PANCREATITE ACUTA Definizione Sindrome clinica caratterizzata da dolore addominale e rialzo delle amilasi sieriche, relativa ad una flogosi acuta del pancreas e dei tessuti peripancreatici con possibile coinvolgimento di organi a distanza.

M:F = 2:1 (ecc. P. Biliare M: F = 0.6 : 1) PANCREATITI ACUTE EPIDEMIOLOGIA Età: 40-50 aa M:F = 2:1 (ecc. P. Biliare M: F = 0.6 : 1) Incidenza: 6-8 casi su 100.000/anno

Inquadramento Morfologico PANCREATITI ACUTE Inquadramento Morfologico La flogosi pancreatica è caratterizzata da uno spettro di lesioni che vanno dal semplice edema interstiziale alla necrosi parenchimale. P. EDEMATOSO-INTERSTIZIALE (75%) P.NECROTICO-EMORRAGICA (25%- 1/3 esito mortale)

Definizione di Severità Pancreatite Acuta Definizione di Severità Atlanta Symposium, 1992 Forma Lieve Assenza di complicanze di malattia e di mortalità, risoluzione in pochi giorni. Forma Grave Presenza di complicanze di malattia, mortalità significativa, decorso prolungato.

Progetto Informatizzato Pancreatite Acuta in Italia – ProInf-AISP Tipologia della Pancreatite Acuta in Italia 1005 pazienti 79 % Lieve Grave 21 %

P. EDEMATOSO-INTERSTIZIALE P.NECROTICO-EMORRAGICA ?

Inquadramento Classificativo - Atlanta 1993 PANCREATITI ACUTE Inquadramento Classificativo - Atlanta 1993 Pancreatite acuta Pancreatite acuta severa Pancreatite acuta lieve Raccolte fluide extrapancreatiche Necrosi Pancreatice Pseudocisti acute Ascesso pancreatico

PANCREATITI ACUTE Fattori Etiologici Meccanico/Ostruttive Tossiche Metaboliche Iatrogene - Farmaci - Post-operatorie Vascolari Infettive Ereditarie Traumi Idiopatiche

Cause Meccanico/Ostruttive PANCREATITI ACUTE Cause Meccanico/Ostruttive Calcolosi biliare Tumori pancreatici e della papilla Cisti coledocica congenita Tumori mucinosi papillari intraduttali Duplicazione duodenale intraduttale Disfunzioni dello sfintere di Oddi Distrofia cistica del duodeno Diverticolo duodenale periampollare Pancreas divisum ed anulare

Insetticidi Organofosforici Veleno di Scorpione PANCREATITI ACUTE Cause Tossiche Etanolo (Alcolismo) Metanolo Insetticidi Organofosforici Veleno di Scorpione

Deficit a1-antitripsina PANCREATITI ACUTE Cause Metaboliche Ipertrigliceridemia Ipercalcemia Deficit a1-antitripsina

ALCOL E DANNO PANCREATICO Alterazione motilità dello sfintere di Oddi (spasmo, paralisi) Metabolismo ossidativo e tossicito diretto -- (acetaldeide, ROS, ipossia cellulare) Metabolismo non ossidativo--(produzione di esteri etilici di acidi grassi responsabili della fragilità lisosomiale) Inattivazione dei sistemi inibitori della cascata di auto-attivazione enzimatica (PTSI)

PANCREATITI ACUTE Farmaci Azotioprina 6-Mercaptopurina Estrogeni Nitrofurantoina Furosemide tetracicline Metil-dopa Sulfonamidi Eritromicina Acidi Valproico

PANCREATITI ACUTE Post-chirurgiche (bypass cardiopolmonare) Post-ERCP Cause Iatrogene Post-chirurgiche (bypass cardiopolmonare) Post-ERCP Manometria dello Sfintere di Oddi

PANCREATITI ACUTE Più di due casi nella stessa famiglia Ereditarie Più di due casi nella stessa famiglia Esordio Giovanile (20-30aa) Autosomico dominante Polimorfismo del gene del Tripsinogeno cationico (RI22H: Arg117---His) Facilita l’attivazione della tripsina e rende quest’ultima meno sudcettibile all’inibizione

PANCREATITI ACUTE Infettive Virali: Rosolia, Coxakie B, Citomegalovirus, Epstein Barr, HIV, Virus Epatitici (A, B, C), parotite Batteriche: Micoplasma, Micobatteri, Legionella, Brucella, Campilobacter, Leptospira Parassitarie: Ascaridi, Clonorchis Sinensis

