Fisiopatologia e semeiotica funzionale delle epatopatie Prof. Giampaolo Bianchi

Fegato - Cenni anatomici Peso medio 1500 g Localizzato in ipocondrio destro Doppia vascolarizzazione afferente Vena porta Arteria epatica

Fegato - Cenni anatomici L’unità anatomo-funzionale è il lobulo epatico Spazio portale Vena centrolobulare Trabecole di epatociti

Fegato - Cenni anatomici Il sangue, proveniente dagli spazi portali (dai rami della vena porta e dell’ arteria epatica), scorre attraverso i sinusoidi venosi, affluisce alla vena centrale del lobulo epatico afferente delle vene sovraepatiche.

Fegato - Cenni anatomici Gli epatociti costituiscono circa il 60% della massa complessiva del fegato ed hanno una vita di circa 150 giorni. I sinusoidi venosi sono tappezzati da cellule endoteliali e da cellule di Kupffer, dotate di forte attività fagocitaria tale da riuscire ad allontanare circa il 99% dei batteri proveniente dal sangue venoso portale ( in particolare batteri della flora del colon).

Epatociti – cellule polarizzate Struttura epatica * epatociti * cellule reticoloendoteliali Cellule di Kupffer endotelio * cellule stellate epatiche (HSC), cellule di Ito, lipociti Epatociti – cellule polarizzate * membrana basolaterale (superficie) - sinusoidi, * membrana apicale (canalicolo) – canalicolo biliare

Principali cause di danno epatico - Disfunzione epatocitaria - Distruzione dell’epatocita - Perdita di parenchima funzionante - Attivazione delle cellule epatiche - Cambiamenti dell’architettura epatica - Alterazioni dell’apporto ematico al fegato Principali cause di danno epatico * Virus (A, B, C, D, E…) * Alcool * Patologie circolatorie * Patologie metaboliche * Sostanze epatotossiche * Tumori * Patologie sistemiche

Meccanismi di danno epatocitario * Diretto – necrosi cellulare (HAV) * Indiretto, mediato da meccanismo di tipo immunitario, apoptosi, Fas-legato

Funzioni del fegato Metabolica: omeostasi glicemica, metabolismo delle lipoproteine Sintetica: albumina, fattori della coagulazione, complemento, proteine di legame Accumulo: glicogeno, grassi, vitamine, metalli (Fe, Co) Catabolica: bilirubina, ormoni, sostanze xenobiotiche Escretoria: bile (bilirubina, colesterolo, fosfolipidi, rame)

Cenni di patologia Grazie alle sue caratteristiche, il fegato ha un’ampia riserva funzionale, ovvero occorre la perdita di un’elevata percentuale di parenchima prima che si manifestino clinicamente i segni di insufficienza epatica. Una volta realizzatasi l’insufficienza epatica, il deficit di ciascuna delle funzioni elencate in precedenza comporterà conseguenze cliniche più o meno gravi.

DEFICIT METABOLICO: Disordini del metabolismo glicemico: da ridotta tolleranza fino a Diabete Mellito franco Disordini del metabolismo lipidico: ipocolesterolemia DEFICIT BIOSINTETICO ipoalbumina: edemi, ascite ipocoagulabilità, tendenza al sanguinamento  complemento: infezioni

iperbilirubinemia: ittero misto, ormoni: ginecomastia DEFICIT DI ACCUMULO: deficit di glicogeno, grassi, vitamine, metalli DEFICIT CATABOLICO: iperbilirubinemia: ittero misto, ormoni: ginecomastia sostanze xenobiotiche: encefalopatia epatica squilibrio tra vasocostrittori e dilatatori: Sindrome epatorenale, ascite DEFICIT ESCRETORIO: bilirubina

INSUFFICIENZA EPATICA Ittero Encefalopatia–coma Sindrome epato-renale-anuria Deficit coagulativi–rischio di sanguinamento Ipoalbuminemia–edema, ascite Complicanze polmonari -  02 Alterazioni endocrine–gineconastia, etc

METABOLISMO DELLA BILIRUBINA Si può schematicamente suddividere in 3 momenti fondamentali: Produzione Trasporto ematico Metabolismo epatico Captazione Glucurono-coniugazione Escrezione Metabolismo intestinale

