e circuiti cerebrali della gratificazione Dipendenza da farmaci e circuiti cerebrali della gratificazione

Somministrazione e assorbimento delle sostanze farmacologiche Ingestione Iniezione sottocutanea (nel tessuto adiposo appena al di sotto della pelle) intramuscolare (nei grandi muscoli) o endovenosa Inalazione Assorbimento attraverso le membrane mucotiche Dopo che una sostanza è stata assorbita dal sistema ematico, viene trasportata ai vasi sanguigni del sistema nervoso centrale. La barriera emato-encefalica impedisce il passaggio di molte sostanze potenzialmente dannose al Snc. L’azione della maggior parte delle sostanze farmacologiche viene arrestata dalla sintesi di enzimi, prodotti dal fegato, che le convertono in forme non attive: metabolismo.

Metabolismo ed eliminazione delle sostanze farmacologiche L’assuefazione è una situazione di diminuita sensibilità a una sostanza, che si ingenera come conseguenza della sua assunzione. Due i modi per valutarla: 1) una dose predeterminata di una sostanza sortisce un effetto minore in seguito alla sua assunzione; 2) per ottenere lo stesso effetto di prima, occorre una dose superiore della medesima sostanza. Una sostanza può produrre un’assuefazione nei confronti di altre sostanze, che agiscono con lo stesso meccanismo: assuefazione crociata.

Spesso l’assuefazione si sviluppa nei confronti di alcuni effetti di una sostanza, ma non di altri. Si può instaurare una tolleranza rispetto ad alcuni degli effetti di una sostanza, mentre la sensibilità ad altri effetti della stessa sostanza può aumentare  sensibilizzazione alla droga. L’assuefazione non è un fenomeno unitario: non esiste un singolo meccanismo responsabile delle diverse manifestazioni dell’assuefazione. Quando viene somministrata una sostanza alla dose necessaria, perché si manifestino gli effetti delle sue proprietà, possono prodursi diversi tipi di variazioni adattive per ridurne gli effetti. L’assuefazione metabolica deriva dai cambiamenti che riducono la quantità di prodotto che raggiunge i siti d’azione. L’assuefazione funzionale deriva da variazioni che riducono la reattività dei siti d’azione della sostanza (es. sostanze psicotrope).

Effetti di astinenza e di dipendenza fisica I tossicodipendenti sono utilizzatori abituali di una droga, ma non tutti coloro che consumano droghe sono dipendenti da esse. Gli individui dipendenti sono quegli utilizzatori di droghe che continuano ad assumerle, nonostante i loro effetti negativi sulla loro salute e sulla loro vita sociale e a dispetto dei loro sforzi ripetuti per arrestarne l’uso. Si riteneva che la dipendenza fisica fosse la determinante principale della tossicodipendenza: venne coniato il termine dipendenza psicologica solo per riferirsi alle eccezioni a questa regola. La dipendenza psicologica era ritenuta essere la causa di una qualsiasi assunzione compulsiva di droga, in assenza di dipendenza fisica. Una volta chiarito che la dipendenza fisica non è il motivo principale della tossicodipendenza, non è più necessario che la dipendenza psicologica sia considerata un tipo di dipendenza speciale.

L’assuefazione contingente fa riferimento al fatto che la tolleranza si sviluppa solo per quelle sostanze i cui effetti sono realmente esperiti: il paradigma prima e dopo.

Assuefazione condizionata La selettività dell’assuefazione per una situazione particolare è un fenomeno che è stato descritto in molti esperimenti. I tossicodipendenti diventano particolarmente suscettibili agli effetti di un sovradosaggio (overdose) quando la droga viene assunta in un contesto nuovo. Gli stimoli condizionati, che predicono l’assunzione della sostanza, divengono in grado di evocare le risposte condizionate (risposta condizionata di compensazione) opposte agli effetti incondizionati della sostanza. Gli stimoli che predicono con regolarità gli effetti della sostanza provocano risposte condizionate di compensazione sempre maggiori, opponendosi con sempre maggiore efficacia agli effetti incondizionati della sostanza e, infine, inducendo un’assuefazione contesto-specifica.

Effetti d’astinenza condizionati Gli effetti d’astinenza indotti dall’ambiente o da altri indici, normalmente associati alla sostanza, sono detti effetti d’astinenza condizionati. Gli effetti condizionati sono inevitabili in tutte le situazioni in cui la droga viene somministrata ripetutamente. La maggioranza delle teorie sul condizionamento da droga non riesce a prevedere la direzione degli effetti condizionati. La risposta condizionata di compensazione di Siegel prevede effetti compensatori opposti agli effetti incondizionati della droga, ma in molti casi stimoli condizionati provocano risposte simili a quelle delle droghe. Es: stimolo incondizionato è l’ipotermia prodotta direttamente dalla somministrazione di alcool; i cambiamenti compensatori che tendevano a contrastare le diminuzioni di temperatura corporea erano le risposte incondizionate.

