

30-day Mortality 16 30-Day Cardiac and Noncardiac Mortality 5 Bivalirudin alone (n=1,800)* Heparin + GP IIb/IIIa inhibitor (n=1,802) 4 Cardiac HR 0.62 [95% CI 0.40-0.96] P=0.03 3 2.9% Mortality (%) Cardiac 2 1.8% At 30 days, the percentage of patients experiencing NACE was 25% lower in the bivalirudin group with provisional GP IIb/IIIa inhibitor compared with the heparin plus GP IIb/IIIa group: 9.3% vs 12.2% (P=.006). NACE were defined as the composite of MACE (all-cause death, reinfarction, target-vessel revascularisation for ischaemia, and stroke) and major, non-CABG bleeding. The data for the Kaplan-Meier curve are based on log-rank estimates. Reference Stone GW, for the HORIZONS AMI Investigators. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction: NEJM 2008;358:2218-30. Noncardiac P=NS 1 Noncardiac 0.3% 0.2% 10 15 20 25 30 5 Time (d) *In HORIZONS AMI, 93% of bivalirudin patients received monotherapy, without provisional GP IIb/IIIa. Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30 16 16

1-year Outcomes 1-year event rates (%) HR 0.84 [0.71-0.98] P=0.03 I risultati sono favorevoli alla bivalirudina anche a un anno: permane una sostanziale sovrapposizione di eventi ischemici maggiori con una significativa riduzione dei sanguinamenti e un beneficio clinico netto in favore della bivalirudina NACE Major Bleeding† MACE‡ *In HORIZONS AMI, 93% of bivalirudin patients received monotherapy, without provisional GP IIb/IIIa. †Not related to CABG. ‡MACE=all-cause death, reinfarction, ischaemic TVR, or stroke. Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30: 17

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STEMI: 2012 ESC guidelines

Impaired bioavailability of clopidogrel in STEMI patients Lo studio non solo ha confermato una ridotta inibizione piastrinica da parte di clopidogrel tra i volontari sani e i pazienti cui e’ stato somministrato clopidogrel, ma anche una variazione della risposta al clopidogrel nelo contesto dello STEMI secondo il momento temporale in cui il farmaco viene somministrato. Una serie di condizioni, tra cui un alterato assorbimento intestinale legato alla patologia acuta, possono favorire questa situazione. Questo pertanto renderebbe ancora meno efficace un farmaco che e’ gia’ noto per una elevata variabilita’ di risposta interindividuale. Heestermans T, et al Thrombosis Research 2008;122:776-781

TRITON TIMI 38 -STEMI Cohort – N=3534 Montalescot G et al. Lancet 2009; 373:723-31

Double-blind, double-dummy, parallel, randomised controlled trial TRITON-TIMI 38: Study Design – Distribution of Patients in STEMI Cohort Double-blind, double-dummy, parallel, randomised controlled trial All ACS/PCI patients N = 13608 UA/NSTEMI n = 10074 Randomised patients with STEMI N = 3534 Prasugrel 60 mg LD/10 mg MD n = 1769 Clopidogrel 300 mg LD/75 mg MD n = 1765 2 patients did not receive study drug or undergo PCI Primary PCI n = 2438 Secondary PCI n = 1094 Clopidogrel n = 1235 Prasugrel n = 1203 n = 530 n = 564 Of all patients screened with moderate-to-high risk acute coronary syndrome with intent to undertake PCI (N = 13608), 3534 presented with STEMI. In these patients with STEMI who presented within 12h of onset of symptoms and for whom primary PCI was planned, randomisation could take place without knowledge of coronary anatomy, after informed consent was obtained. And in patients undergoing secondary PCI, knowledge of coronary anatomy was required before randomisation. Patients were randomly allocated to either prasugrel or clopidogrel. Administration of a loading dose of 60 mg prasugrel or 300 mg clopidogrel was done as soon as possible after randomisation, up to 1h after leaving the cardiac catheterisation laboratory. In patients undergoing secondary PCI, the loading dose could be given up to 24h before the planned procedure. First maintenance doses (10 mg prasugrel or 75 mg clopidogrel) were administered 24h after the loading doses, and subsequent maintenance doses were given daily for the total study period (15 months). Visits to assess clinical endpoints were made at days 30 and 90 and then every 3 months thereafter, up to 15 months. ________________________________ Sources: Methods Page 724 column 1, paragraph 1 Figure 1 Trial profile, Page 724 ACS = acute coronary syndrome; LD = loading dose; MD = maintenance dose; NSTEMI = non-ST-segment elevation myocardial infarction; PCI = percutaneous coronary intervention; STEMI = ST-segment elevation myocardial infarction; UA = unstable angina Montalescot G et al. Lancet 2009;373(9665):723-731