1 2 3 4 SCHEMA RIASSUNTIVO DEL METABOLISMO DELLA BILIRUBINA

1 – PRODUZIONE Globuli rossi invecchiati (85%) Ematopoiesi inefficiente (10%) Emoproteine di fegato e rene (es. P450) 5% Produzione giornaliera 250-350 mg/24h

Bilirubinemia indiretta = 0.2 – 1 mg

2 - TRASPORTO EMATICO La bilirubina così prodotta, detta non coniugata o indiretta, è LIPOSOLUBILE (e quindi idrofoba). Per essere trasportata nel plasma, pertanto, necessita di un carrier, rappresentato dall’ALBUMINA che, mediante legame covalente, ne impedisce il pasaggio nei tessuti (pericoloso soprattutto nel SNC nei bambini per neurotossicità).

3 – METABOLISMO EPATICO a. Captazione b. Coniugazione c. Escrezione

3a. CAPTAZIONE EPATICA Al polo sinusoidale dell’epatocita è presente un recettore di membrana che consente il trasporto all’interno della cellula della bilirubina non coniugata, separatasi dall’albumina.

3b. CONIUGAZIONE Una volta veicolata nel citoplasma, la bilirubina si lega alla glutation–S-transferasi (ligandina). Poi avviene la coniugazione (esterificazione), ad opera della bilirubin-uridin-difosfato–glucuronil-transferasi (UGT) a formare diglucuronide.

3c. ESCREZIONE La bilirubina coniugata (o diretta) è idrosolubile e come tale può essere escreta dal polo biliare dell’epatocita all’interno dei canalicoli biliari.

Nel plasma si ritrovano entrambi i tipi di bilirubina, sia quella non coniugata (indiretta) che quella coniugata (diretta). Bilirubina totale: 0.1 – 1 mg/dl Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 – 1 mg/dl Bilirubina diretta o coniugata: 0 – 0.20 mg/dl

4 – METABOLISMO INTESTINALE Nel colon la flora intestinale trasforma la bilirubina in UROBILINOGENO, che può prendere due differenti sentieri: Escrezione fecale (stercobilina) Deconiugazione–ileo/colon Riassorbimento nel circolo ematico (CIRCOLO ENTERO-EPATICO) e ritorno al fegato  bile escrezione nelle urine (10%)

CIRCOLO ENTERO-EPATICO BILE URINE

ITTERO “Colorazione giallastra della cute e delle mucose visibili, conseguente all’aumento della bilirubina plasmatica oltre i 2 – 2,5 mg/dl”.

Danno o morte epatocitaria Ittero eme bilirubina emoglobina emolisi Trasporto (albumina) Ingresso nell’epatocita Riduzione della massa funzionale epatica Sindome di Gilbert Danno o morte epatocitaria CONIUGAZIONE Ittero neonatale S. di Crigler-Najjar S. di Rotor S. di Dubin-Johnson (cMOAT) Colestasi familiare cirrosi epatite escrezione dall’epatocita trasporto biliare colestasi

Bilirubina totale: 0.1 – 1 mg/dl Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 – 1 mg/dl Bilirubina diretta o coniugata: 0 – 0.20 mg/dl Subittero bilirubinemia > 1,5 mg/dl Ittero bilirubinemia > 2,5 mg/dl

CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA degli ITTERI Aumentata produzione Emolisi Eritropoiesi inefficace Ematomi grossolani Difetti dell’epatocita Difetto di captazione Morbo di Gilbert (CONGENITO) Uso di farmaci Epatiti acute e croniche Cirrosi epatica

CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA degli ITTERI Difetto di coniugazione (Ittero fisiologico del neonato) Sindrome di Crigler-Najjar Tipo I e Tipo II Cirrosi epatica Difetto di escrezione Sindrome di Dubin-Johnson Sindrome di Rotor 3. Difetto di escrezione biliare Ostruzione biliare Cirrosi epatica

DIAGNOSI DIFFERENZIALE A grandi linee, un orientamento diagnostico sulla causa dell’ittero si può dedurre dalla bilirubinemia frazionata.

Infatti: Se aumenta la quota INDIRETTA, cioè non coniugata, il difetto sarà a carico della produzione, della captazione o della coniugazione.

