Trattamento PAP per le gravi insufficienze epatiche Dott. Roberto Baldini, B.Braun Avitum Italy S.p.A., Mirandola (MO) Ospedale Cardarelli, Napoli 18 febbraio 2008

Effetti clinici legati all’incremento della bilirubina Cosa può determinare un eccesso di bilirubina e acidi biliari nel plasma? 1. Danno cerebrale Danno renale IRA HRS Instabilità emodinamica ( portata cardiaca, NO) Prurito La rimozione meccanica della bilirubina e degli acidi biliari ci viene in soccorso!

Metodiche plasmaferetiche Che fare del plasma una volta separato? 1. sostituirlo con plasma fresco (FFP) o soluzione albuminata. Plasma exchange PEX (non selettiva) 2. sottoporlo ad un processo adsorbitivo specifico. Plasma adsorbimento perfusione PAP (selettiva) 3. filtrarlo mediante un filtro a fibre cave con porosità variabile Filtrazione a cascata FC (semi-selettiva)

Plasma Adsorbimento Perfusione (PAP) - Definizione E’ un adsorbimento selettivo del plasma mediante una cartuccia adsorbente contenente stirene divinilbenzene come ligando, finalizzato alla rimozione di acidi biliari e bilirubina senza ricorrere ad infusioni di plasma o albumina 1. Separazione del plasma dalle cellule (produzione del plasma) 2. Processo adsorbimento sul plasma (PAP)

2. Processo adsorbitivo sul plasma Schematic illustration of bilirubin adsorption to the ionic resin of BR-350(L) bilirubin (negatively charged) ammonium chloride (ligand) chloride ion (anion) bilirubin-ammonium ionic complex formed by ion exchange

Insufficienza epatica – Circuito PAP Il plasma depurato da bilirubina ed acidi biliari rientra al paziente insieme alla componente cellulare Insufficienza epatica – Circuito PAP Il plasma viene perfuso attraverso una cartuccia adsorbente (Plasorba BR-350) contenente stirene divinilbenzene copolimero Il plasma viene separato dalle cellule ematiche mediante un filtro a fibre cave

Aferesi terapeutica - Plasmafiltri Plasmafiltri con membrana in polietilene rivestita in EVAL (etilenvinilalcool) Superficie 0.2/0.5/0.8 m2 Sterilizzazione a raggi gamma

Aferesi Terapeutica - Plasorba BR-350 Sostanza attiva legante: stirene divinilbenzene copolimero Volume sostanza attiva della colonna: 350 g. Pre-riempimento con fisiologica Priming plasmatico: 130 ml Sterilizzazione a vapore. Filtro particellare di sicurezza

Plasma Adsorbimento Perfusione con Diapact CRRT Plasmafiltro Colonna adsorbente “Plasorba BR-350”

Rimozioni medie percentuali terapia PAP (*) Un’analisi retrospettiva dei dati raccolti nel corso del periodo 2002-2005 presso l’Università di Padova (186 terapie, 38 pazienti), ha permesso di quantificare la depurazione media di un trattamento PAP:   PAP PAP+HVHF Bil.tot (var%) 40,0 45,8 Bil.dir (var%) 34,5 Bil.indir (var%) 34,0 38,0 acidi biliari (var%) 65,0 ammonio (var%) 8,0 30,0  (*) Disfunzione epatica e supporto extracorporeo nel trapianto ortotopico di fegato U. Cillo et all. Abstract, XXI Convegno della Sezione SIN Triveneta, Padova 22-23 Settembre 2005

Quali evidenze supportano l’uso della PAP nell’insufficienza epatica? (*) Analisi retrospettiva dei dati raccolti nel corso del periodo 1998-2005 presso il Policlinico S.Orsola di Bologna (136 terapie, 31 pazienti). Gruppo 1: 11 pazienti, 5 M e 6 F, età media 56.5 anni; 6 cirrosi HCV-relate, 1 epatopatia tossica, 3 cirrosi biliari primitive, 1 epatite autoimmune. (9/11 OLT sopravvissuti, 2 deceduti per infezione) Gruppo 2: 20 pazienti, 10 M e 10 F, età media 51 anni; 11 recidive di epatite C, 2 stenosi coledociche post-chirurgiche, 3 sepsi a partenza biliare, 2 rigetti cronici, 1 rigetto acuto e 1 IB da causa non determinata. (14/20 sopravvissuti, 6 deceduti) La PAP si è dimostrata una efficace trattamento della IB persistente, soprattutto nella fase di bridge all'OLT, dove, abbattendo i rischi legati agli alti valori di bilirubina, riduce la comparsa di complicanze secondarie, tra cui l’IRA. (*) Trattamento extracorporeo della iperbilirubinemia grave tramite plasmaferesi selettiva a cascata (PAP). Esperienza di 8 anni e risultati nell’epatopatico pre e post trapianto di fegato. E. Mancini et all. Abstract, V Congresso Nazionale “Gruppo di Studio Aferesi Terapeutica” SIN, Bologna 2005