Tabacco Circa il 70% degli individui che sperimentano il consumo di tabacco ne divengono dipendenti, rispetto alla proporzione del 10% nel caso dell’alcool e del 30% nel caso dell’eroina. La sindrome del fumatore Alcool L’alcool viene classificato come depressivo: assunto in dosi moderate o elevate, riduce l’attività dei neuroni; a dosi basse può stimolare l’attività neuronale e facilitare l’interazione sociale. L’alcool produce sia assuefazione, sia dipendenza fisica.

Astinenza da alcool 1) Dopo circa 5 o 6 ore dalla sospensione di assunzione di alcool: forti tremori, agitazione, mal di testa, nausea, vomito, crampi addominali, abbondante sudorazione e, talvolta, allucinazioni. 2) Tra le 15 e le 30 ore dall’interruzione dell’assunzione di alcool: attività convulsiva. 3) Dopo uno o due giorni: delirium tremens (Dt). Il Dt si compone di allucinazioni, illusioni bizzarre, agitazione, confusione, ipertermia tachicardia. Le convulsioni e il Dt provocati dalla privazione di alcool possono essere letali. L’abuso di alcool provoca un vasto danneggiamento del fegato, o cirrosi, danni al feto e può causare una sindrome di Korsakoff – un disturbo neuropsicologico che è caratterizzato da una grave perdita di memoria, disturbi motori, sensoriali e grave demenza.

Marijuana Gli effetti psicoattivi della marijuana sono attribuibili al Thc (delta-9-tetraidrocannabinolo). La marijuana contiene oltre 80 cannabinoidi, che possono avere un effetto psicoattivante. Dosi estremamente elevate danneggiano il funzionamento psicologico. La memoria a breve termine risulta danneggiata e diminuisce la capacità di svolgere compiti complessi. L’eloquio diventa disarticolato e diviene difficile avere conversazioni sensate. Si hanno di solito anche senso di irrealtà, intensificazione emotiva, distorsioni sensoriali e difficoltà motorie. Il potenziale di dipendenza alla marijuana è basso. L’uso occasionale di piccole quantità produce pochi effetti negativi permanenti, se non addirittura nessuno. Problemi respiratori, tosse, bronchite, asma e tachicardia sono effetti dell’uso pesante di marijuana. La marijuana possiede alcuni effetti benefici dal punto di vista clinico.

Cocaina e altri stimolanti Sostanze il cui effetto principale è quello di provocare un aumento generale dell’attività nervosa e comportamentale. Il crack è poco costoso, ma molto potente; è rapidamente diventato la forma di droga preferita dei consumatori di cocaina. I consumatori dichiarano di essere invasi da un’onda di benessere; si sentono fiduciosi in loro stessi, pronti, pieni di energia, amichevoli, estroversi, agitati e ciarlieri; inoltre avvertono meno del solito il bisogno di cibo e di sonno. Anche se la cocaina crea una forte dipendenza, gli effetti di astinenza provocati da un’interruzione brusca di cocaine spree sono blandi. I sintomi da astinenza sono sbalzi d’umore e insonnia. Si ritiene che la cocaina eserciti i suoi effetti comportamentali facilitando la trasmissione catecolaminergica.

Gli oppiacei: eroina e morfina L’oppio – la linfa che essuda dai semi del papavero da oppio – ha molte sostanze psicoattive. La morfina, la codeina e droghe che hanno una struttura ed effetti analoghi, sono comunemente chiamati oppiacei. Gli oppiacei sono incomparabili come analgesici (antidolorifici) ma, sfortunatamente, comportano il rischio della dipendenza. Il rush dell’eroina è un’onda di intenso piacere addominale orgasmico, che evolve verso uno stato di euforia serena e sonnolenta. L’assuefazione agli oppiacei induce i tossicodipendenti ad aumentare progressivamente le dosi, ad assumere droghe più potenti (per esempio, l’eroina) oppure a utilizzare vie di somministrazione più dirette.

La sindrome d’astinenza da oppiacei comincia normalmente dalle 6 alle 12 ore dopo l’ultima dose. Il primo segno di privazione consiste in un tipico aumento dell’irrequietezza. Durante le prime fasi dell’astinenza da oppiacei si manifestano comunemente rossore degli occhi, rinorrea, sbadigli e sudorazione; in seguito sonno inquieto. Ai sintomi iniziali, al risveglio, possono associarsi, in casi estremi, brividi di freddo, sudorazione profusa, pelle d’oca, nausea, vomito, diarrea, crampi, dolori, dilatazione pupillare, tremori e spasmi muscolari. Di solito, i sintomi d’astinenza da oppiacei si aggravano molto durante il secondo e il terzo giorno dopo l’ultima iniezione, ma dopo sette giorni circa sono quasi del tutto scomparsi. La terapia più diffusa per la dipendenza da eroina è stata il metadone, un oppiaceo con molti effetti analoghi a quelli dell’eroina.

