CARCINOMA DEL COLON EPIDEMIOLOGIA Neoplasia tipica dei paesi ad elevato tenore socio-economico E’ il secondo tumore per incidenza e mortalità 20.000 nuovi casi l’anno in Italia e 10.000 decessi Età più colpita 60-65 anni

EZIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO CARCINOMA DEL COLON EZIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO Dieta ricca di grassi animali e povera di fibre vegetali Familiarità: 20% Sindromi familiari a trasmissione autosomica: Poliposi Familiare; S. di Gardner; S. Turcot; S. di Peutz-Jeghers; S. di Lynch Malattie infiammatorie croniche dell’intestino Polipi iperplastici, adenomatosi o villosi.

CARCINOMA DEL COLON DIAGNOSI Esplorazione rettale Rettocolonscopia con esecuzione dell’esame bioptico Esame radiologico a doppio contrasto del colon Ecografia transrettale Ecografia epatica TC Addome e RM Addome Markers tumorali: CEA, CA19-9

CARCINOMA DEL COLON DIAGNOSI Esplorazione rettale + rettoscopia: informazioni sulla sede (distanza dal margine anale, pareti rettali coinvolte), sull’aspetto macroscopico (esofitico o ulcerativo), sulle dimensioni e la mobilità della lesione, sulla presenza o meno di linfopatie perirettali Dosaggio sierico del CEA: il valore preoperatorio è un fattore prognostico indipendente; durante il follow-up i dosaggi seriali possono essere utili per identificare progressione di malattia in pazienti asintomatici

SINTOMATOLOGIA CLINICA PER SEDE DI INSORGENZA CARCINOMA DEL COLON SINTOMATOLOGIA CLINICA PER SEDE DI INSORGENZA Cieco e Colon ascendente: emorragia, anemia sideropenica, affaticamento, dolore in fossa iliaca destra. Colon Trasverso e discendente: emorragia, dolori addominali e subocclusioni Sigma e Retto: emorragia, tenesmo, restringimento del calibro delle feci, subocclusione.

CARCINOMA DEL COLON ANATOMIA PATOLOGICA Macroscopicamente: polipoidi, nodulari, ulcerati, scirrosi, colloidi Microscopicamente: adenocarcinoma, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma scirroso

CLASSIFICAZIONE IN STADI CARCINOMA DEL COLON CLASSIFICAZIONE IN STADI DUKES (1932): Stadio A= tumore limitato alla parete colica Stadio B= tumore che invade i tessuti perirettali, ma non i linfonodi regionali Stadio C= metastasi ai linfonodi regionali Stadio D= metastasi a distanza

CARCINOMA DEL COLON CLASSIFICAZIONE TNM T- tumore primitivo T1: tumore che invade la sottomucosa T2: tumore che invade la muscolare propria T3: tumore che attraversa la muscolare propria e invade la sottosierosa o i tessuti pericolici o perirettali T4: tumore che oltrepassa il peritoneo viscerale e invade altri organi o strutture

CARCINOMA DEL COLON N- linfonodi locoregionali N1: metastasi in 1-3 linfonodi pericolici o perirettali N2: metastasi in 4 o + linfonodi pericolici o perirettali N3: metastasi linfonodali a distanza

Conversione dei sistemi di staging

CARCINOMA DEL COLON La PROGNOSI dipende in generale dall’operabilita’ e quindi dallo stadio Alcune varietà istologiche sono considerate fattori prognostici negativi: adenocarcinoma mucinoso, carcinoma a cellule con castone e carcinoma scirroso

CARCINOMA DEL RETTO STORIA NATURALE DIFFUSIONE LOCALE: prevalentemente in senso radiale verso il grasso perirettale. DIFFUSIONE LINFATICA: 1) linfonodi del grasso perirettale linfonodi lungo i vasi emorroidari superiori e i mesenterici inferiori linfonodi lomboaortici; 2) linfonodi lungo i vasi emorroidari medi linfonodi iliaci interni; 3) linfonodi lungo i vasi emorroidari inferiori linfonodi inguinali DIFFUSIONE EMATICA: fegato e polmone

CARCINOMA DEL RETTO PROGNOSI Tumore limitato alla mucosa intestinale: guarigione nell’85% dei casi trattati con sola chirurgia Tumore non limitato alla mucosa intestinale: sopravvivenza variabile a seconda dello stadio e dei fattori prognostici (0-50 % a 5 anni)

