GLICEMIA, COLESTEROLO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE ADOLFO PACIFICO U.O. Diabetologia e Malattie metaboliche AOU di Sassari

FREQUENZA DELLE COMPLICANZE CRONICHE NELLA POPOLAZIONE DIABETICA COMPLICANZA PREVALENZA Cardiopatia ischemica 45% Disfunzione erettile 35,8% Retinopatia 23-35% Polineuropatia periferica 28,5% Nefropatia 22-23% Vasculopatia periferica 8-16% Cerebrovasculopatie 9,3% Ulcere diabetiche 2% Fonte: Gruppo di studio sul rischio cardiovascolare nel diabete, 2001

Principali fattori di rischio coronarico suscettibili di intervento (modificabili) e non modificabili Fattori non modificabili Fattori modificabili Età Dislipidemia Sesso maschile Ipertensione Razza Fumo Predisposizione genetica Diabete mellito Obesità Sedentarietà

Il cuore diabetico rischia di più Prevalenza degli accidenti cardiaci nei soggetti con diabete o senza diabete durante un follow-up di 7 anni 45- - 40- 35- 30- 25- 20- 15- 10- 5- 0- Fonte: Haffner SM et al. NEJM 1998 INCIDENZA Persone senza diabete Persone con diabete senza precedenti episodi con precedenti episodi

STANDARD ITALIANI PER LA CURA DEL DIABETE MELLITO 2009-2010 VALUTAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE I pazienti diabetici con evidenza clinica o strumentale di complicanze CV sono da considerare a rischio CV elevato I pazienti diabetici senza evidenza clinica o strumentale di complicanze CV sono da considerare a rischio CV elevato in base all’età (> 40) e alla presenza di uno o più fattori di rischio CV I pazienti diabetici senza fattori di rischio aggiuntivi né evidenza clinica o strumentale di complicanze CV possono essere considerati a rischio CV moderato

FATTORI DA CONSIDERARE NELLA VALUTAZIONE CLINICA GLOBALE DEL RISCHIO CV IN DIABETICI TIPO 2 Età, sesso, familiarità per malattie CV Attività fisica, fumo Peso corporeo e distribuzione del grasso Compenso glicemico Pressione arteriosa Assetto lipidico Microalbuminuria

STANDARD ITALIANI PER LA CURA DEL DIABETE MELLITO 2009-2010 IPERGLICEMIA Raccomandazioni: L’ottimizzazione del compenso glicemico con il raggiungimento di valori di HbA1c <7% è da considerarsi l’obiettivo da raggiungere per la riduzione del rischio CV

VARIABILITA’ GLICEMICA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Pur in assenza di una dimostrazione definitiva da studi clinici randomizzati e controllati, un crescente livello di evidenza suggerisce che la variabilità glicemica, unitamente alla predisposizione genetica e ai livelli di HbA1c, possa rappresentare un fattore di rischio significativo per lo sviluppo delle complicanze CV nel diabete

OBIETTIVI GLICEMICI (Standard Italiani per la cura del diabete, 2007) HBA1c < 7 % (6.5 % in singoli pazienti) Glicemia a digiuno e preprandiale: 90-130 Glicemia post-prandiale (2h) < 180 mg/dl (valori a digiuno < 110 e post-prandiali < 145 sono perseguibili in pazienti con diabete tipo 2)

PROFILO LIPIDICO COMPLETO COLESTEROLO TOTALE COLESTEROLO HDL COLESTEROLO LDL (Colesterolo totale – Colesterolo HDL – 1/5 Trigliceridi) TRIGLICERIDI