TRITON-TIMI 38: STEMI Cohort (N=3534) Stent thrombosis 51 % RRR 42 % RRR Dotted line represents 30 days and 15 Months. (A) Primary study endpoint (cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke). (B) Key secondary endpoint (cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, or urgent target vessel revascularisation. (C) Stent thrombosis. (D) TIMI major bleeding unrelated to CABG surgery. The key secondary endpoint of cardiovascular death,myocardial infarction, or urgent target vessel revascularisation was also signifi cantly reduced with prasugrel at 30 days (0·75 [0·59–0·96]; p=0·0205) and 15 months (0·79 [0·65–0·97]; p=0·0250), as was stent thrombosis. At 30 days, the individual end points of cardiovascular death, myocardial infarction, and stent thrombosis were diminished (table 2), and at 15 months, myocardial infarction and stent thrombosis were both lower Montalescot Lancet 2009; 373: 723–31 23

TRITON-TIMI 38: STEMI Cohort (N=3534) TIMI major bleeding unrelated to CABG surgery Dotted line represents 30 days and 15 Months. (A) Primary study endpoint (cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke). (B) Key secondary endpoint (cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, or urgent target vessel revascularisation. (C) Stent thrombosis. (D) TIMI major bleeding unrelated to CABG surgery. TIMI life-threatening bleeding and TIMI major or minor bleeding were also similar with the two treatments, and only TIMI major bleeding after CABG surgery was significantly increased with prasugrel (p=0·0033). Montalescot Lancet 2009; 373: 723–31 24

www.fda.gov/advisoryCommitees/CommitteesMeetingMaterials//Drugs/CardiovasculandRenalDrugAdvisoryCommitte

Hierarchical testing of major efficacy endpoints Studio PLATO All patients* Ticagrelor (n=9,333) Clopidogrel (n=9,291) HR for ticagrelor (95% CI) P Value† Primary objective, n (%) CV death + MI + stroke 864 (9.8) 1,014 (11.7) 0.84 (0.77–0.92) <0.001 Secondary objectives, n (%) Total death + MI + stroke CV death + MI + stroke + ischaemia + TIA + arterial thrombotic events Myocardial infarction CV death Stroke 901 (10.2) 1,290 (14.6) 504 (5.8) 353 (4.0) 125 (1.5) 1,065 (12.3) 1,456 (16.7) 593 (6.9) 442 (5.1) 106 (1.3) 0.88 (0.81–0.95) 0.84 (0.75–0.95) 0.79 (0.69–0.91) 1.17 (0.91–1.52) 0.005 0.001 0.22 Total death 399 (4.5) 506 (5.9) 0.78 (0.69–0.89) *The percentages are K-M estimates of the rate of the endpoint at 12 months. Patients could have had more than one type of endpoint. Death from CV causes included fatal bleeding and only traumatic fatal bleeds were excluded from the CV death category; †By Cox regression analysis Wallentin L et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57

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STEMI e IABP: raccomandazioni precedenti