Rappresentazione schematica del metabolismo della bilirubina nella normalità e nella patologia - 1

Se aumenta la quota DIRETTA, cioè coniugata, il deficit sarà verosimilmente a livello dell’ESCREZIONE BILIARE (ITTERO COLESTATICO).

Rappresentazione schematica del metabolismo della bilirubina nella normalità e nella patologia - 2

Sindrome di Gilbert Iperbilirubinemia famigliare non-conjugata incidenza: alcuni % della popolazione, soprattutto maschi L’ittero si manifesta durante in condizioni di stress, digiuno e può emulare una epatite Modificazioni genetiche nella sequenza promoter del gene per la UDP-glucuronyltransferasi. con riduzione dell’espressione del gene Aumento delle sequenze TA nella regione TATAA del promoter, che riduce il legame dei fattori di trascrizione

ITTERO COLESTATICO Aumento della bilirubinemia, specie della quota DIRETTA o coniugata. Urine ipercromiche (color Coca-Cola): aumenta il riassorbimento di urobilinogeno nel circolo sistemico, quindi la sua escrezione urinaria. Ci può essere anche passaggio di bilirubina, per livelli ematici molo elevati. Feci ipo-acoliche: si riduce la formazione di stercobilina. Prurito sine materia: accumulo dei sali biliari.

Cause di ittero colestatico Ostruzione biliare intrinseca: calcoli, sabbia, neoplasie estrinseca: neoplasie papilla di Vater, del pancreas Epatiti virali Epatite alcoolica Farmaci Sostanze tossiche Gravidanza

Colestasi Produzione e secrezione biliare Fegato meccanismi di trasporto negli epatociti Integrità strutturale dell’epatocita energia Flusso Biliare * Dotti biliari intraepatici * Dotti biliari extraepatici Principali componenti della bile * acqua * Sali biliari * Fosfolipidi * Colesterolo e altri steroidi * minerali * Sostanze endogene (es. GSH,…) * Sostanze esogene (farmaci, tossine, ecc.) Importante È la fluidità

Membrana Basolaterale * ATPase sodio-potassio * Canali del potassio * Trasporto sodio dipendente (protoni, bicarbonato) * NTCP – sodium-taurocholate cotransporter (trasportatore primario per la captazione sali-biliari dipendentedal sangue portale) * OATP1,2 – trasportatoreanionico-organico (sodio independente) (carrier multispecifico: Sali biliari, anioni organici, bilirubina, estrogeni …) Membrana Canalicolare (apicale) * MDR1 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein (escrezione ATP dipendente di cationi organici,tossine, xenobiotici) * MDR3 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein (trasporto dei fosfolipidi) * BSEP – bile-salt export pump (trasporto Sali-biliari-ATP-dipendente nella bile, regolatore del flusso biliare) * MRP2/cMOAT – canalicular multispecific organic-anion transporter (trasporto ATP-dipendente di anioni organici, compreso il diglucuronide della bilirubina)

Cause di colestasi Epatocitaria e dei sistemi di trasporto Danno epaticitario, in particolare anche del metabolismo energetico Difetti congeniti dei sistemi di trasporto Competizione tra differenti sostanze per il Medesimo sistema di trasporto Variazione nell’espressione genica dei sistemi di trasporto Disordini Ereditari * progressive familiar intrahepatic cholestasis (PFIC) - tipo 1 - MDR3 - tipo 2 - BSEP Sindrome di Dubin-Johnson - cMOAT * epatocellulari * canalicolari (transportatori) * duttulari * extraepatiche

Disordini canalicolari * colangite (compresa quella di origine autoimmune) * granulomi * ischemie * Fibrosi cistica * tumori … Patologie extraepatiche * colelitiasi (calcoli) * tumori Secondarie * Stasi biliare * Mancato deflusso di bile nell’intestino

Sequelae: Cirrosi biliare Danno epatocitario ed epatico - acidi biliari * Azione detergente, danno di membrana * Attivazione delle lipasi * Meccanismo vasoattivo * Interferenza con il metabolismo, trasduzione * Entrano nelle membrane, in particolare per legame covalente con le proteine * Apoptosi * Meccanismi immunomodulatori - bilirubina disaccoppiamento mitocondriale ittero - leucotrieni effetti emodinamici flogosi - rame perossidazione lipidica - colesterolo modificazioni della fluidità di membrana Sequelae: Cirrosi biliare