Progetto Informatizzato Pancreatite Acuta in Italia – ProInf-AISP Eziologia della Pancreatite Acuta in Italia 1005 pazienti

PANCREATITI ACUTE Le manifestazioni cliniche sono simili indipendentemente dall’eziologia, indicando un meccanismo patogenetico comune Attivazione prematura intraparenchimale degli enzimi digestivi sintetizzati dalle cellule acinari

Aumento permeabilità capillare Richiamo Neutrofili CID Attivazione complemento Trombina Callicreina/ Bradichinine Tripsinogeno Tripsina Necrosi grasso Lipasi Chimotripsina Fosfolipasi A2 Leucotriene B8 TNFa PAF Radicali liberi O2 ELASTASI PG Distruzione della parete dei vasi Danno tissutale MOF Distruzione plasma-membrane Distruzione plasma-membrane Distruzione plasma-membrane

Tutti i modelli sperimentali hanno mostrato che gli eventi iniziali del processo pancreatitico avvengono a livello della cellula acinare Le prime alterazioni patologiche si osservano alla microscopia elettronica dopo sole 3 ore dall’insulto: Perdita della polarità delle cellule acinari, e successiva necrosi cellulare.

RELAZIONE TRA PASSAGGIO DEI CALCOLI ED INIZIO DEL PROCESSO PANCREATITICO Teoria del dotto comune Struttura che comprende coledoco + Wirsung: l'ostruzione di questa struttura permetterebbe il reflusso biliare nel Wirsung con conseguente danno pancreatico (Questa struttura è presente solo nel 5% dei casi e quindi la teoria servirebbe a spiegare la P.A.solo inquesti casi) Teoria dell’Oddi incompetente con reflusso del secreto duodenale. L'enterochinasi refluirebbe nel Wirsung ed attiverebbe il Tripsinogeno (pazienti gastroresecati) Teoria dell’ostruzione duttale. RILASCIO DUODENALE DI SECRETINA # SPASMO DELL'ODDI E COAGULI PROTEICI NEI DUTTULI (vedi P.A. alcolica) RETRODIFFUSIONE L'alcool aumenta la permeabilità dei duttuli pancreatic

PRESENTAZONE CLINICA Dolore: sede epigastrica-periombellicale, irradiato bilateralmente agli ipocondri, (a sbarra), e posteriormente al dorso (L-1/L-2), trafittivo, violento, non recede con antispastici, assunzione di posizione tronco flesso in avanti e ginocchia rialzate. Associato a Vomito e Nausea Tachicardia, febbre modesta, scarso peritonismo,

Patogenesi del Dolore Distensione capsula pancreatica Liberazione locale di sostanze algogene Irritazione delle terminazioni simpatiche intra-parenchimali Infiltrazione infiammatoria del plesso celiaco Distensione del sistema duttale pancreatico Distensione delle vie biliari per compressione coledocica da edema della testa del pancreas Peritonite chimica ed edema adinamico

IPERAMILASEMIA Patologia pancreatica Patologia salivare (traumi, parotiti, litiasi…) Disordini Biliari (calcolosi, colecistite acuta…) Disordini ginecologici (Gravidanza ectopica, salpingiti, tumori ovarici) Miscellanea (macroamilasemia, Farmaci, acidosi diabetica, ustioni, Alcolismo)

COMPLICANZE LOCALI Pseudocisti (10%) Ascesso (5%) Ascite (2%) Fenomeni emorragici (Ecchimosi della parete addominale (fianchi: s. di Grey-Turner, ombellico: s. Cullen)

COMPLICANZE SISTEMICHE Cardiovascolari Ipovolemia Ipotensione >>Shock Insufficienza miocardica Polmonari Versamento pleurico Insufficienza respiratoria >>ARDS Atelettasie Polmone da shock Renali Ipoperfusione renale Oliguria >> Insufficienza renale Necrosi tubulare acuta Metaboliche Ipocalcemia Tetania Iperglicemia Chetoacidosi Acidosi Iperventilazione Coagulazione CID

INDICI DI GRAVITA’ Indicatori prognostici Parametri clinici Parametri radiologici Parametri bioumorali Punteggi Ipotensione TC (Criteri di Balthazar) PCR Glasgow Tachicardia HCT Dispnea IL6, IL8 GB >15.000/mL RX torace Oliguria TAP PO2 < 60 mm Hg Obesità Glicemia >180 mg/dL Azotemia > 45 mg/dL Albumina <3.2 g/dL LDH > 600 UI/L AST > 200 UI/L APACHE II