Tipi di particelle lipoproteiche Lipoproteine ricche in trigliceridi Chilomicroni Lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) Lipoproteine ricche in colesterolo Lipoproteine a bassa densità (LDL) Lipoproteine ad alta densità (HDL) Ci sono quattro tipi di particelle lipoproteiche. Chilomicroni e lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) sono le due lipoproteine ricche di trigliceridi, laddove le lipoproteine a bassa densità (LDL) e quelle ad alta densità (HDL) sono le due lipoproteine ricche di colesterolo. I Chilomicroni sono quelli dalle dimensioni più ampie, dalla minore densità e non sono associati con l’aterosclerosi. Essi sono sintetizzati dalle cellule mucosali dell’intestino dopo un pasto grasso. Essi trasportano i trigliceridi di provenienza alimentare dall’intestino ai siti di utilizzo e conservazione, e sono rapidamente eliminati dal flusso sanguigno. 1,2 Ogni chilomicrone può contenere molte differenti apolipoproteine inclusa una molecola di apoB45 ed altre come apoE e apoC-II. Le particelle VLDL sono simili ai chilomicroni per struttura ma sono più piccole. Esse sono prodotte dal fegato e sono il veicolo principale dei trigliceridi e del colesterolo endogeni (sintetizzati nel fegato e non di origine dietetica) fino ai siti di utilizzo o conservazione. Non appena i trigliceridi sono rimossi, le VLDL rimanenti continuano a circolare come particelle LDL. Perciò le VLDL sono implicate nello sviluppo dell’aterosclerosi.1,2 Le particelle LDL sono le principali lipoproteine coinvolte nell’aterosclerosi. L’LDL ossidato è la forma più aterogenica di LDL. Esse sono i principali veicoli di colesterolo – come esteri del colesterolo o colesterolo libero – responsabili di circa il 60 – 70% del colesterolo sanguigno. Così, la concentrazione di C-LDL offre una buona stima della concentrazione totale di colesterolo nel sangue. Le particelle LDL sono ciò che resta delle VLDL, ma contengono solo una apolipoproteina: apoB100.1,2 Le particelle HDL sono le più piccole ma le più abbondanti tra le lipoproteine, e contengono circa 1/4 di colesterolo sierico. Esse non causano l’aterosclerosi, ma anzi proteggono contro il suo sviluppo. Questo è perché esse restituiscono circa il 20-30% del colesterolo nel sangue al fegato dai tessuti periferici per l’escrezione (trasporto inverso del colesterolo). Esse inibiscono anche l’ossidazione dell’LDL e diminuiscono l’attrazione dei macrofagi verso le pareti dell’arteria. Le particelle HDL contengono anche apolipoproteine, inclusa l’apoA-I.1,2 Bibliografia: 1. In: Fast Facts - Hyperlipidaemia. Eds Durrington P, Sniderman A. Health Press Ltd, Oxford, Second Edition 2002. 7–12. 2. In: Manual of Lipid Disorders, 2nd Edition. Eds Gotto A, Pownall H. Williams & Wilkins, US, 1999. 2–10.

Colesterolo LDL Fortemente associato con l’aterosclerosi e gli eventi cardiovascolari Le particelle LDL contengono la maggior parte del colesterolo plasmatico Tra le particelle LDL, quelle più piccole e dense sono più aterogene di quelle più larghe e meno dense Il rischio associato al C-LDL è aumentato da altri fattori di rischio E’ stata dimostrata la forte associazione tra il C-LDL, lo sviluppo di aterosclerosi e il rischio di eventi CHD in pazienti con accertata CHD (precedenti di angina pectoris, IM etc.) e in quelli senza CHD. Ciò si applica a uomini e donne ma nelle donne il livello generale di rischio CHD è minore.1 Un incremento del 10% del C-LDL è associato con un incremento del rischio di CHD di circa il 20%.1 L’associazione tra C-LDL e rischio CHD è considerevolmente aumentata da altri fattori di rischio, quali un basso C-HDL, il tabagismo, l’ipertensione ed il diabete. Questa modificazione è evidente in special modo quando il colesterolo totale e il C-LDL sono solo moderatamente elevati.1 Il C-LDL comprende quattro sottotipi principali: LDL I, II, III, IV dei quali l’LDL III è il sottogruppo maggiormente aterogenico.1,2 La maggior parte del colesterolo presente nel sangue è reperibile nelle particelle LDL. Queste possono variare in dimensioni secondo la quantità di colesterolo contenuta. Le particelle più piccole contengono meno colesterolo e, poiché i lipidi sono meno densi delle proteine, sono perciò più dense delle particelle più grandi. Le particelle LDL meno dense sono più aterogeniche di quelle più larghe ma meno dense.2 Bibliografia: 1. Wood D et al, for the Joint European Committee, Second Task Force of European and other Societies. Atherosclerosis 1998;140:199–270. 2. In: Fast Facts - Hyperlipidaemia. Eds Durrington P, Sniderman A. Health Press Ltd, Oxford, Second Edition, 2002. 7–12.  