Mancanza di bile in intestino Manifestazioni Cliniche * Maldigestione dei lipidi * Malassorbimento, in particolare delle vitamine liposolubili (ipovitaminosi) - calcio, osso (D) - coagulopatia (K) - danno dell’epitelio, vision disturbances etc. (A) * Acolic nelle feci Manifestazioni Cliniche * ittero * prurito (acidi biliari, endorfine) * dolore (ostruzione biliare extraepatica) * turbe della digestione

EPATITI VIRALI Virus epatotropi (A, B, C, D, E, G) Virus della febbre gialla Herpes simplex virus e CMV Virus di Epstein-Barr

QUADRI PATOLOGICI DI EPATITE VIRALE Epatite Acuta Necrosi epatica confluente Necrosi a ponte Necrosi confluente submassiva Necrosi epatica massiva

ASCITE E’ una raccolta di liquido all’interno della cavità peritoneale. COME SI RICONOSCE ? Se cospicua… aumento di volume dell’addome Addome batraciano reticoli venosi superficiali - cicatrice ombelicale appianata o estroflessa - possibili ernie ombelicali o inguinali Se lieve…. Si evidenzia ecograficamente.

ASCITE Cause di ascite Cirrosi epatica Neoplasie (gastrica, epatica, ovarica, linfomi, metastasi peritoneali) Scompenso cardiaco congestizio Pericardite costrittiva Tubercolosi Pancreatite acuta Sindrome nefrosica Polisierosite Il rilievo di ascite è sempre indice di una condizione patologica che deve essere indagata

DIAGNOSTICA DEL LIQUIDO ASCITICO Il liquido ascitico può essere prelevato mediante puntura dell’addome per esaminarne le caratteristiche (paracentesi diagnostica) o per evacuarlo (paracentesi evacuativa). E’ molto importante che la manovra sia eseguita in condizioni di sterilità !!. ASPETTO limpido, torbido, ematico. GRADIENTE DELL’ALBUMINA (albumina plasma - albumina ascite) ipertensione portale non ipertensione portale CONTA DELLE CELLULE SE > 250 mm3 di neutrofili diagnosi di PERITONITE BATTERICA SPONTANEA ESAME COLTURALE ESAME CITOLOGICO per ricerca cellule neoplastiche > 1.1 gr/dl < 1.1 gr/dl

Patogenesi dell’ascite nella cirrosi IPERTENSIONE PORTALE Aumento della pressione idrostatica nei sinusoidi Saturazione del drenaggio linfatico Stravasi di liquido nella cavità peritoneale La ipoalbuminemia ha un ruolo minore ma può creare un gradiente oncotico negativo nei sinusoidi se capillarizzati RITENZIONE DI SODIO E ACQUA  ALDOSTERONE  RENINA  ANGIOTENSINA ADH  ANF  ENDOTELINE  come tentativo di compenso della vasodilatazione Aumentato riassorbimento di Na nel tubulo prossimale e distale e ridotta escrezione di acqua libera

ASCITE Scopo dell’ecografia addomino-pelvica: - quantità del versamento - anche minima quantità libero o saccato sospettare patologie diverse e trombosi della vena porta o delle vene epatiche. QUANDO FARE PARACENTESI: - 1° episodio - dubbio sulla natura del versamento - se peggioramento clinico

ASCITE REFRATTARIA Situazione in cui il versamento peritoneale non viene mobilizzato nonostante l’aderenza alla dieta ed alla terapia diuretica (antialdosteronico e furosemide) oppure Condizione in cui la presenza di effetti collaterali impedisce la terapia diuretica (es. iposodiemia ed insufficienza renale)

Sindrome organica caratterizzata da: COMA EPATICO O ENCEFALOPATIA EPATICA Sindrome organica caratterizzata da: alterazione dello stato di coscienza segni neurologici come ‘asterixis’ o ‘flapping tremor’, modificazioni EEG Complicanza di uno shunt venoso porto-sistemico spontaneo o chirurgico con conseguente passaggio di sostanze tossiche nel circolo sistemico