Algoritmo Diagnostico Terapeutico della Pancreatite Acuta Valutazione clinica -Dolore Tipico -Amilasemia Valutazione di gravità -Score Ranson/Glasgow/ Apache II -PCR -Creatinina Valutazione morfologica -Eco -TAC ATTACCO LIEVE ATTACCO GRAVE

Algoritmo Diagnostico Terapeutico della Pancreatite Acuta ATTACCO LIEVE TERAPIA MEDICA CPRE+S COLECISTECTOMIA LAPAROSCOPICA

TERAPIA MEDICA OBIETTIVI SEDARE IL DOLORE: meperidina, pentazocina, digiuno ed aspirazione nasogastrica BLOCCO AZIONE ENZIMI E FLOGOSI: inibitori pompa protonica (omeoprazolo), blocco della secrezione pancreatica (somatostatina, octeotride, aprotinina, gabesato mesilato), inibitori del processo infiammatorio (lexipafan.inibitore del PAF) RIMPIAZZARE PERDITE CALORICHE ED ELETTROLITICHE PREVENIRE E TRATTARE COMPLICANZE LOCALI E SISTEMICHE

Algoritmo Diagnostico Terapeutico della Pancreatite Acuta ATTACCO GRAVE TERAPIA MEDICA INTENSIVA ECO-TAC Raccolte necrotiche Profilassi Antibiotica CPRE+S AGOASPIRATO Raccolta necrotica infetta Terapia Chirurgica Trattamento Conservativo

Terapia delle Complicanze Sistemiche Ricovero in reparti TERAPIA INTENSIVA Ossigeno-terapia e Respirazione Assistita Digitale o dopamina per miglioramento diuresi e cinesi cardiaca Mannitolo se la diuresi scende sotto 30 ml/ora

Problematiche diagnostiche della pancreatite acuta… Diagnosi di malattia Diagnosi dell’eziologia biliare Diagnosi di gravità di malattia Riconoscimento della sovrainfezione della necrosi Diagnosi delle complicanze di malattia

…che condizionano l’approccio terapeutico Medico Chirurgico Endoscopico Radiologico (interventistico)

Chronic Pancreatitis …continuing inflammatory disease of the pancreas characterized by irreversible morphological changes that typically cause pain and/or permanent loss function…””.

Epidemiology The reported incidence, prevalence,and manifestation of chronic pancreatitis with overt disease underestimate the true spectrum of this disorders . In EUROPE incidence is about 5 per 100.000 inhabitants per year and prevalence rates of about 13 per 100.000 inhabitants The improved sensitivity of diagnostic tests lead many to believe that there are far more patients with chronic pancreatitis than initially suspected. M:F=3:1

Marsiglia-Roma 1988. Chronic calcifying pancreatitis Marsiglia-Roma 1988 Chronic calcifying pancreatitis alcol Hereditary Pancreatitis Hypercalcemia malnutrition (tropical) Obstructive ampullary tumors duct obstruction posttraumatic scar Inflammatory Pancreatic fibrosis

Etiologic Risk Factors Associated With Chronic Pancreatitis TIGAR-Classification System Toxic-metabolic Alcoholic Tobacco smoking Hypercalcemia Hyperparathyroidism Hyperlipidemia (rare and controversial) Chronic renal failure Medications Phenacetin abuse (possibly from chronic renal insufficiency) Toxins Organotin compounds (e.g., DBTC) Genetic Autosomal dominant Cationic trypsinogen (Codon 29 and 122 mut) Autosomal recessive/modifier genes CFTR mutations SPINK1 mutations Cationic trypsinogen (codon 16, 22, 23 mut) 1-Antitrypsin deficiency (possible) Recurrent and severe acute pancreatitis Recurrent acute pancreatitis Postirradiation Obstructive Pancreatic divisum Sphincter of Oddi disorders Duct obstruction (e.g., tumor) Preampullary duodenal wall cysts Posttraumatic pancreatic duct scars Autoimmune Isolated autoimmune chronic pancreatitis Syndromic autoimmune chronic pancreatitis Sjögren syndrome–associated CP Inflammatory bowel disease–associated CP Primary biliary cirrhosis–associated CP Idiopathic Early onset Late onset Tropical