CARCINOMA DEL RETTO PROGNOSI Interessamento linfonodale: la compromissione di più di tre linfonodi aumenta la probabilità di sviluppare metastasi a distanza. Grading: G1 (ben differenziato); G2 (moderatamente differenziato); G3 (scarsamente differenziato); criteri per la definizione non codificati in maniera univoca; il significato prognostico resta comunque non rilevante poiché l’80% delle neoplasie è classificato come G2

CARCINOMA DEL RETTO TERAPIA CHIRURGICA Resezione anteriore: per le lesioni fino al terzo superiore del retto; resezione del retto formando un’anastomosi termino-terminale con il tratto rettale a monte (conservazione della via naturale per l’evacuazione). Amputazione addomino-perineale (intervento di Miles): per le lesioni del terzo distale del retto; asportazione completa del retto con apertura di un neostoma definitivo sulla parete addominale.

CARCINOMA DEL RETTO TERAPIA CHIRURGICA Resezione secondo Hartmann: in caso di diagnosi al momento della laparotomia di metastasi epatiche; viene lasciato in sede il moncone del retto distale alla neoplasia, confezionando l’ano definitivo sulla parete addominale .

TERAPIE NEOADIUVANTI E/O ADIUVANTI RADIOTERAPIA PRE O POSTOPERATORIA CARCINOMA DEL RETTO TERAPIE NEOADIUVANTI E/O ADIUVANTI RADIOTERAPIA PRE O POSTOPERATORIA +/- CHEMIOTERAPIA

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER STADIO DI MALATTIA CARCINOMA DEL RETTO STRATEGIE TERAPEUTICHE PER STADIO DI MALATTIA STADIO A-B1 Trattamento chirurgico di elezione più follow-up

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER STADIO DI MALATTIA CARCINOMA DEL RETTO STRATEGIE TERAPEUTICHE PER STADIO DI MALATTIA STADIO B2-C Dai recenti studi si evidenzia il ruolo fondamentale del trattamento radio-chemioterapico preoperatorio

TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DEL RETTO STUDI RANDOMIZZATI DI RT PREOPERATORIA VS LA SOLA CHIRURGIA: CONTROLLO LOCALE AUTORE TRATTAMENTO Pts DOSE/FRAZ. % REC.LOC. Stadio STOCKHOLM (‘90) SURG 425 23% Dukes A/C PREOP RT 424 25Gy (5Gy/5) 11% p<.01 SWEDISH (‘97) SURG 557 27% Dukes A/C PREOP RT 553 25Gy (5Gy/5) 11% p<.01 EORTC (‘88) SURG 175 19% > T2 PREOP RT 166 34.5Gy (2.3Gy/5) 4% p<.003 DAHL (‘90) SURG 145 21% Dukes A/C PREOP RT 155 31.5Gy (1.75Gy/5) 14% ns MRC(‘96) SURG 140 47% Advanced PREOP RT 139 40Gy (2Gy/5) 36% ns

RADIOTERAPIA PREOPERATORIA E’ INDICATA NELLE FORME DEL RETTO LOCALMENTE AVANZATE CON L’OBIETTIVO DI RIDURRE LA MASSA NEOPLASTICA CON MIGLIORE POSSIBILITA’ DI EXERESI CHIRURGICA; VANTAGGI: IL RISCHIO DEL DANNO ALL’INTESTINO TENUE E’ TRASCURABILE; SVANTAGGI: MINORE ATTENDIBILITA’ SULLA SELEZIONE DEI PAZIENTI DA TRATTARE; RIDUZIONE STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVA DELLE RECIDIVE LOCALI DA NEOPLASIA DEL RETTO

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER STADIO DI MALATTIA CARCINOMA DEL RETTO STRATEGIE TERAPEUTICHE PER STADIO DI MALATTIA STADIO B2-C1 SOTTOPOSTI A CHIRURGIA Se non è stata effettuata una terapia neoadiuvante, è necessario una trattamento radio-chemioterapico postoperatorio

TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DEL RETTO STUDI RANDOMIZZATI DI RT POSTOPERATORIA(+/- CH) VS SOLA CHIRURGIA: CONTROLLO LOCALE - I AUTORE TRATTAMENTO Pts DOSE/FRAZ. % REC.LOC Stadio BALSLEV (‘85) A - SURG 250 7.2% DukesB/C B - POSTOP RT 204 50Gy (2Gy/5) 9.8% FISHER (‘87) A - SURG 184 24% DukesB/C B - POSTOP RT 184 45Gy (1.8Gy/5) 16% p< .06 C - POSTOP CHT 187 5Fu,VCR,CCNU 21% THOMAS & A - SURG 58 16% LINDBLAD (‘88) B - POSTOP RT 50 40/48Gy (2Gy/5) 21% DukesB/C C - POSTOP RT+CH 46 44Gy (2Gy/5) 19% D - POSTOP CH 48 5Fu, CCNU 18% TREURNIET (‘91) A - SURG 84 14% DukesB/C B - POSTOP RT 88 50Gy (2Gy/5) 7%

TRATTAMENTO DEL CARCINOMA DEL RETTO STUDI RANDOMIZZATI DI RTPOSTOPERATORIA (+/- CH) vs SOLA CHIRURGIA: CONTROLLO LCALE - II AUTORE TRATTAMENTO Pts DOSE/FRAZ. % REC.LOC. KROOK (‘91) A - POSTOP RT 100 45Gy (1.8Gy/5) 25% B - POSTOP RT+CH 104 45Gy (1.8Gy/5) 13.5% p=.03 BENTZEN & A - SURG 111 38% BALSLEV (‘92) B - POSTOP RT 107 50Gy (2Gy/5) 45% DukesB/C EORTC (‘96) A - SURG 58 49% DukesB/C B - POSTOP RT 50 46Gy (2Gy/5) 35% MRC (‘96) A - SURG 235 34% DukesB/C B - POSTOP RT 234 40Gy (2Gy/5) 20% p=.001

RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA E’ INDICATA NELLE FORME DEL RETTO OPERATO CON INFILTRAZIONE DEL GRASSO PERIRETTALE O CON LINFONODI POSITIVI; VANTAGGI: CORRETTA SELEZIONE DEI PAZIENTI A RISCHIO BASATA SULL’ESAME ANATOMOPATOLOGICO; SVANTAGGI: MAGGIORE PROBABILITA’ DI EFFETTI COLLATERALI LEGATI ALL’INTESTINO TENUE; NON VI E’ UNA RIDUZIONE STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVA DELLE RECIDIVE LOCALI DA NEOPLASIA DEL RETTO

CARCINOMA DEL RETTO SCHEMI DI TERAPIA ATTUALMENTE IMPIEGATI Radioterapia preoperatoria + Chemioterapia: 45 Gy (fraz. 180x5)in 5 settimane e 5-FU (375 mg/mq/die) e.v. + Ac. Folico (10 mg/mq/die) e.v. Per la I e V settimana di terapia o 5-FU (200 mg/mq) i.c. per tutta la durata del trattamento Radioterapia postoperatoria + Chemioterapia: 45-55 Gy (fraz. 200x5) in 4-6 settimane + chemioterapia.

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER STADIO DI MALATTIA CARCINOMA DEL RETTO STRATEGIE TERAPEUTICHE PER STADIO DI MALATTIA STADIO D Prevalente la terapia sistemica con i farmaci chemioterapici più comunemente impiegati.

SEQUELE DOPO TRATTAMENTO RADIANTE CARCINOMA DEL RETTO SEQUELE DOPO TRATTAMENTO RADIANTE Intestino tenue: diarrea con conseguente malassorbimento; stenosi multiple di anse irradiate con possibili perforazioni in peritoneo; proctite emorragica. Apparato urinario: idrouretronefrosi secondaria a fibrosi retroperitoneale; cistiti; ritenzione urinaria. Apparato genitale: eiaculazione retrogada.

CARCINOMA DEL RETTO: QUALE MIGLIORE TERAPIA ADIUVANTE? Dai precedenti studi è evidente che la Radioterapia Preoperatoria risulta il trattamento di scelta in entrambi i casi: A – CARCINOMA DEL RETTO OPERABILE (NON FISSO): e’ utile per sterilizzare le micrometastasi fuori dal letto chirurgico B – CARCINOMA DEL RETTO FISSO (NON RESECABILE) e’ in grado di convertire una lesione non operabile in operabile (downstaging) LA FINALITA’ PIU’ IMPORTANTE E’ DIMOSTRATA NELLA RIDUZIONE DELLE RECIDIVE LOCALI ED IN UN MIGLIOR IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE EPIDEMIOLOGIA 3-4% di tutti i cancri del grosso intestino 0.6 nuovi casi per 100.000 abitanti l’anno Prevalente nel sesso femminile per le forme del canale anale; nell’uomo più frequenti forme del margine anale Età media alla diagnosi: 60 anni