ENCEFALOPATIA: meccanismi patogenetici nei pazienti cirrotici disordini metabolici ed alterazioni progressive delle funzioni cerebrali fino al coma per shunt del circolo splancnico direttamente in quello sistemico danno e disfunzione epatocellulare

ENCEFALOPATIA: patogenesi TEORIE accumulo di sostanze tossiche, in particolare l’ammonio accumulo di falsi neurotrasmettitori per alterazione del rapporto serico tra aminoacidi aromatici e a catena ramificata Sostanze benzodiazepino-simili o interagenti con i recettori gaba-ergici

ENCEFALOPATIA: clinica Sintomi neurologici: Comportamento inappropriato Rallentamento dei riflessi Alterazione del ritmo sonno-veglia letargia modificazioni della personalità linguaggio ingiurioso tremori, mioclonie, agitazione, comportamento violento incoscienza Laboratorio: Ammoniemia aumentata EEG: Alterazioni aspecifiche c.d. “onde lente”

ENCEFALOPATIA: clinica ENCEFALOPATIA: clinica Fattori scatenanti o determinanti il precipitare delle condizioni neurologiche in pazienti con insufficienza epatica: EMORRAGIA DIGESTIVA diete iperproteiche, ricche di sostanze azotate stipsi e/o diarrea, vomito inadeguato uso di diuretici, barbiturici, oppiacei variazioni dell’equilibrio acido-base stati infettivi

Forze in gioco nel sinusoide epatico La permeabilità alle proteine plasmatiche è molto elevata (s0) S(πc –πi)  0 Il flusso netto transsinusoide è determinato da ΔP Il flusso linfatico > capacità del dotto toracico  Ascites

Patogenesi dell’ascite nella cirrosi: teoria dell’“Underfill” Ma !! - PVol aumentato - Output cardiaco ↑o N - Modelli animali: ritenzione Na  Ascite Ostruzione post-sinusoidale Ipertensione portale Ritenzione renale di sodio ed acqua Trasudazione di liquidi (Ascite) Contrazione del volume ematico circolante

Patogenesi dell’ascite nella cirrosi: teoria dell’“Overflow” Ma !! - Il profilo neuroormonale è quello della deplezione di volume Ostruzione post-sinusoidale ? Ipertensione portale Ritenzione renale di sodio ed acqua Trasudazione di liquidi (Ascite) Contrazione del volume ematico circolante

Patogenesi dell’ascite nella cirrosi: teoria della“Vasodilazione” Ostacolo al deflusso venoso epatico Ipertensione portale Trasudazione di liquidi (Ascite) Vasodilazione Ritenzione renale di sodio ed acqua ↑del volume ematico nel distretto di capacitanza

Prevalenza delle maggiori cause di Edema come meccanismo primario Aumentata pressione idrostatica capillare Ipoalbuminemia Aumentata permeabilità capillare Ostruzione linfatica o aumento della pressione oncotica interstiziale Altri meccanismi

Meccanismi di vasodilatazione nella cirrosi Ipertensione portale Shunts Portosistemici overgrowth della flora batterica imtestinale Ridotta attività del SRE Endotossiemia Aumento della sintesi di PG Aumento dell’attività del sistema NO Vasodilazione

ETANOLO Produzione di citochine endotossine ­ permeabilità intestinale deficit nutrizionale ETANOLO Alterazioni di membrana metabolismo induzione citocromo P450 disfunzione organelli stimolazione immunol. Alterazioni della detossificatione e dell’inattivazione acetaldeide ­ NADH/NAD ­ FA sintesi Disfunzione enzimatica tossicità Disfunzione mitocondriale etc. Ż beta-ossidatione Radicali liberi Ż gluconeogenesi

Disfunzione circolatoria * Congestione ematica Scompenso cardiaco destro Fegato da stasi * Ipoperfusione Malattie metaboliche * Emocromatosi * Porfiria * Malattia di Wilson * Glicogenosi * Tesaurosi

Malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare) Malattia ereditaria autosomica RECESSIVA (1:30 000) che colpisce il metabolismo del RAME Alterata escrezione della quota di rame epatico Accumulo e tossicità del metallo a livello di fegato, cervello e altri organi Basse concentrazioni sieriche di ceruloplasmina Caratteri peculiari Anello di Kayer-Fleischer Disturbi neuropschiatrici Disturbi epatici - Epatite acuta - Epatite fulminante - Epatite cronica attiva - Cirrosi epatica