Tabacco Smoking and Chronic Pancreatitis The odd ratio for smokers developing chronic pancreatitis compared with nonsmokers rangers from 7.8 to 17.3. And the risk increases with the amount of smoking. Tabacco smoking : Inhibits pancreatic bicarbonate secretion Reduces both serum trypsin inhibitory capacity and a1-antitrypsin levels Increases Reactive Oxygen Species (ROS) production Tabacco smoking should be considered an independent risk factor for the development of chronic pancreatitis

Oxidative Stress and Chronic Pancreatitis ROS Accumulation of neutrophils LIPID PEROXIDATION ROS Leukocyte sticking Plugging of vessels ALDEHYDE PRODUCTION HNE; MDA Tissue ischemia ROS X/XO activation Tissue demage, inflammation and fibrosis

Autoimmune Pancreatitis Association with other immune-mediated disorders Histologically, the ductal lesions resemble those seen in the salivary glands involved in autoimmune sialoadenitis with destruction of the duct, fibrosis, atrophy of acinar tissue, without calcification. Th1-type immune response Autoantibodies: anti-nuclear, anti-lactoferroin, anti-carbonic anidrase II, rheumatoid factor, anti-smooth muscle Steroid therapy

Presentazione ed Evoluzione Clinica Fase Asintomatica Fase delle Ricorrenze Dolorose: attacchi dolorosi associati spesso a pasti lipidici+alcol abbondanti, senza peritonismo, talvolta subittero Fase dell’insufficienza : distruzione dell’organo superiore 80%, Maldigestione:STEATORREA, creatorrea tardiva, insufficienza endocrina DIABETE. Talora si associa ULCERA PEPTICA

Diagnostica di Laboratorio Incremento amilasi modesto, fosfatasi alcalina, GGT Valutazione enzimi nel succo duodenale (Gold standard) Valutazione dei grassi fecali (7g/24h) Valutazione degli enzimi digestivi (metodi indiretti: PABA test, Pancrelauryl test) Breath Test ai trigliceridi marcati o acido ottanoico Chimotripsina fecale Elastasi fecale e sierica

Diagnostica Strumentale Radiologia in bianco (calcificazioni) Ecografia (disomogeneità parenchimali, pseudocisti) TAC RNM ERCP (colangio-virsungrafia-retrograda endoscopica) Litotripsia

TEPAPIA PC Terapia del Dolore Trattamento dell’insufficienza: enzimi in formulazioni gastroprotette 30.000 U lipasiche Forme gradi di steatorrea con perdita fecale superiore a 40g/die, ridurre l’apporto lipidico ed somministrare acidi grassi a catena media (MCT) che non necessitano dell’intervento della lipasi pancreatica Trattamento del DIABETE

Chronic pancreatitis as a cause of pancreatic cancer Approximately 4% of patients with CP develop pancreatic cancer within 20 years of the onset of the disease, i.e. at the rate which is 15-16-fold greater than that of the general population. In the hereditary pancreatitis the risk is exceptionally high: approximately 40% af patients develop pancreatic cancer by 70 years of age. incidence of cancer is about 40% The cause is most probably related to the increased cell turn over and damage to the genome induced by the etiologic factors such as tobacco smoking, malnourish and oxidative stress.

Incidence of pancreatic cancer in 1552 patients with chronic pancreatitis (20 years follow up) Lowenfels AB et al 1993

EPIDEMIOLOGIA CARCINOMA PANCREATICO 4° causa di morte, 28.000 morti anno in EUROPA, Sesso maschile 25% più frequente Fattori di rischio: Fumo, dieta ipercalorica, ricca in acidi grassi Alterazioni genetiche: BRACA2, Mismatch repair genes, sidrome di Peutz Jeghers

CLASSIFICAZIONE 70% Testa 25% Corpo 5% Coda

STADIAZIONE

SINTOMATOLOGIA Anoressia calo Ponderale Ittero ingravescente Dolore gravativo Diabete Pancreatite acuta Tromboflebite migrante

Alcohol and Chronic Pancreatitis ? Alcohol use preceded disease in 55%-80% of patients with chronic pancreatitis. Although the risk of chronic pancreatitis increases as the function of the quantity of alcohol consumption, there is no apparent threshold of toxicity. Hypothesis of pathogenesis: Toxic and metabolic effects of alcohol on the acinar cells Secretory changes, which lead the formation of protein plug Malfunction of duct system or of the sphincter of Oddi Increased lipid-peroxidation, due to enhanced generation of oxygen radicals