Secondo le teorie basate sulla dipendenza fisica, l’insuccesso della disintossicazione come trattamento della tossicodipendenza non è sorprendente, per due ragioni: primo, qualche droga dall’alta capacità di creare dipendenza, come la cocaina, non produce gravi disturbi d’astinenza; secondo, il pattern tipico di assunzione di droga mostrato da molti tossicodipendenti si caratterizza per la presenza di un ciclo alternato di assunzione in quantità e disintossicazione. Per la teoria basata sull’incentivo positivo il fattore principale, nella maggioranza dei casi di tossicodipendenza, è il desiderio irrefrenabile delle proprietà di incentivo positivo. Secondo la teoria incentivo-sensibilizzazione non è il piacere della droga in sé a provocare l’assuefazione: è il piacere anticipato connesso alla sua assunzione (il valore incentivante della droga). Inizialmente il valore incentivante della droga è strettamente legato ai suoi effetti piacevoli ma, quando il desiderio del tossicodipendente è sensibilizzato, l’assuefazione resiste agli effetti piacevoli.

Tre cause fondamentali della ricaduta: 1) lo stress (vedi consumo dopo 11 Settembre); 2) l’innescamento o «priming » (un’unica somministrazione di droga in qualcuno che prima ne abusava). Molti tossicodipendenti che si sono astenuti per settimane e credono così di avere la dipendenza sotto controllo, provano la droga, di cui abusavano, una sola volta e immediatamente ritornano nella spirale della dipendenza totale; 3) il contatto con situazioni ambientali che hanno il ruolo di spunto o occasione (persone, momenti, luoghi o oggetti), perché associati al passato consumo della droga.

Un ratto nell’atto di premere una leva per ottenere una stimolazione cerebrale di ricompensa. Premere una leva per la stimolazione cerebrale è diverso dal farlo per ottenere delle ricompense naturali, come il cibo o l’acqua. A dispetto della loro frequenza di risposta estremamente elevata, molti ratti interrompono immediatamente la pressione della leva, se viene spento il meccanismo che somministra la scossa. Spesso soggetti che hanno già sperimentato l’autostimolazione non ricominciano a premere la leva quando sono posti nuovamente nella gabbia apposita, dopo un breve allontanamento.

Il sistema dopaminergico mesotelencefalico nel cervello umano; in verde la via nigrostriatale e in rosso la via mesolimbica. La maggioranza dei neuroni dopaminargici della sostanza nera proietta allo striato (via nigrostriatale). La maggioranza degli assoni dei neuroni dopaminargici, che hanno il corpo cellulare nell’area tegmentale ventrale, proiettano a diversi siti corticali e limbici (via Mesolimbica).

Il sistema dopaminargico mesotelencefalico svolge un ruolo importante nell’autostimolazione intracranica: 1. molte aree del cervello, in cui avviene l’autostimolazione, fanno parte del sistema dopaminargico mesotelencefalico. Alcune zone di autostimolazione, che non contengono un gran numero di neuroni dopaminargici, proiettano direttamente sul sistema dopaminergico mesotelencefalico; 2. negli studi sulla dialisi cerebrale l’autostimolazione intercraniale è spesso associata a un aumento del rilascio di dopamina nella via mesolimbica; 3. gli agonisti della dopamina aumentano l’autostimolazione, mentre gli antagonisti della dopamina la riducono; 4. le lesioni del sistema dopaminergico mesotelencefalico bloccano l’autostimolazione intercraniale.

La ricerca dei meccanismi neuronali della dipendenza da droga si è concentrata sulla via mesolimbica. Principali influenze: crescente convinzione che i maggiori fattori di dipendenza siano gli effetti piacevoli delle droghe, piuttosto che il fatto di alleviare gli effetti dell’astinenza; la via mesolimbica abbia un ruolo fondamentale nella stimolazione intercraniale ; scoperta che la via mesolimbica è coinvolta negli effetti delle gratificazioni naturali (per esempio cibo e sesso). I meccanismi cerebrali certamente non sono evoluti allo scopo di mediare gli effetti di gratificazione delle droghe che creano dipendenza.

Paradigma di autosomministrazione di droga L’animale, un ratto o un primate, è indotto a somministrarsi una droga attraverso una cannula impiantata

Nuove scoperte Una grande quantità di dati implica la dopamina e il nucleo accumbens nella gratificazione e nella dipendenza. 2) Molti altri dati indicano che il fatto di accertare il coinvolgimento della dopamina è semplicemente un primo passo nella comprensione dei meccanismi nervosi della gratificazione e della dipendenza. 3) La scoperta di molti collegamenti tra il meccanismo della gratificazione e della dipendenza ha confermato la teoria sul valore incentivante della dipendenza.