Emocromatosi Ereditarietà autosomica recessiva Disordine del deposito di FERRO Ereditarietà autosomica recessiva Incrmento inappropriato nell’assorbimento intestinale di ferro Deposito di un’eccessiva quantità di ferro nelle cellule dei vari parenchimi, provocando danni tissutali. * La causa più comune è una mutazione del GENE HFE (cromosoma 6) L’association HFE-recettore della transferrina (TfR) ha mostrato di regolare negativamente l’uptake di ferro mediato dalla transferrina. Meno frequenti sono le mutazioni di altre molecole, come la 2-microglobulina, TfR2

Sostanze chimiche, tossine, farmaci Porfiria Disturbo ereditario o acquisitodi uno specifico enzima coinvolto nel processo di biosintesi dell’eme, con il conseguente accumulo di porfirine o dei loro precursori. Alcune forme, in particolare la PCT (porfiria cutanea tarda) – rappresentano un elevato rischio di cirrosi e di carcinoma epatocellulare Sostanze chimiche, tossine, farmaci Solventi (tetrachlormethan) Faloidina PARACETAMOLO = ACETAMINOFENE Molte altre… !!!

Epatite Eziologia * virus - classici (A,B,C,D,E…) * altri virus e batteri (e.g. CMV, Leptospira) * Epatite alcolica Forme cliniche * acuta (ev. fulminante) * cronica (B, prevalentemente C) - persistente (CPH) - attiva (CAH) – progressione

? Evoluzione acuta persistenza guarigione cronica attività inapparente progressione cirrosi carcinoma

Fegato grasso, steatosi epatica, steatoepatite Etiopatogenesi Steatoepatite alcoolica Apporto calorico Alterazioni metaboliche Induzione dei citocromi Aumentata produzione di TNF Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) * Insulino resistenza, obesità, DM 2, iperlipoproteinemia * Malnutrizione, calo ponderale significativo * Sostanze tossiche, farmaci In italiano

Danno, flogosi Tessuto Adiposo INSULINO RESISTENZA IPERINSULINEMIA FFA TG DELLA DIETA LIPOPROTEINE (VLDL) ­ FFA ­ TG Deficit nutrizionale insulina disfunzione mitocondriale deficit di carnitina ¯  ossidazione Sintesi di FA lipid peroxidation Radicali dell’ossigeno glicolisi ciclo di Krebs Danno, flogosi LPS citochine

Carcinoma epatocellulare (HCC) Cirrosi Epatica * Danno epatico * Fibrosi * Rigenerazione nodulare Sovvertimento irreversibile della normale struttura epatica Alterazioni del flusso ematico * Perdita di parenchima Carcinoma epatocellulare (HCC) * Prevalentemente in pazienti con cirrosi * Eziologia spesso comune - virus (HBV e HCV!) - alcool e tossine (e.g. aflatoxina, micotossine) - emocromatosi, porfirie - combinazione

Aspetti clinici della cirrosi epatica

Distorsione della struttura epatica (architettura) (fibrosi, sclerosi, rigenerazione etc.) Cambiamenti functionali (elementi contrattili sinusoidali ed extrasinusoidali ) Aumento delle resistenze epatiche IPERTENSIONE PORTALE Vasodilatazione splancnica Aumentato flusso portale Ipovolemia efficace Attivazione di sistemi vasoattivi endogeni (noradrenalina, angiotensina etc.)

Conseguenze e principali manifestazioni cliniche dell’ ipertensione portale * Shunt portocavali * Stasi ematica negli organi addominali * Sanguinamento gastointestinale * Encefalopatia epatica * Ascite * Splenomegalia * Alterazioni circolatorie * Sindrome epatorenale * Peritonite batterica spontanea * Shunt diretto nella circolazione sistemica, con by-pass del filtro epatico e mancata clearance di: Nutrienti Ormoni gastrointestinali Farmaci Sostanze tossiche esogene e prodotte a livello intestinale (flora batterica) In italiano

Altre manifestazioni * Alterazioni emostatiche (coagulopatia, trombocitopenia) * Anemia * Disturbi metabolici * Disordini immunitari * Manifestazioni cutanee * Disordini endocrini (ginecomastia) In italiano

Colelitiasi: storia naturale La probabilità che un soggetto affetto da colelitiasi inizialmente asintomatico sviluppi una colica è del 2.9 % all’anno. La probabilità che lo stesso soggetto sviluppi una complicanza (colecistite, pancreatite, etc ) è dello 0.3 % all’anno. Nei soggetti sintomatici la probabilità di sviluppare una complicanza è dello 0.75 % all’anno.