Thrombolytic therapy vs pPCI ± IABP Almeno fino al 2009 le evidenze scientifiche a favore dell’impiego del contropulsatore nei pazienti con infarto miocardico STEMI rimanevano modeste e scarsamente conclusive. Uno dei registri osservazionali di maggiori dimensioni e’ stato quello del National Registry of Myocardial Infarction 2 (NMRI2), che ha osservato 23180 pazienti con infarto miocardico acuto complicato da shock cardiogeno , dei quali 7268 (31%) sono stati trattati con la contropulsazione aortica. I pazienti non contropulsati erano mediamente piu’ anziani, piu’ spesso diabetici e con una storia clinica di scompenso, infarto, stroke o pregressa rivascolarizzazione coronarica rispetto ai pazienti non trattati. La mortalita’ totale dei pazienti in shock e’ stata del 70% circa, mentre si e’ osservata una notevole riduzione della stessa (49%) nei pazienti fibrinolisati, a differenza di quanto visto in coloro che venivano trattati con angioplastica primaria . Risultati simili sono stati ottenuti anche nei pazienti arruolati nello studio GUSTO I.

STEMI: 2012 ESC guidelines

L’efficacia dell’IABP nello shock cardiogeno da infarto miocardico acuto è stata testata in 600 pazienti (2/3 STEMI e 1/3 NSTEMI) in uno studio condotto in Germania e coordinato dalla Università di Leipzig. I pazienti venivano trattati con angioplastica primaria nel 96 % dei casi e venivano randomizzati 1:1 in due gruppi di 300 pazienti (IABP si vs IABP no). Vi era liberta’ di inserire l’IABP prima o dopo l’angioplastica, ma venivano esclusi i casi in cui l’IABP era necessario come bridge alla cardiochirurgia. La durata mediana di uso del’IABP era pari a 3 giorni. La mortalità a 30 giorni (end-point primario) era sovrapponibile: 39.7 % nel gruppo IABP e 41.3 % nel gruppo di controllo, p=0.69). Anche per numerosi end-point secondari e numerosi sottogruppi non vi era differenza significativa. Né vi era differenza di risultato sia che l’IABP fosse posizionato prima o dopo l’angioplastica primaria. NEJM 2012. DOI 10.1056/NEJMoa1208410

L’efficacia dell’IABP nello shock cardiogeno da infarto miocardico acuto è stata testata in 600 pazienti (2/3 STEMI e 1/3 NSTEMI) in uno studio condotto in Germania e coordinato dalla Università di Leipzig. I pazienti venivano trattati con angioplastica primaria nel 96 % dei casi e venivano randomizzati 1:1 in due gruppi di 300 pazienti (IABP si vs IABP no). Vi era liberta’ di inserire l’IABP prima o dopo l’angioplastica, ma venivano esclusi i casi in cui l’IABP era necessario come bridge alla cardiochirurgia. La durata mediana di uso del’IABP era pari a 3 giorni. La mortalità a 30 giorni (end-point primario) era sovrapponibile: 39.7 % nel gruppo IABP e 41.3 % nel gruppo di controllo, p=0.69). Anche per numerosi end-point secondari e numerosi sottogruppi non vi era differenza significativa. Né vi era differenza di risultato sia che l’IABP fosse posizionato prima o dopo l’angioplastica primaria.

L’efficacia dell’IABP nello shock cardiogeno da infarto miocardico acuto è stata testata in 600 pazienti (2/3 STEMI e 1/3 NSTEMI) in uno studio condotto in Germania e coordinato dalla Università di Leipzig. I pazienti venivano trattati con angioplastica primaria nel 96 % dei casi e venivano randomizzati 1:1 in due gruppi di 300 pazienti (IABP si vs IABP no). Vi era liberta’ di inserire l’IABP prima o dopo l’angioplastica, ma venivano esclusi i casi in cui l’IABP era necessario come bridge alla cardiochirurgia. La durata mediana di uso del’IABP era pari a 3 giorni. La mortalità a 30 giorni (end-point primario) era sovrapponibile: 39.7 % nel gruppo IABP e 41.3 % nel gruppo di controllo, p=0.69). Anche per numerosi end-point secondari e numerosi sottogruppi non vi era differenza significativa. Né vi era differenza di risultato sia che l’IABP fosse posizionato prima o dopo l’angioplastica primaria.