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE DIAGNOSI Esame obiettivo: ispezione, palpazione (compresi i linfonodi inguinali) ed esplorazione rettale Rettoanoscopia con esecuzione dell’esame bioptico Ecografia transrettale TC Addome

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE SINTOMATOLOGIA CLINICA Dolore, bruciore anche nelle fasi iniziali (il canale anale ha un’innervazione sensitiva assai sviluppata); Sanguinamento, spesso indipendente dalla defecazione; Incontinenza.

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE ANATOMIA PATOLOGICA Carcinoma spinocellulare:più frequente; può originare dal canale anale anatomico e dalla regione perianale Carcinoma cloacogenico:secondo più frequente; origina dalla zona di transizione Carcinoma muco-epidermoide:origina dalle ghiandole del canale anale o dalla zona di transizione Adenocarcinoma:raro; spesso è l’estensione al canale anale di neoplasie dell’ampolla rettale

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE CLASSIFICAZIONE TNM T1= tumore di max 2 cm T2= tumore di max 2-5 cm T3= tumore > di 5 cm T4= qualunque T che invade gli organi adiacenti N1= adenopatie perirettali N2= adenopatie inguinali o ipogastriche monolaterali N3= adenopatie bilaterali

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE STORIA NATURALE DIFFUSIONE LOCALE: superiormente al retto, inferiormente alla cute perianale, posteriormente alla vagina o prostata fino al coccige e sacro. DIFFUSIONE LINFATICA: 1) per via esopelvica, ai linfonodi inguinali (30-40%); 2) per via ascendente, ai linfonodi rettosigmoidei ed aortici (47%); 3) per vie laterali, ai linfonodi otturatori ed ipogastrici (23%) DIFFUSIONE EMATICA: fegato e polmone (rara)

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE EZIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO Più frequente negli omosessuali HIV positivi Malattie predisponenti: condilomi acuminati (HPV 16 positivi), papillomi, fistole anali, prolasso rettale, leucoplachia.

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE PROGNOSI Per lesioni inferiori a 4 cm, la sopravvivenza globale a 5 anni è fra l’80-90% Per lesioni superiori a 4 cm, la sopravvivenza a 5 anni scende al 50%

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE TERAPIA CHIRURGICA Fino agli anni ‘70, il trattamento standard era rappresentato dalla chirurgia radicale con intervento demolitivo addomino-perineale (tipo Miles) .

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE TERAPIE ADIUVANTI RADIOTERAPIA + CHEMIOTERAPIA

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE Studi controllati di terapia adiuvante Stadio >T2

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE Dai precedenti studi si evidenzia che il trattamento radio-chemioterapico può essere considerato come lo standard di trattamento per le lesioni maggiori di 4 cm. Tali linee guida possono essere estese anche al trattamento di lesioni inferiori a 4 cm , qualora l’alternativa fosse solo la resezione addomino-perineale.

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE SCHEMI DI TERAPIA ATTUALMENTE IMPIEGATI SULLA BASE DELLO STUDIO EORTC (22953) Radioterapia - Chemioterapia: Mitomicina (10 mg/mq giorni 1) e 5-FU (200 mg/mq in i.c. giorni 1-26) associati a radioterapia: 36 Gy in 20 frazioni (1,8 Gy/frazione/5 sedute settimanali) intervallo di due settimane 5-FU (200 mg/mq in i.c. giorni 1-17) associati a radioterapia: 23.4 Gy in 13 frazioni

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE SEQUELE DOPO TRATTAMENTO RADIANTE Infiammzione dell’ano e della cute del perianale. Possibile formazione di lesioni distrofiche con sclerosi anali che possono portare alla formazione di fistole

CARCINOMA DELL’ANO CANALE ANALE CURIETERAPIA INTERSTIZIALE E’ indicata per neoplasie di volume limitato e localizzate al contorno anale, perchè di più facile accessibilità. Notevoli sono però i fastidi locali (teleangectasie, atrofia cutanea, talvolta necrosi per il passaggio di feci).