Quali evidenze supportano l’uso della PAP nell’insufficienza epatica? (*) Analisi retrospettiva dei dati raccolti nel corso del periodo 1999-2001 presso la Humboldt University di Berlino (127 terapie, 23 pazienti). n=7 post OLT (primary mulfuc., chronic graft dysfunction) 23 pazienti n=12 resezione epatica n=4 altro Follow up a 45 giorni: 10/23 sopravvissuti (43%), 13 deceduti n=5 post OLT n=2 post OLT n=4 resezione epatica n=8 resezione epatica n=1 altro n=3 altro Dimessi dall’ICU La PAP è uno strumento utile per la cura dell’insufficienza epatica acuta, sia in fase bridge all’OLT, sia nel decorso post trapianto. (*) Bilirubin-adsorption in 23 critically ill patients with liver failure. R. Senf et all. Int J Artif Organs 2004, vol. 27, n.8; 717-722

Quali evidenze supportano l’uso della PAP nell’insufficienza epatica Quali evidenze supportano l’uso della PAP nell’insufficienza epatica? Studio I.N.T. Milano Studio osservazionale su 20 pazienti in collaborazione l’I.N.T. di Milano Casi previsti annui Tipologia pazienti End points primari 1-2 In lista di trapianto Sopravvivenza sino all’OLT Post-trapianto (graft malfunction) Sopravvivenza del paziente e ripresa funzionale del fegato 5 Insuff.epatica post chirurgia epatica o su altro distretto 2 -Epatite tossica (farmaci) -epatite virale End points secondari: durata della degenza, riduzione sintomi, riduzione BA, calcolo dei costi rispetto al PEX

Quali evidenze supportano l’uso della PAP nell’insufficienza epatica? (*) 4 pazienti affetti da disfunzione della colestasi post-trapianto sono stati trattati con PAP a causa di una marcata iperbilirubinemia. I pazienti hanno ricevuto un ciclo di 3 PAP consecutive, di 7500 ml di plasma ciascuna. Ogni ciclo ha determinato in media una variazione della bilirubina da 37±1 mg/dl a 15±0.2 mg/dl. (59.4%) 3 pazienti hanno normalizzato la propria iperbilirubinemia e colestasi e sono ancora vivi. Il quarto paziente è deceduto 25 gg dopo il trapianto per sepsi. La PAP si è dimostrata una efficace trattamento per ridurre la bilirubina e sembrerebbe avere un effetto positivo anche a livello istologico (*) Selective Bilirubin Removal by Plasma Treatment With Plasorba BR-350 for Early Cholestatic Graft Dysfunction. G.L. Adani, D. Lorenzin, G. Currò, M. Sainz-Barriga, C. Comuzzi, V. Bresadola, C. Avellini, and U. Baccarani. Transplantation Proceedings, 39, 1904–1906 (2007)

Case reports – ulteriori indicazioni terapia PAP Iperbilirubinemia a seguito di intervento cardiochirurgico (HTx, bypass, sostituzione valvolare) Intossificazione da farmaci Leptospirosi Prurito

Indicazioni Plasma Adsorbimento Perfusione (PAP) Indicazioni terapeutiche: Iperbilirubinemia Cirrosi biliare primaria Epatite fulminante Trattamento “bridge” al trapianto di fegato Trapiantati, ma con disfunzione primaria del nuovo organo Pazienti sottoposti a resezione epatica Riattivazione della patologia di base sul fegato trapiantato Insufficienza di organo trapiantato in attesa di retrapianto Sindrome epatorenale (in associazione a trattamento dialitico)

Biocompatibilità e tollerabilità del trattamento PAP I lavori scientifici disponibili evidenziano un’ottima compliance tra i filtri e i parametri bioumorali dei pazienti La terapia PAP non attiva in modo significativo le chinine.

Conclusioni terapia PAP Albumina La PAP ha rappresentato un grande salto di qualità rispetto al plasma exchange, eliminando la necessità di infondere emoderivati ai pazienti, potenziali fonti di reazioni allergiche ed infezioni La PAP consente di trattare fino 5/6 litri di plasma, quindi quasi due volumi plasmatici. Ciò consente una efficace rimozione della bilirubina dal torrente ematico ed un richiamo di quella presente nei tessuti Recenti studi scientifici, sembrano supportare la tesi dell’efficacia della supporto extracorporeo nella fase bridge all’OLT, e nel decorso post chirurgico