Colecistite acuta Flogosi della parete della colecisti in genere conseguente alla presenza di calcoli nel lume (oltre il 90 % dei casi). Nel 5 – 10 % dei casi si può avere colecistite senza calcoli. Vi può essere una superinfezione batterica in genere dovuta a: Escherichia coli, Klebsiella, Streptococchi, Stafilococchi e Clostridi

Colecistite acuta In genere segue una colica biliare Fisiopatologia Il calcolo incuneato nel dotto cistico (presente in più del 96 % dei casi) determina una riduzione dell’assorbimento dei liquidi endoluminali ed un danno ischemico per la compressione dei vasi arteriosi. La mucosa della colecisti libera fosfolipasi che trasforma la lecitina in lisolecitina. La lisolecitina e l’arricchimento della bile in acidi biliari deidrossilati (più lipofili) danneggiano la mucosa La stasi biliare favorisce la proliferazione dei batteri normalmente presenti nella bile

Colecistite acuta: Clinica Sintomi Dolore localizzato in ipocondrio destro e/o epigastrio Nausea e Vomito Febbre preceduta da brivido Polipnea Segni Difesa addominale Massa palpabile in ipocondrio destro Manovra di Murphy positiva

Colecistite acuta: Indagini Indagini biochimiche Leucocitosi neutrofila Modesto aumento degli indici di citolisi e di colestasi Aumento della VES Ecografia della colecisti e delle vie biliari Aumento delle dimensioni della cistifellea Ispessimento delle pareti Presenza di gas nelle pareti della colecisti Presenza di calcoli nel lume, spesso incarcerati a livello del dotto cistico Coesistenza di materiale corpuscolato nel lume della colecisti Coesistenza di calcoli e dilatazione del coledoco

Colecistite acuta: Complicanze Sepsi da gram negativi Perforazione libera nel cavo peritoneale Fistolizzazione con il duodeno o con colon trasverso Ileo meccanico

Sanguinamento gastrointestinale superiore Segni e Sintomi Discomfort addominale Ematemesi e melena Segni e sintomi classici dello shock Trattamento Seguire le linee guida generali. Espansione di volume (plasma expander, GRC, fisiologica) Differenziare i provvedimenti “salva vita” da quelli per la gestione della patologia cronica

Varici Esofagee Cause Ipertensione Portale Cirrosi epatica Ingestione di caustici (RARO)

Varici Esofagee Segni e sintomi Trattamento Ematemesi, disfagia Sanguinamento senza dolore (DD ulcera peptica) Instabilità emodinamica Classic segni e sintomi dello shock Trattamento ABC

Epatite Virale Acuta Infiammazione diffusa del fegato causata dai virus dell’epatite A, B, C, D, E Quattro fasi di sintomi: 1. Prodromica 2. Pre-itterica 3. Itterica 4. Di convalescenza

Epatite Fulminante Sindrome clinica caratterizzata da severa insufficienza epatica, insorta acutamente ed a decorso rapidamente progressivo.

Epatite Cronica Condizione caratterizzata da epatite ( o da evidenza di alterazione biochimica/clinica di epatopatia), presente da almeno 6 mesi e confermata dal riscontro bioptico di infiammazione epatica irreversibile.

Epatopatie ad impronta colestatica Cirrosi biliare primitiva (CBP) — cirrosi epatica immuno-mediata secondaria a ostruzione o infezione dei dotti biliari intraepatici di piccolo e medio-calibro, mentre l’albero biliare extraepatico è normale — 90% dei pazienti di sesso FEMMINILE

Epatopatie ad impronta colestatica Colangite sclerosante — Flogosi e fibrosi di porzioni dei dotti biliari extraepatici, con o senza coinvolgimento delle vie biliari intraepatiche.

Normal Liver vs. Damaged Liver