Colesterolo HDL >IDICE Il C-HDL ha un effetto protettivo verso il rischio di aterosclerosi e coronaropatia Studi epidemiologici dimostrano che il rischio di aterosclerosi e coronaropatia è tanto più alto quanto più basso è il livello di C-HDL Il C-HDL tende ad avere un basso livello se i trigliceridi sono alti Il C-HDL è ridotto da fumo, sedentarietà e obesità Esiste una forte relazione inversa tra il C-HDL plasmatico e il rischio di CHD; il C-HDL ha un effetto protettivo. Questo si è dimostrato sia in pazienti con CHD che in soggetti asintomatici, sia in uomini che in donne, ed è indipendente dal C-LDL e dagli altri fattori di rischio. Il rischio di CHD è maggiore quanto più basso è il livello di C-HDL; un basso livello (< 40 mg/dl) incrementa il rischio ed un livello maggiore (≥ 60 mg/dl, 1,6 mmol/L) può essere considerato un fattore di rischio negativo.1 Le concentrazioni di C-HDL tendono ad essere basse con alti trigliceridi. Basse concentrazioni di C-HDL sono anche associate ad uno stile di vita aterogenico, e il C-HDL è ridotto anche dal tabagismo, obesità ed inattività fisica.2 Una combinazione di trigliceridi plasmatici >2 mmol/L (180 mg/dL) e un C-HDL < 1 mmol/L (40 mg/dL) è predittiva di un alto rischio di CHD, in particolare quando il rapporto tra colesterolo e C-HDL è maggiore di 5.2 L’ApoA-I è la principale apolipoproteina nell’HDL e un suo elevato valore è collegato ad un ridotto rischio di CVD.3 Bibliografia: 1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001:285;2486–2497. 2. Wood D et al, for the Joint European Committee, Second Task Force of European and other Societies. Atherosclerosis 1998;140:199–270. 3. In: Fast Facts - Hyperlipidaemia. Eds Durrington P, Sniderman A. Health Press Ltd, Oxford, Second Edition, 2002. 7–12.

TRIGLICERIDI E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Un recente studio osservazionale di portata nazionale mirato a valutare l’incidenza e i fattori di rischio di patologie cardiovascolari ricorrenti nel diabete tipo 2, ha mostrato che un importante fattore metabolico predittivo per recidiva di eventi cardiovascolari è dato da elevati livelli di trigliceridi (> 169 mg/dl) Giorda C.B. et al., Diab.Care 31: 2154-59, 2008

Principali cause di dislipidemie secondarie IPERCOLESTEROLEMIA IPERTRIGLICERIDEMIA HDL RIDOTTE Epatopatie Ostruttive - Farmaci - Sindrome nefrosica - Ipotiroidismo Alcool – Diabete Mellito – LES – Farmaci – Gravidanza – Obesità – Insufficienza Renale Cronica Epatite Acuta – By pass ileale – Mieloma Multiplo – Linfomi Farmaci - Fumo di Tabacco – Obesità - Malnutrizione

IMPLICAZIONI CLINICHE DEL PROFILO LIPIDICO Colesterolo totale: utile nello screening iniziale del rischio cardiovascolare e come parte dell’assetto lipidico Colesterolo LDL: dato essenziale nella valutazione del rischio cardiovascolare. Obiettivo terapeutico n.1 in tutte le linee guida Colesterolo HDL: fondamentale per una corretta valutazione iniziale del rischio e per orientare l’approccio terapeutico con i farmaci(soprattutto nei casi ad alto rischio)

INTERVENTI TERAPEUTICI Ridurre C-LDL resta l’intervento prioritario per prevenire la malattia cardiovascolare Tanto più si riduce C-LDL tanto maggiori sono i benefici clinici, specie nei soggetti a a rischio elevato e nei coronaropatici (THE LOWER THE BETTER) Le statine rappresentano i farmaci di prima scelta nella terapia delle dislipidemie allo scopo di ridurre il rischio cardiovascolare

OBIETTIVI TERAPEUTICI PER RIDURRE IL RISCHIO CV NEL DIABETE TIPO 2 HB A1c < 7 % COLESTEROLO LDL < 100 mg/dl COLESTEROLO HDL > 40 (M) o 50 (F) TRIGLICERIDI < 150 mg/dl PRESSIONE ARTERIOSA < 130/80 RIDUZIONE DELL’OBESITA’ VISCERALE ABOLIZIONE DEL FUMO MIGLIORAMENTO FORMA FISICA

Controllo del DM2 in Italia: 56,2% sopra il target ottimale di HbA1c (Annali AMD 2010 43,8%

Pazienti diabetici tipo 2 con livelli di colesterolo LDL < o > 100 mg/dl (annali AMD 2010)

In Italia ci sono quasi 3 milioni di diabetici e un altro milione non sa di averlo

MEDICO DI MEDICINA GENERALE MODELLO INTEGRATO DI ASSISTENZA PER LA GESTIONE AMBULATORIALE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE NEL PAZIENTE DIABETICO (linee guida SID, 2002) MEDICO DI MEDICINA GENERALE (soggetto di 1° coordinamento) PAZIENTE DIABETOLOGO (soggetto di coordinamento principale) CARDIOLOGO La componente più importante di tale sistema integrato di assistenza è proprio il paziente, che ha la responsabilità di una gestione consapevole del problema e di sottoporre la propria condizione clinica ad un monitoraggio continuo. Particolare importanza assume la costituzione di un team di lavoro coordinato, con protocolli comuni, database omogenei e comportamenti comuni, ognuno secondo il ruolo assegnato nel sistema.

Grazie per l’attenzione